肝胆外科肝细胞癌疾病诊疗技术

肝胆外科肝细胞癌疾病诊疗技术

第一节肝细胞癌概述

除肝细胞癌（HCC）这种最常见的恶性肿瘤以外，肝原

发性肿瘤很少发生在成人。HCC来源于肝细胞，肝硬化是其

主要的病因。由于其发病率的升高及新的治疗方法的发展,

这种肿瘤一直让人很感兴趣。

HCC占肝原发性恶性肿瘤的90%,而且其发病率仍在持

续增长。它是全球第六大常见的恶性肿瘤，占所有肿瘤的5%

以上。HCC同时也是世界第三大最常见的肿瘤致死病因。国

际肿瘤研究组织已经在2008年建立了全球监控系统，全球

每年有超过690000人死于肝癌，与结肠癌及直肠癌相同。

HCC通常发生在男性，多数存在肝硬化背景。随着肝硬

化治疗水平的进步，患者的存活率逐年上升，这导致了HCC

发病风险越来越大。HCC的随访研究证实，肿瘤导致的死亡

占50%〜60%,肝衰竭及胃肠道出血分别占约30%和10%0

当前，HCC可以被早期诊断，尤其是通过高危患者的筛

查。HCC可以通过手术切除和经皮消融得到根治性治疗。这

些治疗方法的选择主要是根据肿瘤的形态特征及剩余的无

瘤肝功能。遗憾的是，由于剩余肝有潜在的肝硬化，这些治

疗方法都具有较高的复发率，肝移植似乎是一个合乎逻辑的

治疗方法，但也有其局限性，包括肿瘤复发、有限的供体和

较高的费用。最令人兴奋的进展有：乙型肝炎病毒（HBV）

和丙型肝炎病毒（HCV）的控制、慢性肝病患者癌变的预防、

早期影像学筛查和治疗药物的发展。在肝脏外科领域，更好

的肝功能评估和更精确的肝解剖学分段的影像学评估，促使

术后死亡率下降。积极的随访和复发后治疗也使5年存活率

增加到70%o

一、肝细胞癌的发病率

HCC在世界范围内适龄男性中的发病率为14.9/10000,

但是其地理分布与HBV和HCV感染的发病率有关，且为全球

范围内的主要危险因素，占所有病例的3/4以上。在蒙古人

中，发病率高达99/100000o其他高发病率的地区包括：塞

内加尔、冈比亚、韩国、香港和日本。相反，北美和南美洲

欧洲和大洋洲北部地区的发病率较低（低于5/100000）o在

这些地区，HCV,嗜酒、非酒精性脂肪肝和肥胖是主要的致

病因素。欧洲南部的发病率居中。

HCC发病率升高首先发生在美国。在20世纪70年代和

90年代早期，发病率翻了1倍，达到3/100000o近年来，

HCV感染的流行可能是发病率增高的主要原因。其他原因包

括：人口老龄化、检测水平的增加、肝硬化患者生存率的改

善、肥胖及2型糖尿病的增加。20世纪60年代到70年代,

由于静脉注射药物的过度使用，大量的北美和南美及欧洲中

部的年轻成人感染了HCVo这种病毒在1990年才开始在国家

血液供应和流通中筛查，此后其新发感染率显著下降。在加

拿大、澳大利亚、日本和欧洲各国家，HCV的感染和传播早

于美国，而在某些有类似趋势的国家，HCC的发病率正在下

降。但在美国，HCV相关的HCC发病率仍在增加。如果HCV

感染并发肝硬化的风险保持稳定，HCC的发病率预计在2019

年达到峰值。

二、肝细胞癌的危险因素

HCC的主要危险因素是肝硬化。其他的独立危险因素有

男性、年龄（作为在特定的病因中暴露时间的一个标记）、

肝硬化分期和糖尿病史。

高达80%〜90%的HCC发生在有潜在肝脏疾病的患者。肿

瘤发生的风险随肝硬化的类型而变化。慢性病毒性肝炎是报

道最多的风险因素（占全球范围HCC的78%）。其他形式的肝

硬化如原发性胆汁性肝硬化则是低风险因素。

10%〜20%的HCC发生在无肝硬化的患者中。术语“无肝

硬化”似乎比“正常肝”更合适，因为这些患者经常有一些

轻度纤维化、坏死性炎症、脂肪变性或肝细胞不典型增生。

不并发肝硬化的HCC可能存在一些与肝硬化相同的致病因素,

如HBV感染或乙醇滥用。或者，HCC可能会发生在诸如ai-

抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等很少导致肝硬化的疾病，或发

生在诸如激素暴露或糖原累积等不会导致肝硬化的特定病

因中。

（一）I1BV感染

慢性HBV感染是世界范围内HCC最常见的危险因素，占

总病例的50%以上。据估计，当前有4000万人正受到HBV的

感染，尤其是在发展中国家。然而由于HBV疫苗的应用，HBV

感染已经开始下降。

有证据表明，HBV-DNA序列整合到了恶性肝细胞基因组

中，并可在HCC患者肝组织中检测到，尽管缺乏典型的HBV

血清学指标。HBV特异性蛋白可能与肝基因相互作用。因此，

