2024版晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识

2024版晚期肾透明细胞癌系统性治疗中国专家共识一、前言肾细胞癌（RenalCellCarcinoma,RCC）是泌尿系统常见的恶性肿瘤，其中肾透明细胞癌（ClearCellRenalCellCarcinoma,ccRCC）占RCC的70%~80%。近年来，我国晚期ccRCC的发病率呈逐年上升趋势，由于早期症状隐匿，约30%的患者初诊时已处于晚期，或在根治性手术后出现远处转移。晚期ccRCC的治疗已从传统的细胞因子时代进入免疫治疗联合靶向治疗的新时代，循证医学证据不断涌现，为临床决策提供了更多选择。本共识基于国内外最新临床研究成果，结合中国患者的疾病特征、药物可及性及临床实践经验，旨在为我国晚期ccRCC的系统性治疗提供规范化指导，提高患者的生存质量与远期生存率。二、晚期肾透明细胞癌的诊断与评估2.1诊断标准晚期ccRCC的诊断需结合影像学检查（如腹部增强CT、胸部CT、骨扫描、头颅MRI等）、病理学检查及实验室检查。病理学诊断是金标准，通过穿刺活检或手术标本明确组织学类型为透明细胞癌，并评估Fuhrman核分级。同时需明确肿瘤分期（采用AJCC第8版分期系统），判断是否存在远处转移（如肺、骨、肝、脑等部位）。2.2预后与风险分层推荐采用IMDC（InternationalMetastaticRenalCellCarcinomaDatabaseConsortium）评分系统进行预后风险分层，将患者分为低危、中危、高危三组：

1.低危：无危险因素，Karnofsky体能状态（KPS）评分≥80分，乳酸脱氢酶（LDH）≤1.5倍正常值上限，血红蛋白≥正常值下限，血钙≤10mg/dL，诊断至全身治疗时间间隔≥1年；

2.中危：存在1~2项上述危险因素；

3.高危：存在≥3项上述危险因素。

风险分层结果直接指导治疗方案的选择，低危患者预后相对较好，中高危患者需更积极的联合治疗策略。2.3患者状态评估治疗前需全面评估患者的体能状态、器官功能（肝肾功能、心功能、甲状腺功能等）、合并症情况（如高血压、糖尿病、心血管疾病等），同时关注患者的心理状态及治疗意愿，为个体化治疗方案的制定提供依据。对于老年患者或体能状态较差的患者，需额外进行老年综合评估（CGA），包括日常生活能力、认知功能、营养状态等。三、晚期肾透明细胞癌的一线系统性治疗3.1低危患者推荐方案1：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗

优先推荐舒尼替尼（50mg/日，口服，4周治疗、2周停药）、培唑帕尼（800mg/日，口服，连续给药）。循证医学证据显示，舒尼替尼单药治疗低危晚期ccRCC患者的中位无进展生存期（PFS）可达14.9个月，客观缓解率（ORR）为31%；培唑帕尼单药的中位PFS为11.1个月，ORR为30%。中国人群的真实世界数据也证实了上述药物的疗效与安全性，不良反应主要包括高血压、手足综合征、腹泻、甲状腺功能减退等，可通过剂量调整或对症治疗有效管理。

推荐方案2：免疫检查点抑制剂（ICI）联合TKI治疗

对于存在高危因素倾向或治疗意愿积极的低危患者，可考虑帕博利珠单抗联合阿昔替尼（帕博利珠单抗200mg每3周静脉输注，阿昔替尼5mg每日2次口服）、卡瑞利珠单抗联合阿昔替尼（卡瑞利珠单抗200mg每2周静脉输注，阿昔替尼5mg每日2次口服）。KEYNOTE-426研究显示，帕博利珠单抗+阿昔替尼组的中位PFS为15.1个月，显著优于舒尼替尼单药组的11.1个月；卡瑞利珠单抗+阿昔替尼的中国人群研究数据显示ORR为58.4%，中位PFS为22.1个月，疗效优于TKI单药，且安全性可控。3.2中高危患者推荐方案1：ICI联合TKI治疗

为首选治疗策略，具体方案包括：

1.纳武利尤单抗+卡博替尼：纳武利尤单抗3mg/kg每2周静脉输注，卡博替尼60mg/日口服。CheckMate-9ER研究显示，该联合方案的中位PFS为16.6个月，中位总生存期（OS）尚未达到，ORR为55.7%，显著优于舒尼替尼单药；

