危重患者多药耐药感染的治疗策略2026

危重患者多药耐药感染的治疗策略2026重症患者中由多药耐药微生物(MDROs)引起的感染治疗，因治疗失败伴随的高死亡率，仍是一项重大的临床挑战。延迟给予有效的抗生素是一个决定性因素，尤其是在脓毒症患者中。MDRO的存在是经验性治疗失败的主要原因之一。识别有MDRO感染风险的患者至关重要，尽管这很复杂。诸如既往使用抗生素等因素会破坏肠道微生物组平衡并促进MDRO定植。免疫抑制、物理屏障破坏、全身性或器官特异性衰弱以及住院时间延长会增加MDRO定植和感染的风险。对于存在MDRO感染高风险的脓毒症患者，经验性治疗应是广谱的并及时给药。传统上，推荐联合治疗，优选经典的β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类或多黏菌素——这些药物在某些感染部位可能不是最优选择，并且伴随显著的毒性风险。新的广谱β-内酰胺类药物，已被验证为一线靶向治疗，正在成为选定患者中有前景的经验性选择。在定植状态指导下的早期使用，可以在抗菌谱和药代动力学/药效学(PK/PD)方面优化初始覆盖，并减少启动有效治疗的延迟。该策略应整合到抗菌药物管理计划中，并在获得微生物学结果后进行降阶梯。临床背景：延迟有效经验性治疗的影响早期给予有效的抗生素对于改善脓毒症或脓毒性休克患者的预后至关重要，特别是在MDRO引起的感染背景下。证据是明确的：每延迟一小时都会降低生存概率。Kumar等人证明了在脓毒性休克中每一分钟都至关重要，而Mensa等人引入了“不可逆转点”的概念，超过此点抗菌疗效便会丧失。MDRO的存在是严重感染中经验性治疗失败的主要相关因素之一。在Kadri等人进行的一项纳入超过21,000例血流感染事件的多中心研究中，观察到五分之一的患者接受了不恰当的经验性治疗，耐药病原体是此失败的主要预测因子。此外，不恰当治疗与住院死亡率增加相关。在产KPC的肺炎克雷伯菌血流感染患者中，在最初24小时内开始有效治疗显著降低了30天死亡率，而每延迟一天则会增加死亡风险。在碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌引起的感染中，其影响还延伸至住院时间延长和费用增加。MDRO感染的风险因素识别有MDRO感染风险的患者至关重要但很复杂。在个体风险因素中，那些改变微生物组的因素尤为突出，因为它们促进肠道耐药组的出现和MDRO的定植。研究最广泛的风险因素之一是既往抗生素使用，尤其是具有抗厌氧菌活性和/或经胆汁排泄的药物，因为它们能够诱导菌群失调。抗假单胞菌β-内酰胺类药物（如哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南）的累积暴露，会增加选择出如铜绿假单胞菌等多药耐药病原体及其后续感染的风险。其他可能通过改变微生物组、增加暴露或破坏自然屏障而促进MDRO获得或感染的因素包括：住院时间长、免疫抑制、患者衰弱、机械通气或存在中心静脉导管。大多数这些因素单独来看，阳性预测值较低；孤立地评估它们可能导致不必要的抗生素压力，在耐药发展方面产生个体和全局性后果。关键点：产碳青霉烯酶肠杆菌目或多药耐药铜绿假单胞菌的肠道定植是与MDRO感染最密切相关的因素之一，并且具有很高的阴性预测价值。在地方性流行或暴发情况下，当地的流行病学可能压倒个体风险因素的缺乏，并解释无明确风险患者的定植或感染病例。经验性抗生素治疗的选择必须考虑患者既往MDRO定植或感染史以及当地的流行病学情况——无论是地方性流行还是与暴发相关。在严重感染的背景下，经验性治疗应包括对已识别或疑似耐药机制具有活性的药物。图1.多重耐药菌（MDROs）定植与感染的风险因素