HBV是HCC的一个直接危险因素并可以发生在无肝硬化的患

者中。

随着潜在的肝炎严重程度、感染的年龄和感染的持续时

间，以及病毒复制水平的增加，HBV相关的HCC风险会增加。

一个与HBV相关的亚洲肝硬化患者在5年的时间内发展成

HCC的累积风险为17%o在西方，这种累积风险为10%0这是

由于在亚洲，早期感染HBV是通过垂直传播的（而不是在西

方通过性传播或肠外途径传播），且患病持续时间较长，或

有其他的环境暴露因素。持续的HBV复制或HBVe-抗原（HB"g）

感染加速了进展为肝硬化和HCC。一项对中国台湾男性的调

查表明，当HBeAg为阳性，且HBsAg也为阳性并为正常的60

倍时，HCC的风险增加了10倍。同样，HBV-DNA水平大于

101copies/ml或10copies/ml的危险系数是低水平复制患者

的2.3倍和6.1倍。HCC风险增加的其他因素有：男性（3〜

6倍）、年龄＞40岁、并发HCV感染（2倍）、HDV混合感染

（3倍）、大量饮酒（2〜3倍）、生活在流行地区，以及黄曲

霉毒素的摄入。

（二）HCV感染

过去10年中，HCV感染占据了HCC发病的相当大部分。

在西方国家，高达70%的HCC患者的血清有抗HCV抗体。感

染HCV到发展为HCC的平均时间约为30年。

在HCV阳性的代偿性病毒性肝硬化患者中，HCC是最常

见的和首要的并发症。在慢性肝炎患者和那些有代偿性肝硬

化患者中，HCC的年发病率分别为0〜2%和而日本

报道的发病率高达7%。在肝硬化患者中，HCC发生风险增加

的其他独立危险因素是：年龄＞55岁（2〜4倍）、男性（2~

3倍）、糖尿病（2倍）、乙醇摄入量超过60-80g/d（2-4

倍）和并发HBV感染（2〜6倍）。肥胖也是一个可能的辅助

因素。相反，病毒基因型或病毒浓度不是HCC的危险因素。

（三）人类免疫缺陷病毒感染

在人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者中，HCC发病率的

上升主要是因为合并相关的危险因素，主要包括：HBV和HCV

的感染、乙醇滥用、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和糖尿病。

HIV阳性且并发HBV或HCV感染的患者肝病的发展呈快速进

行性，当进展为肝硬化时，发生HCC的风险增加。Mortavic

的研究表明，在肝脏疾病相关死亡的HIV患者中，HCC占25%o

HIV并发HCV感染的患者发生肝硬化和1ICC的时间比单

独感染HCV的时间早15〜20年，疾病的发展更具侵略性。

应该强调的是，HCC的筛查在HIV阴性的患者中同样需要

（四）其他病毒感染

在HBV感染患者中，也发现有丁型肝炎病毒（HDV）的

感染。甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎肝病毒（HEV）感染

既不会导致慢性肝炎，也不会发生HCC。

（五）乙醇

大量（＞50〜70g/d）和长期饮酒是肝硬化和HCC的一

个典型危险因素。欧洲或美国酒精相关性肝硬化的队列研究

表明，HCC的年发病率为1.7%（同一地区HBV或HCV相关的

肝硬化分别为2.2%和3.7%）o饮酒也是HBV或HCV肝硬化患

者一个常见的危险因素，同样也是代谢综合征相关的慢性肝

病患者的危险因素。

（六）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

非酒精性脂防性肝病（NAFLD）是美国及其他西方国家

最常见的肝病病因之一。肝的病理变化是从单纯的脂肪变性

到更严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）,包括肝硬化。它

与2型糖尿病、向心性肥胖和部分代谢综合征的血脂异常密

切相关，这些疾病发病率的增加使其为一种当前的流行病。

2002年，一些关于无HBV/HCV感染及乙醇滥用，而并发

慢性肝病的HCC的研究首次证实了NAFLD与HCC相关。这些

人群有更高的肥胖、糖尿病、高三酰甘油血症和病理性NAFLD

患病率。与此同时，关于代谢综合征/NASH和HCC有共同特

征的证据正在增多，特别是肥胖增加HCC的死亡率远远超过

对其他任何癌症的影响。同样，研究发现糖尿病可增加伴或

不伴急性或慢性肝病患者发生HCC的风险。

当前，仍然缺乏并发NAFLD的HCC发病率的精确数据。

其发病率增加的因素包括：男性、年龄增加、正弦铁沉积和