2.帕博利珠单抗+阿昔替尼：KEYNOTE-426研究中，中高危患者亚组的中位OS为35.7个月，较舒尼替尼单药组的21.3个月显著延长；

3.替雷利珠单抗+培唑帕尼：RATIONALE-304研究显示，该联合方案的中位PFS为14.2个月，ORR为57.4%，中国人群疗效显著，不良反应以高血压、蛋白尿、甲状腺功能减退为主；

4.卡瑞利珠单抗+阿昔替尼：中国人群研究中，中高危患者的ORR为59.1%，中位PFS为20.1个月，OS获益明显。

推荐方案2：双ICI联合治疗

对于不适合TKI治疗的中高危患者，推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（纳武利尤单抗3mg/kg每2周+伊匹木单抗1mg/kg每6周静脉输注）。CheckMate-214研究显示，该方案在中高危患者中的中位OS为47.0个月，ORR为42%，长期生存优势显著，但免疫相关不良反应（irAEs）发生率较高，需密切监测与管理。

推荐方案3：TKI单药治疗

对于无法耐受ICI联合治疗的患者，可选择舒尼替尼、培唑帕尼或阿昔替尼单药治疗，作为替代方案。四、晚期肾透明细胞癌的二线及后线系统性治疗4.1一线TKI治疗进展后的患者推荐方案1：ICI联合治疗

对于一线TKI治疗进展的中高危患者，推荐纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合治疗，或单药ICI治疗（如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗等）。CheckMate-025研究显示，纳武利尤单抗单药治疗一线TKI进展患者的中位OS为25.0个月，显著优于依维莫司的19.6个月；

推荐方案2：新一代TKI治疗

推荐卡博替尼（60mg/日口服）、仑伐替尼（20mg/日口服）或阿昔替尼（5mg每日2次口服）。METEOR研究显示，卡博替尼治疗一线TKI进展患者的中位PFS为7.4个月，ORR为17%，优于依维莫司；

推荐方案3：mTOR抑制剂

依维莫司（10mg/日口服）作为备选方案，适用于对TKI及ICI均不耐受的患者，中位PFS为4.9个月，ORR为2%，主要作用是控制肿瘤进展，改善生存质量。4.2一线ICI联合治疗进展后的患者推荐方案1：新一代TKI治疗

优先选择卡博替尼、仑伐替尼，或仑伐替尼联合依维莫司（仑伐替尼18mg/日+依维莫司5mg/日口服）。研究显示，仑伐替尼+依维莫司治疗ICI联合进展患者的中位PFS为11.1个月，ORR为38%；

推荐方案2：其他ICI或ICI联合治疗

对于一线ICI联合TKI进展的患者，可考虑更换其他ICI单药或ICI联合抗血管生成药物（如特瑞普利单抗联合阿昔替尼），但需根据患者的既往治疗史及不良反应情况个体化选择；

推荐方案3：临床试验

鼓励患者参加新型治疗药物的临床试验，如双特异性抗体、ADC药物、靶向HIF-2α的抑制剂等，为患者带来更多生存机会。四、特殊人群的晚期肾透明细胞癌治疗4.1脑转移患者晚期ccRCC脑转移发生率约为15%~20%，治疗策略需结合脑转移灶的数量、大小、症状及患者的全身状态制定：

1.无症状脑转移患者：优先推荐ICI联合TKI治疗，如帕博利珠单抗+阿昔替尼、卡瑞利珠单抗+阿昔替尼，研究显示此类方案的颅内ORR可达40%~50%，同时控制全身疾病；

2.有症状脑转移患者：先进行局部治疗（如立体定向放射治疗SRS或全脑放疗WBRT），待症状缓解后再启动系统性治疗；对于多发脑转移或合并全身广泛转移的患者，可在脱水降颅压治疗的基础上，同步进行ICI联合TKI治疗；

3.治疗过程中出现脑转移的患者：评估全身疾病控制情况，若全身疾病稳定，可仅对脑转移灶进行局部治疗，继续原系统性治疗；若全身疾病进展，需更换系统性治疗方案联合局部治疗。4.2老年患者（≥75岁）老年患者常存在器官功能减退、合并症多、体能状态较差的特点，治疗需兼顾疗效与安全性：

