基于神经磁共振成像的人类微生物-肠-脑轴研究进展

基于神经磁共振成像的人类微生物-肠-脑轴研究进展【摘要】神经磁共振成像可无创解析脑结构、功能及代谢特征，揭示微生物肠脑轴的神经调控机制。本文系统综述了神经磁共振成像在人类微生物肠脑轴研究中的应用进展，并指出当前相关研究所面临的挑战，如技术局限、因果机制不明确等。未来需整合多模态神经影像，构建“菌群代谢脑行为”级联网络，为相关疾病的个体化诊疗提供影像学标志物。【关键词】磁共振成像；神经成像；微生物肠脑轴；肠道菌群肠道菌群是定植于人体胃肠道的复杂微生物群落，通过代谢产物释放、免疫调节及神经内分泌途径，与中枢神经系统形成双向互作的微生物肠脑轴（microbiotagutbrainaxis，MGBA）［12］。大量研究揭示了肠道菌群紊乱与多种疾病存在显著关系，如精神分裂症、抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病及肠易激综合征等。为深入探究肠道菌群与大脑之间的复杂联系，MRI已成为MGBA研究中的重要工具，为直观评估肠道菌群对大脑的影响提供了无创的可视化证据［3］。近年来，多数关于人类MGBA的研究侧重于行为测量，为肠道菌群组成与认知和情绪功能之间的联系提供证据。目前，神经MRI凭借其无创、高分辨率等特性，已逐渐成为揭示MGBA中肠道菌群调控大脑的核心可视化工具。鉴于此，本综述系统梳理了神经MRI在人类MGBA研究中的应用，从结构、功能及代谢三大维度阐释“菌群代谢脑行为”的多层级作用机制。一、脑功能成像技术（一）静息态功能MRI在健康人群中，大脑功能网络可作为影像标志物介导肠道菌群多样性与行为学之间的关系。首先，干预性研究证实肠道菌群可通过重塑特定脑网络的功能连接从而影响认知功能。例如，益生菌干预可显著改变默认模式网络、显著性网络的功能连接，提示肠道菌群调控对高阶认知网络具有可塑性调节作用［4］。其次，肠道菌群与脑网络存在特异性关联，普雷沃菌属丰度与全脑网络表达强度呈显著相关性；而双歧杆菌属则可特异性调控默认模式网络与前额顶叶注意网络［5］。后续研究进一步验证大脑功能网络可作为影像标志物介导肠道菌群多样性与行为学之间的关联［69］。1.精神疾病的MGBA：精神疾病患者多出现脑功能网络激活降低或静息态功能连接异常，可能由来自关键肠道菌群驱动的神经炎症及代谢紊乱所介导。在抑郁症患者中，特定肠道菌群通过调控神经环路影响症状表现。例如，益生菌干预改变特定边缘结构与颞极、顶上小叶的功能连接，并缓解抑郁症状［10］；前额皮质情绪调节回路的功能连接降低与特定肠道菌群有关［1113］；而重度抑郁症患者左海马亚区功能连接异常与促炎菌肠杆菌科的相对丰度升高及短链脂肪酸生成菌减少密切相关［14］。有关双相情感障碍研究进一步揭示副拟杆菌属丰度可与白介素8协同调控小脑脚Ⅱ区低频振幅分数（amplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF）［15］。此外，一项多组学研究证实“菌群代谢脑行为”级联反应是精神疾病的核心机制［16］。有研究同样发现，精神分裂症患者出现脑功能网络激活降低及脑功能连接性受损多由关键肠道菌群的炎症所驱动［1720］。例如，一项2024年多组学研究发现瘤胃球菌属通过视觉和联想皮质网络功能连接失调加剧精神分裂症患者的症状［20］，而瘤胃乳杆菌可能经调节色氨酸代谢通路影响精神分裂症患者认知功能。这些发现系统揭示了肠道菌群通过多模态机制参与精神疾病脑网络重塑的病理过程。2.神经退行性疾病的MGBA：神经退行性疾病患者特定肠道菌群可通过调控大脑ALFF的异常变化，以疾病及性别特异性模式参与认知功能障碍的病理进程。在遗忘型轻度认知障碍中，拟杆菌门丰度升高与小脑蚓部ALFF值降低及执行功能损伤显著相关，而厚壁菌门异常则与额下回ALFF值变化及记忆功能衰退存在关联［21］。关于阿尔茨海默病多组学研究进一步揭示，肠道菌群代谢产物通过破坏海马皮层功能连接介导了认知衰退的分子通路［22］。