潜在的严重的肝脏疾病。在外科方面，只有三分之一的患者

存在明显的肝硬化，而另一些则没有太严重的肝损伤。此外,

也有证据表明在HCC的发展中，NAFLD可与其他危险因素协

同作用，例如慢性HCV或酗酒。

（七）遗传性血色素沉着病

遗传性血色素沉着病（HH）是一种常染色体的隐性遗传

病，以伴有血色素基因中纯合的C282Y突变和以胃肠道吸收

过多的铁为特征。HH是HCC的一个早已知晓的危险因素，增

加了患者发生肝硬化的风险。其他危险因素包括男性和糖尿

病。另外，其他几个危险因素如HBV感染（4.9倍）、年龄〉

55岁（13.3倍）和乙醇滥用（2.3倍），可与铁超负荷协同

作用，从而增加遗传性血色病导致的肝硬化患者发生HCC的

风险。最近的一项包括9个研究的meta分析纳入了主要来

自欧洲人群的1102例HCC,研究报道C282Y突变增加了酒精

性肝硬化患者发生HCC的风险（4倍），但在病毒性肝炎肝硬

化中并不增加。有趣的是，其他的病理性条件，如纯合子B

-地中海贫血或所谓的非洲超载综合征，也与HCC的风险增

加相关。同样有证据表明，无论在有或无肝硬化，肝内铁沉

积与HCC的发生具有相关性。

（A）肝硬化的其他病因

原发性胆汁性肝硬化（PBC）被认为是HCC的一个低风

险因素，不仅是因为其发病率较低，还因为它主要影响女性

（性别比例为9：1）。但是最近的一项纳入12项研究报告的

mota分析显示，PBC患者发生HCC的风险显著高于普通人群

（18.8倍）。然而这个meta分析中有几个混杂因素，如PBC

的急性组织学阶段、输血史、吸烟及饮酒史，这些因素可能

增加了PBC患者发展为HCC的可能性，或也可能与PBC的发

展直接相关。相反，在继发性胆汁性肝硬化患者中，即使同

时并发HCC,其发生也是例外。

自身免疫性肝炎是HCC发生的一个低风险因素。主要是

因为女性发病率高，以及通过糖皮质激素的治疗可以延缓肝

硬化的发展。应排除HCV感染的因素，因为它可能会诱发自

身抗体。目前的数据显示，肝硬化是HCC预后的一个重要危

险因素。一项日本多中心前瞻性队列研究评估了193例有潜

在肝硬化的自身免疫性肝炎患者，7例（3.6%）在8年的时

间内发生HCC。

（九）黄曲霉毒素

黄曲霉毒素B,很早就被认为与HCC的发生有关，因为

大量摄入这种毒素的地区（亚洲和非洲撒哈拉以南）HCC的

发病率很高。由于农作物存储不完善而被黄曲霉菌污染，导

致摄入了富含毒素的食物。黄曲霉毒素被认为是通过诱导肿

瘤抑制基因p53的突变而诱发HCC。虽然一些研究认为黄曲

霉毒素感染是一个独立的危险因素，但也有人认为它可能与

HBV感染是共同的致癌物。在这种情况下，HCC常常发生在

非肝硬化的肝。

（+）肝代谢性疾病

其他肝代谢性疾病也增加了发生HCC的风险，如a1-

抗胰蛋白酶缺乏症、迟发性皮肤吓琳症、酪氨酸血症和高瓜

氨酸血症。糖原贮积病IV型、遗传性果糖不耐受和Wilson

病患者也可能发生HCC,但风险较低。有证据表明，在血色

病和Wilson病形成过程中，铁和铜分别是超负荷的，氧/氮

物和不饱和醛引起了肿瘤抑制基因p53的突变。

（十一）腺瘤、避孕药和雄激素

肝细胞腺瘤（HCAs）有恶变的危险。肝细胞不典型增生

是HCAs和HCC的中间步骤。最近的系统性回顾研究估计的

风险是4.2%o然而阻止这种转换风险的治疗策略应该精细化。

HCAs最常见于育龄妇女，与长期使用避孕药和雌激素治

疗相关。停止口服避孕药不能完全避免恶变的危险。女性中

直径小于4cm的HCAs鲜有发生恶变。最近还有证据表明，

HCAs也可能发生在有代谢综合征背景的男性中。在男性中，

这种恶性转化的风险为50%（比女性高10倍），恶变可以发

生在小至1cm的HCAso因此，虽然推荐女性中大于4cm的

HCAs应该切除，但男性中所有大小的HCAs都应切除（或消

融）。

HCAs的数量似乎并不增加其恶变的风险，特别是多腺瘤

病患者恶变的风险并不增加。

HCAs的恶变还与其基因型和表型相关。毛细血管扩张或

非典型HCAs的恶变率比脂肪变HCAs高。最重要的是，3-

蛋白基因突变的存在（观察到10%〜15%）发生恶变的风险特

别高。

HCAs的恶变也可能发生在已知的特异性病因，如I型糖

原贮积病、类固醇的使用、雄激素治疗和Fanconi病。娱乐

性使用类固醇也可能导致腺瘤的发展，已有报道其可以导致

恶变为HCCo

三、肝细胞癌和慢性肝病结节性病变的病理学

癌前病变的形态学特征有：显微镜下的不典型增生结节

和大体的不典型增生结节（DNs）.

