2024版肺癌合并恶性胸腔积液诊疗专家共识

2024版肺癌合并恶性胸腔积液诊疗专家共识一、前言肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，约30%~40%的晚期肺癌患者会合并恶性胸腔积液（MalignantPleuralEffusion，MPE）。MPE的出现不仅显著加重患者呼吸困难、胸痛等症状，严重降低生活质量，还提示疾病已进入晚期阶段，预后较差。近年来，随着肺癌诊疗技术的快速发展，包括靶向治疗、免疫治疗在内的全身治疗方案不断迭代，局部介入治疗技术也日益成熟，为肺癌合并MPE的诊疗带来了新的机遇与挑战。为进一步规范我国肺癌合并MPE的临床诊疗行为，提高诊疗水平，改善患者预后，由国内呼吸内科、肿瘤内科、胸外科、放射科、病理科等多学科专家共同制定本共识，为临床医师提供循证医学依据。二、定义与流行病学（一）定义肺癌合并MPE是指肺癌细胞直接侵犯胸膜或通过淋巴管、血行转移至胸膜，导致胸膜通透性增加、淋巴回流障碍，进而引发的胸腔内液体积聚。MPE多为渗出液，少数可表现为漏出液或介于两者之间的“过渡型”积液。（二）流行病学全球范围内，肺癌是MPE最常见的病因，约占所有MPE病例的40%~50%。在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，MPE的发生率为30%~40%，其中肺腺癌患者发生率更高，可达50%以上；在小细胞肺癌（SCLC）患者中，MPE的发生率约为20%~30%。我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，随着肺癌患者基数的不断增加，肺癌合并MPE的患者数量也呈逐年上升趋势。三、病理生理机制肺癌合并MPE的形成是多因素共同作用的结果，主要病理生理机制包括以下几个方面：胸膜侵犯与通透性增加：肺癌细胞直接侵犯胸膜，导致胸膜毛细血管内皮细胞受损，血管通透性显著增加，血浆蛋白大量渗出至胸腔内，形成高渗状态，促使更多液体进入胸腔。淋巴回流障碍：肺癌细胞侵犯或阻塞胸膜表面的淋巴管，导致胸腔内液体及蛋白质的回流受阻，液体在胸腔内积聚。此外，纵隔淋巴结转移压迫胸导管，也可引起淋巴回流障碍，加重MPE。血管生成异常：肺癌细胞可分泌大量血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）等血管生成因子，促进胸膜新生血管形成。这些新生血管结构不完善，通透性高，进一步增加胸腔内液体渗出。低蛋白血症：晚期肺癌患者常因肿瘤消耗、食欲减退等原因出现低蛋白血症，血浆胶体渗透压降低，导致血管内液体向胸腔内转移。其他因素：肺癌引起的炎症反应、胸腔内压力失衡、心包积液导致的静脉回流障碍等，也可参与MPE的形成。四、临床评估（一）症状评估MPE的临床表现与积液量、形成速度及患者基础肺功能密切相关。常见症状包括：呼吸困难：最常见的症状，发生率约为70%~80%，表现为活动后加重，严重者静息状态下也可出现喘息、端坐呼吸。呼吸困难主要与胸腔积液压迫肺组织，导致肺通气、换气功能障碍有关。咳嗽：多为刺激性干咳，发生率约为50%~60%，可能与积液刺激胸膜或压迫支气管有关。胸痛：发生率约为30%~40%，多为钝痛或隐痛，咳嗽、深呼吸时加重，与肿瘤侵犯胸膜或肋骨有关。其他症状：部分患者可出现乏力、消瘦、食欲减退等全身症状，若合并感染，可出现发热、咳痰等表现。（二）体能状态评估体能状态评分是评估患者耐受治疗能力及预后的重要指标，推荐采用ECOGPS评分或Karnofsky评分。ECOGPS评分0分表示患者活动能力完全正常，无症状和体征；1分表示患者能自由走动及从事轻体力活动；2分表示患者能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动；3分表示患者生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅；4分表示患者卧床不起，生活不能自理。（三）影像学评估胸部X线片：是初步筛查MPE的常用方法，当胸腔积液量超过300ml时，X线片可显示肋膈角变钝；积液量超过500ml时，可出现外高内低的弧形积液影。