Zhang等［23］研究发现，与男性帕金森病患者相比，女性患者左侧顶下小叶等脑区ALFF值降低，且女性患者左侧顶下小叶ALFF值的降低与丙酸弧菌属丰度的下降呈显著正相关；同时，该菌属丰度在女性中降低，而在男性中增加，提示肠道菌群调控可能存在性别二态性。3.肥胖患者的MGBA：前瞻性队列研究发现肥胖患者肠道菌群组成改变均与壳核功能连接异常有关，表明壳核功能连接异常可能介导肠道菌群失调对摄食行为的病理影响［2426］。而肥胖患者接受胃袖状切除术后，其前颞叶网络功能连接增强与产短链脂肪酸菌属丰度变化存在关联［27］。横断面研究进一步发现肥胖患者普雷沃菌属/拟杆菌属比率升高与伏隔核中心性协同促进肥胖发生［28］。以上发现为通过针对MGBA的新途径扩展肥胖治疗领域提供了可能。4.肠易激综合征的MGBA：肠易激综合征患者毛螺菌科与皮质下及躯体感觉皮层等区域功能连接显著相关，揭示内脏感知的神经调控基础［29］。而认知行为治疗后拟杆菌属丰度与感觉运动、默认模式、显著性和情绪调节网络的功能连接存在动态关联［30］，则从“菌群代谢脑行为”级联角度阐明了心理干预改善临床症状的微生物学机制。（二）任务态功能MRI益生菌干预通过调节情绪与认知相关神经环路的反应敏感性，调控健康人群及疾病患者的脑功能连接。在健康人中，益生菌干预可显著改变情绪注意力任务相关的任务态功能连接［3133］；威胁处理过程中前脑岛与背侧前扣带回的激活强度及功能连接性变与瘤胃球菌属丰度显著相关，提示肠道菌群可能通过调节情绪加工神经环路的反应敏感性参与认知调控［34］。在疾病中，益生菌干预可改变抑郁症患者中性面孔反应任务中壳核的激活［35］，也可降低肠易激综合征患者杏仁核区域对情绪刺激的反应［32，36］。（三）动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）在对健康人的研究中发现包括ASL在内的神经影像融合生物标志物介导了肠道菌群多样性与认知之间的关联，且有性别差异［8］。抑郁症患者益生菌干预改变海马体、杏仁核的脑血流量，提示肠道菌群通过调节边缘系统血流动力学影响情绪［10］。针对慢性失眠的研究进一步揭示，乳杆菌属丰度变化与躯体运动网络内部脑血流量相似性增加显著相关，提示特定肠道菌群可能通过神经血管耦合机制参与睡眠障碍的病理过程。这些发现表明脑血流量可作为MGBA动态监测的个体化干预的新型影像标志物。二、脑结构成像技术1.基于体素的形态测量（voxelbasedmorphometry，VBM）：在健康人群中，肠道菌群通过时序性调控灰质体积（graymattervolume，GMV）发育轨迹及结构重塑参与脑发育。例如，纵向研究揭示肠道菌群定植模式对脑发育的时序性调控为以拟杆菌属为主的亚组在1岁时呈现右侧上枕回GMV优势，但至2岁时双侧尾状核GMV显著减小；而以瘤胃菌科为主的亚型则呈现相反的发育轨迹［37］。前瞻性研究进一步证实益生菌干预可诱导左侧缘上回及顶上小叶GMV显著重构［4］。而横断面研究发现肠道菌群多样性指数与前额叶皮层GMV呈正相关［8］。提示肠道菌群多样性通过维持关键脑区结构完整性支持认知功能。在精神疾病中，抑郁症患者益生菌干预后视皮层GMV减少与症状改善相关［35］。精神分裂症患者岛叶灰质萎缩可能由特定肠道菌群驱动的神经炎症机制介导［1819］，而右侧海马旁回GMV减少被发现可部分中介肠道菌群代谢物对临床症状的影响［20］。在神经退行性疾病中，主观认知衰退患者颞顶叶灰质萎缩与地中海杆菌属丰度有关［38］，提示肠道菌群在临床症状出现前即参与神经退行进程。益生菌干预可延缓轻度认知障碍患者脑萎缩［39］，表明肠道菌群调控在疾病前驱期仍具有可逆性干预潜力。而阿尔茨海默病连续体中广泛灰质进行性萎缩与肠道菌群代谢物通路的改变显著耦合［22］；另外，具有神经保护效应的臭味杆菌属通过乙酸代谢通路维持海马GMV［40］，这为阿尔茨海默病病理进程中“菌群代谢脑行为”通路提供实证。