显微镜下的不典型增生结节是由直径小于1mm的不典型

增生肝细胞组成，常发生在慢性肝病尤其是肝硬化患者。DNs

是指直径小于2cm、组织学证据证明不是恶性的不典型增生

结节。根据细胞学或结构异型性程度，DNs被分成低级别和

高级别。低级别的DNs直径约1cm,微黄色，恶变的可能性

非常低。高级别的DNs不太常见，但通常是典型的稍大结节

（最大2cm）,其特征是：细胞密度增加伴有不规则细小梁型

和偶有不成对的动脉，通常很难与高分化的HCC鉴别。DNs

可以含有分化良好的HCC微小病灶，因此被视为癌前病变，

有大约三分之一的DNs会恶变。然而必须认识到，小于2cm

的病灶也可能是HCC。

根据大体形态、分化程度、血管分布、病灶周边包膜、

血管侵犯，HCCs可以进一步分类。这些标准都有实际意义。

在大体形态方面，HCCs可分为单发或多发结节。多绐节

型由许多分散在不同肝段的同步发生的病灶组成（多中心

HCC）,或者是由一个主病灶及位于相邻肝段的多个子灶（肝

内转移）组成。弥漫性HCCs比较少见，而且其定义不清。

弥漫浸润性的肿块面临诊断上特别是影像学诊断上的困难。

第三种类型是浸润性HCC,其特征是低分化、边缘不清。

在显微镜下，HCCs表现出不同的分化程度，通常分为4

个不同的组织学分化程度，称为Edmond-sonl~4级，分别

为高分化、中分化、低分化和未分化型。随着肿瘤直径的增

大，其分化程度降低。分化较好的HCC细胞与正常的肝细胞

非常相似，其增殖过程中会形成类似于正常的小叶结构。因

此，分化较好的HCC通过肝穿刺活检或者肝切除标本行病理

组织学诊断比较困难。目前，一些免疫学指标，如磷脂酰肌

醇蛋白（GPC3）、热休克蛋白70（HSP70）、谷氨酰胺转氨酶

（GS）,已经被用于这类HCC的辅助诊断，而且这些指标不

仅可以通过肝切除标本，也可以通过肝穿刺活检组织进行检

测。其中任何两项免疫标志物染色阳性，诊断早期或者分化

较好的HCC准确率可达50%~73%0如果免疫标志物是通过肝

切除标本进行检测的，其特异性可达100%。

血管形成是鉴别HCC和肝再生结节的一个重要指标。肝

再生结节发展至低度不典型增生、高度不典型增生，最后发

展至HCC,其发展过程的典型特征是门静脉血管的消失以及

动脉血管的形成。新生的动脉血管成为肿瘤的主要血液供应。

新生动脉血管的形成不仅是HCC诊断的主要病理特征，而且

还是其栓塞和抗血管治疗的理论基础。

HCC病灶周围可能会有纤维被膜包裹。据统计，80%的肝

切除标本存在这种纤维包膜。包膜的厚度、完整性各有不同，

而且往往被癌细胞侵犯。约1/3直径小于2cm的HCC包膜可

遭到癌细胞侵犯，约2/3直径大于2cm的HCC包膜可被侵犯。

HCC很容易侵犯周围组织及血管。对于膨胀型生长、低

分化以及较大的肿瘤，其门静脉血管侵犯率较高。直径小于

2cm的HCC微血管侵犯率约为20%,直径2〜5cm的为30%〜

60%,直径大于5cm的为60%〜90%。伴有门静脉血管侵犯是

HCC复发最重要的预测因素。肿瘤栓子有其自己的血液供应，

而这些血液供应多来自于肿瘤最初侵犯的静脉血管。HCC一

旦侵犯门静脉血管，肿瘤栓子则会沿着血管的两个方向迅速

生长，尤其是沿着门静脉血管的主支方向。结果，HCC会随

着肿瘤栓子在血管中播散而侵犯肝。一旦肿瘤栓子侵犯至门

静脉主支时，就会增加门静脉阻塞的风险，并可引起门静脉

高压，进而引起致命的肝癌破裂、食管静脉曲张以及肝功能

失代偿期（包括腹腔积液、黄疸和肝性脑病）。HCC患者的肝

静脉有时也会被侵犯。肝静脉受侵犯后，最终会扩散至上、

下腔静脉或右心房，这样就会增加肺转移的风险。HCC有时

也会侵犯胆道引起黄疸，甚至胆道出血。HCC引起胆道梗阻

的机制主要包括：①管内肿瘤的扩散增大；②坏死肿瘤碎片

堵塞管道；③肿瘤出血引起胆道出血；④转移性的淋巴结压

迫肝门部胆管。

据统计，HCC被确诊时，门静脉、肝静脉和胆道受到肿

瘤侵犯的比例分别为15%、5%和3%。然而在HCC自然发展过

程中，约1/3的患者会发展至门静脉癌栓。当存在门静脉癌

