免疫微环境在多囊卵巢综合征中的研究进展

(polycysticovarysyndrome,PCOS)作为一种常见的内分泌代谢细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等先天免疫细胞和Th1、Th2、调节性T(regulatoryT,Treg)、Th17等适应性免疫细胞在PCOS患激素水平参与PCOS的发病机制。此外，还详细介绍了针对免疫微环境失衡的治疗策略，包括调节巨噬细胞极化、恢复Th1/Th2和胞以及其他微环境成分共同构成的一个复杂系统[1],在多种生理和病理过程中发挥重要作用。在卵巢免疫微适应性免疫细胞和各种细胞因子互相协作共同维持卵巢微环境稳态多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是育龄排卵或无排卵以及卵巢多囊样改变[4-6]。此外，44%~70%的PCOS细胞等其他特殊类型[8]。PCOS患者广泛存在慢性低度炎症 (low-gradechronicinflammation,LGCI)IFN-γ)激活巨噬细胞[9],树突状细胞(dendriticcells,DCs)作为抗原呈递细胞的一种，连接先天与适应性免疫[10]。PCOS患胞的异常浸润导致局部LGCI,进而促进IR、HA及排卵障碍[11]。用[12-13]。在PCOS的病理机制研究中，其核心机制是巨噬细胞的表型极化异常[2,14]。既往研究表明，在PCOS患者及动物模型中，的核心机制[15-16]。(1)巨噬细胞MI/M2失衡导致LGCI:研究表明，内脏脂肪堆积引起的脂肪细胞缺氧性坏死会触发炎症细胞浸润和炎性因子级联反应，这可能是PCOS患者慢性炎症的重要诱因[17]。巨噬细胞具有体外实验证实，脂多糖和IFN-γ等促炎刺激可诱导巨噬细胞向M1型极化，而IL-4、IL-13等抗炎信号则促进M2型极化[18]。生理状态下，M1与M2亚型的动态平衡对维持组织稳态至关重要[19]。相常升高，M1/M2比值失衡直接导致了卵巢局部持续性低度炎症[2]。从功能特征分析，M1型巨噬细胞通过分泌TNF-α、IL-1α/β、环[16]。驱动炎症反应和适应性免疫激活[20]。而M2型则通过释放IL-10、纤维化过程中发挥关键作用[20-21]。PCOS患者卵巢内M1型巨噬细胞的异常积聚会加剧局部炎症微环境[18],进而通过损害卵巢颗粒细胞增殖、干扰卵泡发育和排卵过程[22-23],最终导致卵母细其极化方向可随微环境改变而动态转换[25]。Choi等[26]通过能有效降低促炎因子表达，改善卵巢颗粒细胞功能并[27]。鉴于巨噬细胞在卵巢功能调控中的核心地位[18],针对其可能性。(2)巨噬细胞M1型极化与IR和HA形成恶性循环：PCOS患者胞浸润[28-29],形成LGCI。浸润的巨噬细胞M1表型极化后，分氨酸磷酸化，从而干扰胰岛素信号转导[30-31],促进IR及脂肪堆积，而IR和HA又共同加剧巨噬细胞的M1型促炎极化，高雄激素环境通过雄激素受体信号通路[15]及JAK通路激活，直接促进了巨噬细胞向M1表型极化[32],并显著提升了IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子的分泌水平，同时通过核因子(nuclearfactor,NF)-KB信号级联放大卵巢局部慢性炎症[16]。进一步环境中炎症因子的异常积累[33]。Shang等[34]通过酶联免疫吸附法测定发现，正常体质量指数(bodymassinde者的卵泡液巨噬细胞炎症蛋白-1β和基质细胞衍生因子-1α水平显细胞趋向于M1型极化导致了LGCI,慢性炎症环境促进了IR和HA的要作用[35]。PCOS患者卵泡液的免疫微环境存在紊乱，已有研究其他免疫细胞的通信[36]。Zhang等[37]进一步研究表明，PCOS和抗炎因子IL-10的升高，而IL-23水平降低，这种DCs的减少和相分[39],可通过分泌IFN-γ、TNF-α等促炎因子，增强巨噬细胞活性并促进辅助性T细胞(helperTcell,Th)1型免疫应答[40],又可以通过分泌C-C模式趋化因子配体(C-Cmotifchemokineligand调节[41-42]。