在肥胖人群中，拟杆菌门丰度与左侧海马GMV及言语记忆呈显著负相关［41］；下丘脑结构协方差网络的异常拓扑特征与肠道菌群失调通过代谢免疫通路影响奖赏系统［42］；值得注意的是，袖状胃切除术患者壳核与杏仁核GMV增加也与拟杆菌属丰度变化动态关联［25］。肠易激综合征患者肠道菌群组成与岛叶、前扣带回的灰质结构显著关联，且受到早期生活创伤史的调控［43］。2.扩散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）：在健康人中，肠道菌群通过调节脑白质微结构可塑性，以性别及通路特异性参与认知功能的神经生物学基础构建。拟杆菌型女性前额叶各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）显著高于瘤胃菌型个体，且这种差异与工作记忆表现密切相关［8］。肠道菌群多样性通过介导结构网络的小世界属性和一些功能网络的节点度量间接影响认知表现［44］。以上研究为理解大脑如何参与肠道菌群与认知之间的复杂相互作用提供了参考［8，44］。此外，月形单胞菌科等菌科丰度与视觉通路FA值的相关［45］，部分解释肠道菌群通过白质微结构重塑影响注意力的神经机制。在精神疾病中，抑郁症患者益生菌干预后左侧海马旁回束FA值升高与症状的减轻相关［10］，提示肠道菌群靶向修复边缘系统白质完整性的治疗潜力。在神经退行性疾病中，阿尔茨海默病连续体中广泛白质束的微结构完整性损伤与肠道菌群协同变化［22］。在肥胖患者中，壳核FA值降低与普雷沃菌属丰度异常有关［46］；放线菌门则通过影响丘脑、下丘脑、杏仁核白质微结构调控认知功能［21］。肠易激综合征患者认知行为治疗后基底神经节白质微结构变化与拟杆菌属的增加呈正相关［30］。早产儿队列中，大肠杆菌与克雷伯氏菌定植模式可预测深部灰质微观结构参数，为生命早期肠道菌群与脑发育关联提供了重要证据［47］。三、脑代谢成像技术在MGBA研究中的应用1.磁共振波谱（magneticresonancespectroscopy，MRS）：肠道菌群通过胶质细胞介导的神经代谢，为靶向“菌群代谢脑行为”途径的精准干预提供了分子层面的理论依据。例如，研究证实肝硬化患者在谷氨酸/谷氨酰胺与肌醇和胆碱的比率上存在显著变化与肠杆菌科正相关，与氨血症相关的星形胶质细胞变化相关［49］；精神分裂症患者短链脂肪酸增加与前扣带回皮质中胆碱水平升高显著相关［50］。其机制可能涉及短链脂肪酸穿过血脑屏障激活小胶质细胞，进而影响大脑的代谢和功能。2.基于R2*弛豫率的MRI（R2*MRI）：肠道菌群可调控脑铁代谢稳态。例如，健康人群的柔膜菌门和热脱硫杆菌门的相对丰度增加与脑铁沉积的减少相关，而热丝菌门和绿菌门的相对丰度增加与脑铁沉积的增加相关，揭示特定肠道菌群对脑铁代谢的双向调控作用［51］。研究发现，肥胖患者肠道菌群多样性与下丘脑、尾状核和海马的脑铁沉积呈负相关［21］，表明较高的细菌多样性可能有助于这些大脑结构的保留。四、神经MRI研究MGBA的价值1.神经MRI解析MGBA机制通路的核心价值：神经MRI的核心价值在于其能够以无创方式，在活体水平上将微观的肠道微生物活动与宏观的大脑和行为改变联系起来，为MGBA的多种作用机制假说提供关键的影像学证据。MGBA研究呈现出显著的多模态一致性规律，即不同成像技术所揭示的异常多汇聚于特定脑环路，并与特定的微生物机制相关联。例如，在抑郁症研究中，以肠杆菌科为主的促炎菌丰度变化与海马、杏仁核等脑区的功能连接降低、脑血流异常及灰质萎缩显著相关［14，1819］，这些证据共同提示肠道菌群失调可能通过驱动神经炎症，特异性损害与情绪调节密切相关的边缘系统。除了通过神经炎症损害情绪环路，肠道菌群还能通过调控代谢物重塑奖赏系统的功能与结构，这在肥胖研究中得到了充分体现。普雷沃菌与拟杆菌等关键菌属的丰度异常，被认为可能通过调节短链脂肪酸等代谢产物的生成，进而干扰中脑边缘奖赏系统的多巴胺能信号传导，这种“菌群代谢脑”的相互作用，最终在神经影像上体现为伏隔核、壳核等奖赏核团的功能连接异常、灰质体积改变及白质微结构受损，共同促发强迫性摄食行为［2426，28，41，46］。