栓时，肺部转移最为常见。其他部位按照转移概率，由大到

小依次为：肾上腺、骨、淋巴结、脑膜、大脑实质和肾。其

中，大肿瘤、双叶肿瘤以及低分化肿瘤更容易转移。

第二节肝细胞癌诊断

一、临床表现

HCC很少发生在40岁之前，70岁左右为其高发年龄。

在相同的年龄段，男性的发病率是女性的2〜4倍，在有中

等发病风险的南欧人群和绝经前女性中最为明显。男性发病

率较高，可能与高体质量指数和高雄激素水平有关。

HCC往往在以下三种情况下被诊断：①常规筛查中被偶

然发现；②因为肝功能检查异常被偶然发现；③出现HCC相

关症状，其严重程度往往与肿瘤分期和残肝功能有关。在发

达国家，越来越多的患者在未出现症状之前就被发现肝存在

HCCo随着肿瘤的增大，可能会引起腹部疼痛、不适、体重

减轻、虚弱、厌食和发热等症状。这些症状都是肿瘤增大或

引起并发症的结果。这些症状也可能会突然发生。

5%〜15%的HCC会发生自发性破裂，多见于浅表和比较

突出的肿瘤。如果有HCC和肝硬化病史的患者突发上腹部疼

痛，以及发生急腹症的亚洲和非洲患者，都应该高度怀疑有

HCCo轻微的破裂表现为腹部疼痛或者血性腹腔积液，有一

半的患者会发生低血容量性休克。门静脉受侵犯可能会表现

为上消化道出血和急性腹腔积液，而肝静脉和下腔静脉受侵

犯可能会引起肺栓塞或者猝死。

2%的HCC患者会因为胆道受侵犯，或者胆道出血而引起

相关的临床症状。HCC也会引起类肿瘤样症状，比如红细胞

增多、高血钙和低血糖。对于伴有潜在肝脏疾病的患者，突

发性或者急性加重的腹腔积液和肝功能失代偿可能会成为

HCC发生的早期证据。

单纯的临床检查可能只能发现一些大的比较表浅的肿

瘤。另外一些比较重要的肝硬化症状，如腹腔积液、侧支循

环形成、脐疝以及脾大，均应该受到重视。

二、肝功能检查和肿瘤标志物

肝功能检查异常是一种非特异性指标，往往反映肝存在

潜在的病理学改变或者占位性病变。HCC大多数发生在肝硬

化背景之下，而无肝硬化背景的HCC肿瘤往往较大，因此肝

功能完全正常的患者很少见。肝功能失代偿期往往会出现血

清胆红素的升高。血清肿瘤标志物

1.甲胎蛋白甲胎蛋白(AFP)是目前公认的诊断HCC的

血清学肿瘤标志物。AFP是由人体胎儿时期分泌的，成年时

期机体残余水平非常低，为0〜20ng/ml。HCC患者的AFP水

平升高，如果高达400ng/ml,那么诊断HCC的准确率可高达

95%O5%〜10%的HCC患者AFP水平可高达至10000ng/ml,而

高水平的AFP往往与肿瘤低分化、肿瘤浸润以及血管浸涧有

关。AFP水平超过20ng/ml,诊断HCC的敏感度仅有60%,这

样可能导致40%的患者被漏诊。如果AFP水平超过200ng/ml,

则可能导致22%的患者被漏诊。在肿瘤较小的患者中，仅有

10%会引起AFP升高。大约30%伴有慢性活动性肝炎而并未发

展至HCC的患者，AFP中度升高，这可能与肝组织活动以及

转氨酶水平升高有关。其他非HCC肿瘤也可能会引起AFP水

平的升高，但这些肿瘤比较少见，比如非精原发性生殖肿瘤、

胃肝样肿瘤以及神经内分泌肿瘤。

2.其他血清肿瘤标志物其他的血清肿瘤标志物，如脱Y

-竣基凝血因子(DCP)、维生素K依赖的凝血因子(PIVKA-

II；>40mAU/ml)和AFP异质体(AFP-L3；>15%)。这些指

标当前仅在日

本得到了使用，并已经纳入了日本全民医保范围，而在

其他地区应用较少。一项关于使用AFP和DCP诊断早期HCC

准确性的前瞻性研究显示，单纯使用AFP,其灵敏度为61%；

单纯使用DCP,灵敏度为74%；而如果两者结合使用，灵敏

度则可高达91%。

三、影像学检查

影像学检查的目的是筛查高风险患者以及鉴别HCC和其

他肝占位性病变，从而指导选择最佳的治疗方案。

血管形成是鉴别HCC和其他肿瘤的一个重要指标。诊断

HCC的重要影像学特征是动脉早期强化和门静脉期洗脱消退,

但这一特征仅适合血供丰富、动脉早期强化的肿瘤。

选择最佳治疗方案的关键因素包括病灶的数目、病灶的

大小、有无子灶、血管有无侵犯、肝内有无播散以及有无其