但X线片对少量积液（<300ml）的敏感性较低，且难以区分积液的性质。胸部CT：是评估MPE的首选影像学方法，可清晰显示胸腔积液的位置、量、形态，以及胸膜增厚、结节、肺部原发灶、纵隔淋巴结转移等情况，有助于判断MPE的病因及分期。增强CT还可评估胸膜病变的血供情况，辅助鉴别良恶性积液。胸部超声：对MPE的诊断敏感性较高，可检测出少量胸腔积液（<100ml），并可引导胸腔穿刺抽液、胸膜活检等介入操作，安全性高，尤其适用于重症、不能耐受CT检查的患者。正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：可用于评估肺癌的全身转移情况，判断MPE是否为恶性（恶性积液代谢活性通常较高），但价格昂贵，不作为常规检查手段，仅在病情需要时使用。五、诊断方法（一）胸腔穿刺抽液检查胸腔穿刺抽液是诊断肺癌合并MPE的基本方法，不仅可缓解患者的呼吸困难症状，还可通过积液分析明确诊断。一般性状检查：MPE多为血性或淡黄色渗出液，比重>1.018，蛋白定量>30g/L，乳酸脱氢酶（LDH）>200U/L，胸水LDH/血清LDH>0.6，胸水蛋白/血清蛋白>0.5。细胞学检查：胸水细胞学检查是诊断MPE的金标准之一，阳性率约为60%~70%。首次穿刺细胞学检查阳性率为40%~60%，重复穿刺2~3次可将阳性率提高至70%~80%。对于疑似肺癌合并MPE的患者，若首次细胞学检查阴性，建议重复穿刺。生物标志物检测：胸水肿瘤标志物检测可辅助诊断MPE，常用的标志物包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、鳞状细胞癌抗原（SCC）等。当胸水CEA>20μg/L，或胸水CEA/血清CEA>1时，提示MPE可能性大；NSE升高多见于SCLC合并MPE；CYFRA21-1、SCC升高多见于肺鳞癌合并MPE。液体活检：近年来，胸水液体活检技术发展迅速，包括胸水循环肿瘤细胞（CTC）、游离循环DNA（cfDNA）、微小RNA（miRNA）等检测，可辅助诊断MPE，并为肺癌的基因分型提供依据，尤其适用于细胞学检查阴性的患者。（二）胸膜活检当胸水细胞学检查阴性，但临床高度怀疑肺癌合并MPE时，建议行胸膜活检明确诊断。常用的胸膜活检方法包括：经皮胸膜活检：操作简便，创伤小，阳性率约为40%~60%，但对于胸膜局灶性病变的诊断敏感性较低。内科胸腔镜活检：是目前诊断MPE的重要方法，可直接观察胸膜病变，并在直视下取活检，阳性率可达80%~90%。内科胸腔镜操作安全，并发症发生率低，适用于大多数患者，尤其适用于经皮胸膜活检阴性的患者。外科胸腔镜活检：诊断阳性率接近100%，但创伤较大，费用较高，主要用于内科胸腔镜无法明确诊断或需要同时进行外科治疗的患者。（三）诊断标准肺癌合并MPE的诊断需结合临床表现、影像学检查、胸水检查及胸膜活检结果综合判断，符合以下任意一项即可确诊：胸水细胞学检查找到肺癌细胞；胸膜活检组织病理检查证实为肺癌转移；内科或外科胸腔镜下观察到胸膜结节，且经活检证实为肺癌转移。六、治疗策略肺癌合并MPE的治疗目标是控制胸腔积液、缓解症状、提高生活质量、延长生存时间。治疗方案应根据患者的病理类型、基因分型、体能状态、临床分期及治疗意愿等因素进行个体化选择，强调多学科协作（MDT）模式。（一）局部治疗胸腔穿刺抽液术：是缓解MPE引起呼吸困难症状的紧急处理措施，可快速减轻胸腔内压力，改善肺通气功能。但单纯胸腔穿刺抽液后MPE复发率较高，可达70%~90%，因此仅适用于症状严重、需要紧急缓解症状的患者，或作为其他局部治疗的预处理措施。每次抽液量不宜过多，首次抽液量建议不超过1000ml，避免因胸腔内压力骤降导致复张性肺水肿。胸膜固定术：是预防MPE复发的核心局部治疗方法，通过向胸腔内注入硬化剂，引起胸膜炎症反应，导致脏层胸膜与壁层胸膜粘连，从而阻断胸腔积液的形成。常用的硬化剂包括滑石粉、博来霉素、多西环素等，其中滑石粉是目前最常用、疗效最确切的硬化剂，胸膜固定成功率可达80%~90%。胸膜固定术的禁忌证包括：严重胸膜粘连、胸腔分隔形成多房性积液、患者不能耐受单侧肺萎陷、存在未控制的胸腔感染等。