此外，在精神分裂症研究中，前额叶皮层与默认模式网络的功能连接降低与瘤胃球菌属等菌的异常有关［20］。鉴于前额叶在高级认知控制中的核心作用，该发现提示特定肠道菌群可能通过“微生物免疫代谢”轴，破坏前额叶对下属脑区的自上而下调控，从而导致认知障碍等。从成像技术方面看，MRS技术通过揭示菌群与脑内谷氨酸、胆碱等代谢物浓度的关联［4950］，为神经递质通路提供了直接证据。ASL技术发现的肠道菌群与脑血流量的关联［8，10］，提示了神经血管耦合可能是一条独立的作用途径。而R2*MRI对脑铁沉积的量化［21，51］，则为探索肠道菌群调控脑铁稳态与氧化应激这一新机制提供了独特视角。2.神经MRI技术局限性及未来创新方向：尽管神经MRI应用广泛，但其技术局限性不容忽视。在功能成像技术中，头动伪影仍是功能MRI和ASL数据分析中的重要干扰因素。未来可结合基于机器学习的先进降噪算法，以更优的信噪比提取真实神经活动信号［52］。此外，针对ASL技术发现的肠道菌群与脑血流量的关联［8，10］，未来可采用高时空分辨率的光声成像，无创、动态监测特定益生菌干预下边缘系统微血管血流动力学的瞬时变化，从而直接验证神经血管耦合途径假说。在结构成像技术中，VBM等基于体素的技术依赖图像配准与分割精度，采用多模态配准算法可有效提升空间一致性。DTI技术因其简化模型难以解析复杂的纤维交叉结构，采用高角度分辨率扩散成像或神经突方向离散度与密度成像等新型序列，能更精确地量化轴突密度、排列方向等微观结构信息［53］。在代谢成像技术中，MRS技术的低空间分辨率使其难以精准定位特定微小核团的代谢物。未来可借助超高场强MRI，并结合化学交换饱和转移等技术，提升对谷氨酸、GABA等特定神经递质的检测灵敏度和特异性。R2*MRI对磁敏感源的特异性不足，而定量磁敏感图技术可对磁化率进行定量，从而实现对脑铁沉积更精准、特异的量化［51］。最后，为探究肠道菌群驱动的神经炎症，可将PET/MRI一体化技术与特定放射性示踪相结合，在活体上同步获取大脑结构或功能与小胶质细胞激活的分子影像，为免疫介导的MGBA轴提供最直接的因果证据［54］。未来，MGBA的神经影像研究应从当前的关联性分析向因果性机制探索深化。具体而言，亟需开展更多纵向追踪研究和随机对照试验。通过粪菌移植、益生菌干预等手段，并结合多时间点多模态MRI，以明确从肠道菌群到大脑改变的因果时序关系。此外，未来研究不应满足于单模态分析，而应积极采用整合分析框架。例如，已在阿尔茨海默病等疾病中验证的“影像组学微生物组学”整合分析框架［5556］，首先在大型队列中利用随机森林等机器学习模型，筛选出与特定脑影像表型最相关的菌群及代谢物特征集［5759］；进而通过结构方程模型或针对神经影像数据特点开发的因果中介分析［56，60］，定量评估这些特征在“菌群代谢脑行为”通路中的直接与间接效应，从而系统性地解析不同机制通路的相对贡献权重。最终构建起可检验的“菌群代谢脑行为”定量化通路模型。总之，神经MRI通过无创、定量地解析大脑的功能、结构及代谢特征，为肠道菌群与大脑关联的临床转化提供了关键证据，尤其在疾病早期诊断、个体化治疗策略优化及疗效监测中展现出不可替代的实践价值。本综述系统总结了肠道菌群与大脑关联的多模态影像证据，阐明了功能、结构及代谢神经MRI在揭示MGBA中的协同作用。尽管面临技术挑战与机制复杂性，神经MRI凭借其无创性、多维度解析能力，在MGBA研究中仍具有巨大潜力。通过技术创新、因果研究范式和跨组学整合策略，构建“菌群代谢脑行为”级联调控网络，为相关疾病的个体化诊疗提供影像学标志物。参考文献[1]QINJ,LIR,RAESJ,etal.Ahumangutmicrobialgenecatalogueestablishedbymetagenomicsequencing[J].Nature,2010,464(7285):59-65.