Wang等[43]研究也表明，NKC在子宫内膜中的比形成免疫记忆以及维持免疫稳态中发挥关键作用[44]。而在PCOS患者的生殖系统中B细胞数量较少，因此，T细胞处于适应性免疫的主导地位。1.Th1型免疫优势与PCOS:PCOS的发病机制与适应性免疫密切Gong等[45]报道PCOS患者外周血中Th1/Th2比值显著升高，且与免疫失调。这一发现得到Qin等[46]的佐证，其通过卵泡液分析显细胞亚群中存在Th1型免疫优势。2.T细胞功能耗竭与PCOS:在T细胞功能层面，Li等[47]报发展。Gao等[48]通过免疫细胞浸润分析进一步发现，与正常对照浸润增加，但效应记忆CD4+T细胞和Th17细胞的浸润减少，表现出3.黏膜恒定T(mucosal-associatedinvariantT,MAIT)细胞影响PCOS代谢和激素水平异常：MAIT细胞作为先天免疫和适应性免胰岛素抵抗稳态模型评估(homeostaticmodelassessmentforinsulinresistance,HOMA-IR)及抗苗勒管激素(anti-Müllerian水平虽降低却未发现与MAIT细胞关联。进一步亚组分析显示，4.热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)70与调节性T (regulatoryT,Treg)细胞/Th17失衡与PCOS:Yang等[50]探成素(luteinizinghormone,LH)、睾酮、空腹血糖和胰岛素水平Th17细胞比例升高(P<0.05),导致Treg/Th17比率显著降低IL-10、TGF-β水平降低(均P<0.001)。这些证据表明HSP70可能切相关[52]。Zhou等[53]报道，肠道微生物群紊乱不仅会破坏Insenser等[54]研究表明，PCOS展[55]。He等[56]也报道，菌群代谢产物短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFAs)可通过调节性激素结合球蛋白水平影响游离雄激素浓度，而胆汁酸代谢和类固醇激素的合Li等[57]研究表明，GV-971干预群对PCOS的直接作用[55]。Zavareh等[58]在PCOS的动物模型中，发现低剂量的四氢大极化巨噬细胞倾斜从而改善卵巢炎症和IR。Zhang等[59]则通过体细胞向M2表型转变，进而诱导3T3-L1脂肪细胞的褐变。同时体内实等[60]研究表明雷贝拉唑在体外实验中通过抑制NF-KB、激活信号转导与转录激活因子6信号通路等，从而抑制M1型极化，使极化能增加CD206+M2型肝脏巨噬细胞，缓解肝脏炎症，减轻肝脏损伤和肝脏脂肪积累。Akter等[61]研究表明，姜黄素可减少PCOS患者M1巨噬细胞浸润，改善PCOS患者HA和IR。Wang等[62]研究显示龙血竭素B上调了GPR120、LKB1和AMPK蛋白的表达，下调了NLRP3和Caspase-1蛋白的表达，降低了IR和慢性炎症，并改善了PCOS大Y促进了PCOS的发生发展，恢复Th1/Th2平衡可改善卵巢炎症微环BaradaranRahimi等[63]研究显示，藏红花酸显著降低促炎 (P<0.05,P<0.001)。这些结果表明藏红花酸对T细胞亚群向Treg和Th1具有促进作用。Chakraborty等[64]则观察到，二甲双胍可减少脂多糖释放，从而抑制M1极化并降低促炎因子水平[65]。通过调节肠道菌群多样性[66],促进乳酸杆菌、双歧杆菌的增殖，抑低度炎症和IR。Ravat等[67]进一步研究表明，乳酸杆菌和双歧杆HA。Qi等[68]则报道，肠道免疫因子IL-22介导的白色脂肪褐变可显著改善IR并恢复卵巢功能。这些发现共同揭示了肠道菌群在潜在策略。多为痰湿体质[69]。郭珊珊等[70]研究表明，痰湿体质者体内存发现，苍附导痰汤联合达英-35使用时，显著降低了LH水平、LH/卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)比值、睾酮水平、疗反应率、妊娠率和排卵率，同时减少卵巢体积[72]。Wu等[73]疗方式，在临床应用中显示出一定的有效性和安全性。PCOS常伴随血糖水平以及FSH、LH和睾酮水平的变化[74]。