2026年药物设计学测试题目及答案

2026年药物设计学测试题目及答案

一、单项选择题（每题2分，共20分）1.在基于结构的药物设计中，用于评估配体与靶标结合稳定性的首要热力学参数是A.ΔH B.ΔS C.ΔG D.ΔCp2.下列哪一项不是类药五规则（Ro5）的阈值指标A.分子量≤500 B.氢键供体≤5 C.氢键受体≤10 D.脂水分配系数logP≤63.先导化合物优化阶段，为提高口服生物利用度而常规引入的极性基团是A.三氟甲基 B.磺酸基 C.叔丁基 D.甲氧基4.在QSAR建模中，描述分子三维场效应的CoMFA方法采用的核心算法是A.PLS B.MLR C.ANN D.SVM5.下列哪种策略最适用于克服CYP450介导的代谢性药物相互作用A.提高血浆蛋白结合率 B.引入氘代原子 C.增加分子刚性 D.降低logP6.针对蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点，最常被用于“热点”识别的实验技术是A.SPR B.ITC C.Alanine扫描 D.NMR7.在抗体-药物偶联物（ADC）设计中，决定体内稳定性最关键的化学部分是A.连接子 B.载荷毒素 C.抗体亚型 D.糖基化位点8.下列哪种筛选方式最适合快速获得DNA编码化合物库（DEL）的活性结合序列A.高通量细胞表型筛选 B.高内涵成像 C.亲和筛选-PCR扩增-测序 D.表面等离子共振9.采用“片段分子生长”策略时，用于评估片段效率（LE）的公式是A.pIC50/HA B.pIC50/MW C.ΔG/HA D.ΔG/MW10.在PROTAC技术中，决定E3连接酶招募选择性的结构单元是A.Linker长度 B.Warhead C.E3ligand D.出口向量角度二、填空题（每题2分，共20分）11.药物分子通过血脑屏障的常用预测参数是__________。12.在基于结构的药物设计中，__________软件常用于蛋白-配体对接打分。13.将极性表面区域（PSA）控制在__________Ų以下，可显著提高口服吸收。14.用于评价hERG通道抑制风险的体外高通量技术常采用__________细胞系。15.氘代丁苯那嗪通过__________同位素效应延长半衰期。16.在抗体人源化过程中，将鼠源CDR移植到__________框架上可降低免疫原性。17.采用“前药”策略时，需在体内经__________酶催化释放活性母体。18.计算ADMET预测中，__________模型用于评估化合物对OATP1B1的抑制。19.在DNA编码库合成中，__________化学反应被用于兼容水相的多步偶联。20.用于测定靶标占位率的PET探针要求KD值低于__________nM。三、判断题（每题2分，共20分）21.分子动力学模拟时间尺度越长，得到的结合自由能误差一定越小。22.所有GPCR家族成员都具有7次跨膜螺旋结构。23.提高化合物芳香环比例通常会降低溶解度并增加血浆蛋白结合。24.在FBDD中，片段命中率与库的大小呈线性正相关。25.采用氘代策略总能降低所有CYP亚型的代谢速率。26.对于共价抑制剂，kinact/KI值越大代表体外共价效率越高。27.抗体Fc区域的N-糖基化位点突变可完全消除ADCC效应。28.在RNA靶点小分子设计中，双螺旋区域的结合通常比单环区更具挑战性。29.使用深度学习生成的新分子必须重新进行知识产权清查。30.口服肽类药物通过加入胆酸侧链可提高淋巴转运比例。四、简答题（每题5分，共20分）31.简述“熵-焓补偿”现象对先导化合物优化的启示。32.概述提高CNS药物暴露量的三种化学改造策略并各举一例。33.说明PROTAC与分子胶在作用机制上的主要区别。34.列举并简要解释两种用于早期心脏毒性筛选的体外电生理方法。五、讨论题（每题5分，共20分）35.结合实例讨论AI生成分子在专利性评估中的法律挑战与应对路径。36.分析靶向RNA的小分子药物研发在临床失败率高的关键科学瓶颈。37.探讨“不可成药”靶点转化为可成药靶点的跨学科技术整合策略。38.评估氘代药物在医保支付体系中的成本-效益争议并提出平衡方案。答案与解析一、单项选择题1.C 2.D 3.B 4.A 5.B 6.C 7.A 8.C 9.C 10.C二、填空题11.logBB或logPS 12.AutoDock/Glide（任答其一） 13.140 14.HEK293-hERG 15.动力学 16.人源 17.酯酶或细胞色素P450（合理即可） 18.PBPK 19.点击化学/CuAAC 20.10三、判断题21.× 22.√ 23.√ 24.× 25.× 26.√ 27.√ 28.√ 29.√ 30.√四、简答题（示例答案，≈200字）31.熵-焓补偿指ΔH与ΔS同向变化使ΔG变动受限。优化时应避免单纯增加极性相互作用导致ΔS过度损失；可通过刚性化或预组织减少结合熵罚，同时保持焓贡献，实现ΔG突破。32.（1）降低极性：将多巴胺D2激动剂罗匹尼role的羟基甲基化得罗替戈汀，logBB提升。（2）增加脂溶性：在抗癫痫药左乙拉西坦结构引入氟原子提高脑暴露。（3）利用主动转运：将阿托莫西汀设计成前药，借助LAT1转运体入脑。33.PROTAC需同时结合靶蛋白与E3连接酶形成三元复合物并催化泛素化；分子胶则通过变构稳定现有蛋白-蛋白界面，诱导新底物招募，无需双功能linker，分子量更小。34.（1）手动膜片钳：金标准，直接测hERG电流，数据精准但通量低。（2）自动膜片钳（QPatch）：48-384通量，IC50与体内QT延长相关性高，适合早期筛选。五、讨论题（示例答案，≈200字）35.AI生成结构常因训练集公开而被视为“显而易见”，需通过实验验证突现活性、二次优化及盐型/晶型专利布局，构建“支持数据+技术效果”双重壁垒；同时利用局部结构修饰与用途专利延长保护期。36.RNA动态构象与宿主蛋白结合复杂，小分子结合后易诱导RNA构象再变，导致活性丧失；加之RNA快速降解、内吞逃逸差，缺乏可靠生物标志物，临床终点模糊，需发展RNA结构探针与功能基因组学联合验证。37.整合冷冻电镜解析“隐藏”口袋、共价片段筛选发现可配位半胱氨酸、PROTAC降解瞬时