1.体能状态良好（KPS≥80分）、器官功能正常的老年患者：可采用标准剂量的ICI联合TKI治疗，但需密切监测不良反应，及时调整药物剂量；

2.体能状态中等（KPS60~70分）或存在轻度器官功能异常的老年患者：推荐TKI单药治疗（如舒尼替尼采用37.5mg/日连续给药方案，或培唑帕尼400mg/日起始后逐步滴定至800mg/日），或低剂量ICI联合TKI治疗；

3.体能状态较差（KPS<60分）的老年患者：以最佳支持治疗（BSC）为主，必要时采用单药TKI小剂量治疗或ICI单药治疗，重点在于改善患者的生存质量。4.3肾功能不全患者ccRCC患者常合并肾功能受损，治疗时需根据肾功能调整药物剂量：

1.轻度肾功能不全（eGFR60~89mL/min/1.73m²）：无需调整TKI及ICI的剂量，密切监测肾功能变化；

2.中度肾功能不全（eGFR30~59mL/min/1.73m²）：舒尼替尼起始剂量为37.5mg/日，培唑帕尼起始剂量为400mg/日，ICI药物无需调整剂量；

3.重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）：避免使用TKI药物，可考虑ICI单药治疗，但需密切监测不良反应；

4.透析患者：目前缺乏循证医学证据，需个体化评估，谨慎选择治疗方案。五、治疗相关不良反应的管理5.1免疫相关不良反应（irAEs）ICI治疗相关irAEs可累及全身多个器官，常见类型及管理策略如下：

1.皮肤毒性（皮疹、瘙痒）：1~2级可局部使用糖皮质激素软膏+口服抗组胺药物；3级需暂停ICI治疗，口服糖皮质激素（0.5~1mg/kg/日泼尼松等效剂量），好转后逐步减量；

2.胃肠道毒性（腹泻、结肠炎）：1~2级予止泻药物（如洛哌丁胺）治疗；3级需暂停ICI治疗，静脉输注糖皮质激素（1~2mg/kg/日甲泼尼龙等效剂量），若无效可加用英夫利昔单抗；4级需永久停用ICI；

3.肺炎：1~2级暂停ICI治疗，口服糖皮质激素；3~4级永久停用ICI，静脉输注大剂量糖皮质激素，必要时联合抗生素治疗；

4.内分泌毒性（甲状腺功能减退、垂体炎、肾上腺功能不全）：定期监测甲状腺功能、垂体激素、皮质醇水平，甲状腺功能减退予左甲状腺素替代治疗，垂体炎及肾上腺功能不全予糖皮质激素替代治疗，多数患者可继续ICI治疗。5.2TKI相关不良反应TKI药物的不良反应以抗血管生成相关毒性为主，管理策略如下：

1.高血压：治疗前监测基线血压，治疗期间每2周监测1次，1~2级高血压予降压药物治疗（如ACEI/ARB类）；3级高血压暂停TKI治疗，待血压控制至≤140/90mmHg后，以原剂量的80%重启治疗；4级高血压永久停用TKI；

2.手足综合征：1级予皮肤保湿剂、减少摩擦；2级暂停TKI治疗，局部使用糖皮质激素软膏，好转后以原剂量的80%重启；3级需减量至原剂量的50%或暂停治疗；

3.蛋白尿：定期监测尿常规及尿蛋白/肌酐比值，1~2级无需调整剂量，予ACEI/ARB类药物减少尿蛋白；3级暂停TKI治疗，待尿蛋白降至≤2级后重启；4级永久停用TKI；

4.甲状腺功能减退：定期监测甲状腺功能，予左甲状腺素替代治疗，无需调整TKI剂量。六、晚期肾透明细胞癌的随访与全程管理6.1随访策略治疗期间每8~12周进行一次影像学评估（腹部+胸部增强CT），脑转移患者每12~16周进行头颅MRI检查；每4~6周进行一次实验室检查（血常规、肝肾功能、LDH、血钙等）。治疗结束后，前2年每3~4个月随访一次，第3~5年每6个月随访一次，5年后每年随访一次，随访内容包括影像学检查、实验室检查及患者生存质量评估。6.2全程管理建立以患者为中心的全程管理模式，由肿瘤科医师、泌尿外科医师、影像科医师、营养师、心理医师等组成多学科诊疗团队（MDT），为患者提供从诊断、治疗