他潜在的肝脏疾病。

肝的影像学检查主要包括超声、超声造影、计算机断层

扫描(CT)、磁共振成像(MRI)以及血管造影，或者几种影

像学的联合检查。

（一）超声

因为超声价格便宜、应用广泛、诊断肿块性病灶敏感度

较高，因此成为筛查HCC的一线检查方法。对于经验丰富的

超声医生来说，超声诊断直径3〜5cm病灶的准确率可达

85%〜95%,直径1cm左右的准确率可达60%〜80%。在不同国

家，超声诊断准确率也不同，这可能与人体的脂肪含量、肝

脏疾病的异质性以及超声设备有关。典型的小HCC在超声下

呈现为均质的、低回声，很难与再生或增生结节鉴别。随着

肿瘤的不断增大，逐渐变成低回声或者高回声，最重要的是

产生异构结构。超声下低回声周边对应的是包膜结构。在严

重的非均质的肝硬化背景下，浸润型HCC很难被鉴别诊断。

除了回声之外，超声诊断的准确率还与肿瘤的大小、位置以

及操作者的经验有关。直径大约1cm且位于深部的病灶可以

被诊断出来，但直径约为1cm而位置较浅的病灶可能会被遗

漏。同样的道理，肿瘤位于上肝段或者左外侧段也可能会被

遗漏。肥胖患者由于皮下脂肪比较厚或存在脂肪肝，也会影

响诊断的准确率。多普勒超声可以探测到供应病灶的动脉血

管或回流的静脉血管。超声在鉴别有无血管和胆道侵犯，以

及肝硬化的间接证据（如肝阶段性萎缩、脾大、腹腔积液和

静脉曲张）方面，也很准确。肿瘤血栓形成往往与血管管腔

扩大有关，而多普勒超声能够监测到动脉血管信号。对比超

声将在下文介绍。

（二）CT

CT尤其螺旋CT在诊断HCC及其叶段的分布情况远比超

声要精确得多。螺旋CT包括单纯的扫描和增强扫描，增强

扫描分为动脉期（25〜50s）、门静脉期（60〜65s）以及平

衡期（130〜180s）。螺旋CT还可以准确评估肝硬化、肝和

肿瘤的体积以及是否存在肝内播散。HCC在CT上多呈现为低

密度，仅有2%〜20%的患者表现为高密度，可能与铁过载以

及脂肪浸润有关。典型HCC的特点是造影剂早期被吸收、呈

现镶嵌样图像改变、门静脉早期迅速消退和晚期洗脱。HCC

的血管供应较为多样化，可能与肿瘤分级有关，甚至有些肿

瘤是乏血供的。肿瘤周围的包膜在门静脉期或者晚期显示比

较清楚，这可能与纤维组织强化延迟有关。肝内段支血管的

侵犯也可以被CT发现。HCC还可能会发生瘤内动静脉痿，其

表现为门静脉分支的强化，或者远离肿瘤的地方出现一个强

化的三角区域。然而，这种瘦往往多见于非HCC的肝硬化患

者，比如肝包膜下病变。

（三）MRI

MRI在鉴别HCC和其他肝肿瘤方面似乎比其他影像学检

查更准确，尤其是直径大于2cm的肿瘤。MRI有A和加

权两种图像。增强MRI分为早期、中期和晚期图像。其特征

是镶嵌状图像，周围呈现纤维包膜。大约54%的患者在T加

权像上呈现低信号，在丁2加权像上呈现高信号，16%的患者

在T和丁2加权像上均为低信号。肿瘤在T加权像上也可能

会呈现高信号，可能与脂肪、韧带以及肿瘤的糖原浸润有关。

血管强化的表现和CT相似，主要表现为早期的吸收和晚期

洗脱。肝特异性磁共振造影剂，如轧塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）

可以集聚在库普弗细胞或肝细胞中，大大增强了MRI的准确

性，但是其目前仅在一些东方国家得到使用，并未得到广泛

推广。

（四）超声造影

超声造影是评价肿瘤血管形成最先进的技术。超声造影

剂由静脉给予，接着用生理盐水冲洗静脉血管。图像在造影

剂注射后的动脉期（注射造影剂后10〜20s）、门静脉期（注

射造影剂后30〜80s）以及延迟期（注射造影剂后120〜360s）

比较典型。超声造影剂进入人体后被限制于血管内，这一点

和CT以及MRI造影剂不同，它们进入人体后迅速由血管扩

散至细胞外液从而被清除。由于超声造影的图像是连续监测

的，因此其动脉期强化图像要优于CT或MRI。分化好的HCC

比分化差的HCC洗脱较慢。和超声一样，如果扫描基线不满

意，那么超声造影的结果也会不尽如人意。2007年，在日本

获得唯一批准的第二代超声造影剂Sonazoid在肿瘤筛选和