该图展示了抗生素压力导致肠道微生物群紊乱（菌群失调）、肠道耐药组形成以及随后MDROs定植的病理生理过程。此外，MDROs还可通过院内交叉传播获得。随着时间推移，长期住院及全身性或器官特异性衰弱状态会加剧从定植进展为感染的风险。衰弱状态既包括慢性疾病（如癌症、肝硬化），也涵盖急性器官功能障碍。其他影响因素包括免疫抑制、多种侵入性装置的使用（如中心静脉导管、机械通气、体外膜肺氧合）、肠道屏障破坏以及腹部或泌尿生殖系统手术。

缩写说明：MDRO：多重耐药菌；CVC：中心静脉导管；MV：机械通气；ECMO：体外膜肺氧合经验性抗生素策略对于存在MDR-GNB感染高风险的脓毒症或脓毒性休克危重患者，经验性抗生素治疗应是广谱的并及早开始。建议从一开始就确保使用对这些病原体具有特异性活性的广谱β-内酰胺类药物。传统上，标准建议是针对MDR-GNB的联合治疗，将经典的抗假单胞菌β-内酰胺类药物与一种非β-内酰胺类药物联合使用，旨在扩大初始经验性覆盖范围。一旦微生物被鉴定且其药敏已知，则降阶梯为目标性单药治疗，以尽量减少直接毒性、艰难梭菌感染和抗菌素耐药性选择等不良影响。联合治疗的主要目标是最大化初始经验性覆盖范围——特别是通过联合对预期病原体具有活性的药物。尽管其临床益处有限且存在争议，但在更有效的治疗替代方案不可用的情况下，它被认为特别有用。然而，在真实的临床实践中，并非总能实现最佳的经验性覆盖。一项针对患有铜绿假单胞菌血流感染的血液病患者的研究表明，尽管进行了努力治疗，仍有相当比例的患者接受了不恰当的治疗——尤其是在初始β-内酰胺类药物方面——这导致了死亡率上升。如果将失败定义为未能选择正确的β-内酰胺类药物，这些失败甚至更为频繁。根据这些经典方案，当因耐药而无法获得活性β-内酰胺类药物时，这意味着在临床最不稳定、细菌负荷最高的时期内，使用氨基糖苷类或多黏菌素进行单药治疗。必须注意，来自培养和药敏试验的最终结果可能需要数天，这意味着在此期间正在给予次优治疗，可能延迟有效的感染控制。尽管氨基糖苷类和多黏菌素在体外对MDR-GNB表现出广泛的活性，并且通常具有有利的最低抑菌浓度，但它们的PK/PD特征欠佳——特别是在肺部等感染部位——组织穿透和分布较差。因此，临床反应可能不足。此外，这两类药物都具有很高的肾毒性风险，使其不太适合在危重患者中经验性使用，尤其是肾功能受损的患者。这个问题为新的广谱β-内酰胺类药物在选定患者的经验性治疗中发挥作用打开了大门。新型β-内酰胺类药物及其在经验性治疗中的作用新的广谱β-内酰胺类药物，如头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦、氨曲南-阿维巴坦和头孢吡肟-恩美唑巴坦，已在临床指南中确立为记录在案的MDRO感染的一线靶向治疗药物。由于它们的抗菌谱、改善的PK/PD特征以及与多黏菌素或氨基糖苷类等传统联合治疗相比更低的毒性，它们被认为是严重感染和MDRO高风险患者中有前景的经验性使用候选药物。几项评估新型β-内酰胺类抗生素的研究发现，早期开始使用与改善结局相关。Riccobene等人分析了经验性治疗不充分对由肠杆菌目和铜绿假单胞菌引起的感染患者的影响，包括使用头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛生-他唑巴坦、头孢德罗、美罗培南-法硼巴坦、依拉环素和亚胺培南-瑞来巴坦等药物治疗的患者。