[2]CryanJF,DinanTG.Mind-alteringmicroorganisms:theimpactofthegutmicrobiotaonbrainandbehaviour[J].NatRevNeurosci,2012,13(10):701-712.DOI:10.1038/nrn3346.[3]严福华,程敬亮.MRI临床应用发展历程与展望[J].中华放射学杂志,2024,58(11):1348-1353.DOI:10.3760/112149-20240911-00554[4]RodeJ,EdebolCarlmanHMT,KönigJ,etal.Multi-strainprobioticmixtureaffectsbrainmorphologyandrestingstatebrainfunctioninhealthysubjects:anRCT[J].Cells,2022,11(18):2922.DOI:10.3390/cells11182922.[5]KohnN,Szopinska-TokovJ,LleraArenasA,etal.Multivariateassociativepatternsbetweenthegutmicrobiotaandlarge-scalebrainnetworkconnectivity[J].GutMicrobes,2021,13(1):2006586.DOI:10.1080/19490976.2021.2006586.[6]ZhangS,QianY,LiQ,etal.Metabolicandneuralmechanismsunderlyingtheassociationsbetweengutbacteroidesandcognition:alarge-scalefunctionalnetworkconnectivitystudy[J].FrontNeurosci,2021,15:750704.DOI:10.3389/fnins.2021.750704.[7]CaiH,WangC,QianY,etal.Large-scalefunctionalnetworkconnectivitymediatetheassociationsofgutmicrobiotawithsleepqualityandexecutivefunctions[J].HumBrainMapp,2021,42(10):3088-3101.DOI:10.1002/hbm.25419.[8]ZhuJ,WangC,QianY,etal.Multimodalneuroimagingfusionbiomarkersmediatetheassociationbetweengutmicrobiotaandcognition[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry,2022,113:110468.DOI:10.1016/j.pnpbp.2021.110468.[9]Miranda-AnguloAL,Sánchez-LópezJD,Vargas-TejadaDA,etal.Sympathovagalquotientandresting-statefunctionalconnectivityofcontrolnetworksarerelatedtogutRuminococcaceaeabundanceinhealthymen[J].Psychoneuroendocrinology,2024,164:107003.DOI:10.1016/j.psyneuen.2024.107003.[10]YamanbaevaG,SchaubAC,SchneiderE,etal.Effectsofaprobioticadd-ontreatmentonfronto-limbicbrainstructure,function,andperfusionindepression:Secondaryneuroimagingfindingsofarandomizedcontrolledtrial[J].JAffectDisord,2023,324:529-538.DOI:10.1016/j.jad.2022.12.142.