分级方面明显比其他造影剂更有优势。这种造影剂由库普弗

细胞在血管后期或者库普弗细胞期（注射后lOmin）吸收，

这样就可以提供稳定的图像，而且图像可以在注射后10〜

120min内被反复观察。

（五）其他影像学检查

1.血管造影尽管血管造影诊断HCC的价值越来越低，但

其仍然是动脉栓塞治疗不可缺少的一部分。动脉造影往往是

一过性的吸收，如果选择碘油注射，其将会被保留沉积于肿

瘤内很长时间。在随后的CT上，沉积碘油的病灶将会呈现

高密度。但是，这种碘油沉积对于HCC来说并不具有特异性，

因为所有血供丰富的肿瘤，包括局灶性结节性增生、腺瘤、

血管瘤以及转移瘤，都能使碘油保留沉积。而且，对于乏血

供、坏死以及纤维化的HCC可能会出现假阴性。

2.正电子发射体层摄影由于氟脱氧葡萄糖（FDG）-正电

子发射体层摄影（PET）敏感度较低，仅为60%,使得其在诊

断HCC方面受到限制。由于FDG在正常肝细胞和分化好的HCC

细胞中代谢相似，因此FDG-PET可用于鉴别分化差的HCCo

近期发现，一种新的PET示踪剂—F氟代环已胺（FCH）诊

断HCC比FDG更加敏感，尤其是分化较好的HCC。有趣的是，

PET诊断转移性HCC确具有高敏感度，而且在诊断骨转移方

面更优于CT和骨扫描。成像技术的准确性

增强CT和MRI诊断HCC都具有高达80%以上的准确率,

而且两者可以联合使用。从肝移植患者标本的病理学检查发

现，CT和MRI在诊断肿瘤扩散方面准确率并不高。对于任何

一种检查技术来说，大约30%的HCC患者，尤其是直径小于

1cm的肿瘤，在术前并未得到准确的诊断。MRI血管造影目

前被认为是诊断率最高的检查技术，对于超过2cm的肿瘤，

其灵敏度高达100%;1〜2cm的肿瘤，灵敏度高达89%；小于

1cm的肿瘤，灵敏度可达34%。

四、病埋组织学检查的要求和准确性

HCC的病理学检查可以通过肝细胞和肝组织获得。为了

提高准确率，也可以将二者相结合。如果有非肿瘤组织进行

对照，那么病理学诊断的准确率将会大大提高。由于肝穿刺

活检可能会导致出血、疼痛，甚至会引起肿瘤种植和血管播

散，因此受到限制。据相关统计，穿刺针道种植率可达1%〜

5%。但针道种植往往局限于皮下组织，其进展较慢，而且可

以通过局部切除治疗，治疗后对患者生存期并无明显影响。

尽管穿刺活检的假阳性率很低，但必须在穿刺针道肿瘤种植

风险和误诊恶性肿瘤而选择激进治疗方案（如手术或者肝移

植）的风险之间权衡利弊。穿刺应该尽可能通过较厚的正常

肝进入病灶，避免直接穿刺病灶。一些研究表明HCC的病理

诊断还可以通过GPC30、HSP70和GS染色，尤其是在那些性

质不明确的小结节的穿刺活检中。

五、肝细胞癌的诊断

HCC的确诊需要组织学，特别是在肿瘤W3cm,或需要采

取积极治疗的情况下。理想的标本是在得到患者知情同意下,

同时活检非肿瘤肝组织，这样有助于研究。非侵入性诊断（仅

采用放射影像学检查）需要严格的技术条件和诊断经验。

2000年，欧洲肝病学会最先尝试采用标准化诊断依据。

自从美国肝病学会于2005年发表了最后一版HCC诊疗指南

以来，许多研究报道了AFP对有效诊断和监测HCC缺乏充分

的敏感度和特异度。在2011年更新版的诊断指南中，提倡

的诊断策略主要是影像学技术和（或）以下活检标准：

（1）对于超声上小于1cm的结节，影像学检查很难确

诊其性质。由于这种病灶穿刺活检的准确性较低，应该建议

每3〜6个月行超声检查，直至病灶消失、增大或有HCC特

征。如果2年内结节都没有增大，可恢复常规的定期复查。

（2）对于超声上大于1cm的结节且并发有肝硬化，可

以通过一种对比增强的影像学检查（多层螺旋CT或动杰增

强MRI）确诊HCC°HCC特异的影像学表现是动脉期显著强化、

静脉期及延迟期洗脱。对并发肝硬化的HCC患者，无创检查

的价值已经被证实。这些典型影像学特征的特异性和准确性

近100%,敏感性达71%。

（3）尽管穿刺活检可能会出现阴性的结果，但如果病

灶不具备这些典型的表现及血管特征，同时也不具备其他临