胸腔内药物灌注治疗：对于无法耐受胸膜固定术或胸膜固定术失败的患者，可考虑胸腔内药物灌注治疗，以控制MPE、缓解症状。常用的药物包括：化疗药物：如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶、多西他赛等，通过直接杀伤胸腔内的肺癌细胞，减少积液生成，有效率约为30%~50%。靶向药物：对于存在EGFR、ALK等驱动基因突变的NSCLC合并MPE患者，胸腔内灌注靶向药物（如奥希替尼、克唑替尼等）可提高局部药物浓度，增强治疗效果，有效率约为50%~70%。免疫治疗药物：胸腔内灌注免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等），可激活局部抗肿瘤免疫反应，控制MPE，有效率约为40%~60%，尤其适用于PD-L1高表达的患者。生物反应调节剂：如白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）、香菇多糖等，可调节机体免疫功能，抑制肿瘤细胞生长，有效率约为30%~40%。外科治疗：包括胸膜剥脱术、胸膜切除术等，适用于体能状态良好、肺癌原发灶可切除、且无远处转移的患者，但临床应用较少。对于存在严重胸膜粘连、多房性MPE的患者，外科手术可清除积液、松解粘连，但创伤较大，并发症发生率较高，需严格掌握适应证。（二）全身治疗全身治疗是肺癌合并MPE的重要治疗手段，可控制肺癌原发灶及全身转移灶，减少MPE的生成。治疗方案应根据肺癌的病理类型、基因分型及患者的体能状态选择：NSCLC合并MPE：驱动基因阳性患者：对于存在EGFR敏感突变的患者，推荐使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等；对于存在ALK融合突变的患者，推荐使用ALK-TKI，如阿来替尼、塞瑞替尼、劳拉替尼等；对于存在ROS1、MET、RET等其他驱动基因突变的患者，可选用相应的靶向药物。靶向治疗有效率高，副作用小，可显著延长患者的无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）。驱动基因阴性患者：推荐免疫检查点抑制剂联合化疗作为一线治疗方案，如帕博利珠单抗联合培美曲塞+卡铂（非鳞NSCLC）、帕博利珠单抗联合紫杉醇+卡铂（鳞NSCLC）等；对于体能状态较差（ECOGPS=2分）的患者，可选择单药化疗或免疫治疗。SCLC合并MPE：推荐化疗联合免疫治疗作为一线治疗方案，如依托泊苷+卡铂联合阿替利珠单抗或度伐利尤单抗；对于体能状态较差的患者，可选择单药化疗。二线治疗可选用拓扑替康、伊立替康等药物，或参加临床试验。（三）姑息治疗对于体能状态较差、无法耐受积极治疗的患者，姑息治疗是重要的治疗手段，旨在缓解症状、提高生活质量。症状管理：对于呼吸困难患者，给予氧疗、无创通气等治疗；对于胸痛患者，根据疼痛程度给予非甾体类抗炎药、阿片类止痛药等；对于咳嗽患者，给予镇咳药物治疗。营养支持：晚期肺癌合并MPE患者常存在营养不良，应给予营养支持治疗，包括口服营养补充、肠内营养或肠外营养，维持患者的营养状态。心理支持：肺癌合并MPE患者常存在焦虑、抑郁等心理问题，应给予心理疏导、心理咨询等支持，必要时可给予抗焦虑、抗抑郁药物治疗。七、随访与预后（一）随访肺癌合并MPE患者治疗后应定期随访，评估治疗效果、监测病情变化。随访内容包括：症状评估：每1~2周评估患者的呼吸困难、咳嗽、胸痛等症状变化。影像学评估：治疗后1~3个月复查胸部CT，评估胸腔积液情况及肺癌原发灶、转移灶的变化；后续根据病情每3~6个月复查一次。实验室检查：定期复查血常规、肝肾功能、肿瘤标志物等，评估患者的身体状况及治疗副作用。（二）预后肺癌合并MPE患者的总体预后较差，中位生存时间约为6~12个月。预后主要与以下因素有关：体能状态：ECOGPS评分0~1分的患者预后明显优于ECOGPS评分2~4分的患者。病理类型与基因分型：驱动基因阳性的NSCLC患者预后优于驱动基因阴性的患者；NSCLC患者预后优于SCLC患者。治疗反应：对全身治疗或局部治疗反应良好的患者，胸腔积液控制稳定，预后相对较好。合并症：合并严重心