[11]TsaiCF,ChuangCH,TuPC,etal.Interactionofthegutmicrobiotaandbrainfunctionalconnectivityinlate-lifedepression[J].JPsychiatryNeurosci,2024,49(5):E289-E300.DOI:10.1503/jpn.240050.[12]WangD,JiangX,ZhuH,etal.Relationshipsbetweenthegutmicrobiomeandbrainfunctionalalterationsinfirst-episode,drug-naïvepatientswithmajordepressivedisorder[J].JAffectDisord,2024,362:578-584.DOI:10.1016/j.jad.2024.07.013.[13]StrandwitzP,KimKH,TerekhovaD,etal.GABA-modulatingbacteriaofthehumangutmicrobiota[J].NatMicrobiol,2019,4(3):396-403.DOI:10.1038/s41564-018-0307-3.[14]XiaoS,YangZ,YanH,etal.Gutproinflammatorybacteriaisassociatedwithabnormalfunctionalconnectivityofhippocampusinunmedicatedpatientswithmajordepressivedisorder[J].TranslPsychiatry,2024,14(1):292.DOI:10.1038/s41398-024-03012-9.[15]GuoZ,XiaoS,ChenG,etal.Disruptionofthegutmicrobiota-inflammation-brainaxisinunmedicatedbipolardisorderⅡdepression[J].TranslPsychiatry,2024,14(1):495.DOI:10.1038/s41398-024-03207-0.[16]LiZ,LaiJ,ZhangP,etal.Multi-omicsanalysesofserummetabolome,gutmicrobiomeandbrainfunctionrevealdysregulatedmicrobiota-gut-brainaxisinbipolardepression[J].MolPsychiatry,2022,27(10):4123-4135.DOI:10.1038/s41380-022-01569-9.[17]PengR,WangW,LiangL,etal.Thebrain-gutmicrobiotanetwork(BGMN)iscorrelatedwithsymptomseverityandneurocognitioninpatientswithschizophrenia[J].Neuroimage,2025,308:121052.DOI:10.1016/j.neuroimage.2025.121052.[18]LiS,SongJ,KeP,etal.Thegutmicrobiomeisassociatedwithbrainstructureandfunctioninschizophrenia[J].SciRep,2021,11(1):9743.DOI:10.1038/s41598-021-89166-8.[19]WuH,LiuY,HanY,etal.Integratedanalysisofgutmicrobiome,infl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