他们的结果表明，延迟开始使用这些抗生素与死亡率增加显著相关，并且与住院时间延长相关。此外，耐药菌株获得初始药敏结果的平均时间比敏感菌株更长。另一方面，现有证据支持在存在体外药敏记录时，将这些抗生素作为单药治疗使用，因为系统性的联合用药并未显示出临床获益或耐药预防。新策略：在危重患者中，当不充分覆盖的风险不可接受时，应特别考虑这些新型广谱β-内酰胺类药物的经验性使用，例如在已知有MDRO定植或既往感染的严重感染患者中。基于定植状态指导的经验性治疗的概念，是基于整合直肠筛查、近期临床培养或MDRO感染史的结果，以便从一开始就选择最可能有效的抗生素。该策略可以预测微生物学结果并优化初始覆盖，减少启动有效治疗的延迟并改善临床结局。严重感染/脓毒症/感染性休克多重耐药菌（MDRO）定植或既往感染基于定植状态指导的经验性治疗针对疑似多重耐药菌的广谱β-内酰胺类抗菌药物选择抗菌药物产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌难治性铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌KPC型MBL型OXA-48型非产碳青霉烯酶菌株GES型VIM型头孢洛生-他唑巴坦头孢他啶-阿维巴坦头孢德罗美罗培南-法硼巴坦亚胺培南-瑞来巴坦氨曲南-阿维巴坦仅体外具有活性头孢吡肟-恩美他唑巴坦↓最终微生物学检测结果↓通过抗菌药物降阶梯治疗优化最终方案，选用最窄有效抗菌谱，遵循循证医学证据支持的最短疗程图2.针对严重感染、脓毒症或脓毒性休克患者，以及既往有多重耐药菌（MDROs）定植或感染情况，经验性启用新型广谱β-内酰胺类药物的决策流程然而，这些广谱抗生素的经验性使用必须辅以一旦获得微生物学结果后的降阶梯策略。这种做法是安全的，并且与脓毒症和脓毒性休克患者的较低死亡率相关。它还有助于最大限度地减少毒性、减少选择压力并避免不必要的广谱药物治疗。在严重感染的背景下，特别是在危重患者中，必须通过负荷剂量和延长或持续输注等策略来优化β-内酰胺类抗生素的药代动力学。这些干预措施已被证明在分布容积增加、低白蛋白血症、高细菌负荷或高MIC的情况下可以提高临床疗效。尽管该策略传统上应用于经典的β-内酰胺类药物，但其基本原理同样适用于新药，它们的疗效同样可能取决于适当的PK/PD暴露。新的诊断工具使经验性治疗更接近靶向治疗快速的分子技术，例如FilmArray®综合征检测面板，允许在数小时内识别病原体和某些耐药机制。在疑似MDRO感染的患者中，这可以特别有用，因为它能够实现更早、更量身定制的治疗决策，缩短经验性治疗和靶向治疗之间的时间。在临床稳定的患者中，在开始治疗前获得结果允许从一开始就采取更合理的方法，旨在进行靶向或半靶向治疗。然而，在患有血流动力学不稳定或其他严重疾病的危重患者中，早期选择广谱经验性治疗仍然是一种基本的临床实践和良好医疗行为的保证。在这种情况下，这些技术不是取代而是补充初始决策，使得可能更早、更安全地降阶梯。ICU中抗菌药物的合理使用：与早期经验性治疗的兼容性由专注于感染性疾病和脓毒症的重症监护医师领导的ICU抗菌药物管理计划，主要旨在通过促进选择基于药代动力学和药效学原理的有效、安全且具有适当暴露的治疗，来确保抗菌药物的合理使用。这种方法包括减少总体抗菌药物使用的策略，例如限制治疗持续时间、停用无效抗生素、分散选择压力以及在可行时降阶梯治疗。该模型与在MDRO感染高风险患者中早期经验性给予广谱β-内酰胺类药物是兼容的。因此，将这一个体决策整合到更广泛的审查和降阶梯策略中，是结构良好的ASP的重