床特征（如不存在肝硬化），还是推荐行诊断性穿刺活检。

此外，一些研究报道超声造影（CEUS）对于HCC的诊断

可能出现假阳性，很难与肝内胆管癌鉴别。因此，这个检查

已经被美国肝病协会（AASLD）从HCC的诊断方法中去除。

六、肝细胞癌的自然病程和分期系统

过去，HCC的自然病程被认为相当凶险，因为合并症状

的患者中位生存期仅6个月。然而，多达50%的无症状患者

存活期大于3年。这些发现对于确诊HCC的早期患者（尤其

是肝功能无损害者）而言，具有重要意义。

分期系统的目标在于评估预后。分期系统不仅用于预测

预后，近来更多用于治疗方式的选择。HCC患者的生存时间

主要受以下因素影响，如肿瘤形态学、肿瘤相关症状的出现

及严重程度、并发肝硬化的严重程度和进展。大多数近期的

分期系统都在尝试整合上述三类影响因素。

（1）尽管分期最早经TNM分期评估，但是HCC的病理

分期在东方国家和西方国家，均有不同。肿瘤数目、血管侵

犯、肿瘤大小均被纳入考虑。这些分期均依赖于病理结果,

从而导致它们只能精确地适用于手术患者。

（2）WHO性能状态或卡式指数（Karnofskyindex）将肿

瘤相关症状作为预后的不利因素。患者出现疼痛提示预后不

佳。

（3）基础肝病可导致肝损害，这一点早在Child-Pagh

评分中就被纳入考虑。但这是针对于行门腔静脉分流术的患

者而制订的，不一定完全适用于可经肝移植和肝切除术治疗

的HCC患者。

当前的评分标准,如CLIP（印度）、GRETCH（法国）、BCLC

（西班牙）、CUP1（中国）、JSS和JIS（日本）都尝试将这

些特征纳入在内。本章将不再详述这些分期。值得赞扬的是,

这些评分标准都是基于部分确诊患者的回顾性多因素分析

得出的，但其中并非全部进行了外部验证。

目前，BCLC分期已被广泛接受，因为它包含肿瘤阶段、

肝功能、物理特性及肿瘤相关症状等变量，且每一分期〔极

早期：o期；早期：A期；中期：B期；进展期：C期；终末

期：D期）都有对应的治疗方案。BCLC分期不仅已被外部验

证，而且最近AASLD及EASL均对其表示支持。但是，其应

用在东方国家尚未获得验证数据。关于BCLC分期中期及进

展期的定义是一个值得关注的方面c大多数亚洲专家赞同

BCLC分期中对早期HCC的定义，即通过治疗手段达到HCC的

根治。但是，进展期HCC（包含门静脉侵犯和远处转移）在

BCLC分期中却难以定义，因为这一分期的HCC可被分为两类:

肝内生长侵犯门静脉和肝外转移。目前，大多数亚洲国家都

有其单独的、组成部分不一的HCC分期系统。

七、肝细胞癌的筛查

但凡在具备有效治疗HCC手段的国家，都常规开展筛查。

HCC满足大部分需要监督和筛查的标准是合理的。HCC在某

些高发地区很常见（且在某些地区的发病率逐年升高），同

时伴有高死亡率。此外，对于并发肿瘤相关症状的患者及高

危人群（尤其是并发HBV或HCV后肝硬化且大于60岁的患

者），其预后恶劣是十分明确的。合适的筛查试验可在肿瘤

潜伏期或早期明确诊断，从而实现低患病率及良好疗效。最

终，对于某些患者可实施有效治疗。

超声和血清AFP检查是HCC最常用的两种筛查方法。尽

管很多临床医师认为后者的筛查价值不大，但是对于平素

AFP正常的患者，当发现其AFP呈进行性升高且超声检查阴

性时，可行CT或MRI检查。需要强调的是，超声检查对于

大多数患有脂肪肝或肝硬化的肥胖患者难以准确检测，但目

前尚无经过验证的替代检测手段。

目前尚缺乏明确的证据以确定最合理的筛查周期。肿瘤

的倍增时间相互差异较大，平均时间为200天。据估计，从

无法探测的肝损害病灶发展成2cm大小，一般需4〜12个月；

大多数快速生长的HCC长至3cm,一般需5个月。因为治疗

方案对于大多数3cm以下的肿瘤均有效，所以可每6个月进

行一次筛查。在中国，对于HBV携带者，通过筛查以提高HCC

的诊断，其效力已大体上得到证明。这些结果在其他地区的

适用性仍有待确证。对于存在高危因素的患者，绝大多数国

家都建议每6个月（日本为3〜4个月）进行一次筛查。据

报道，如果每年感染HCV的患者发生HCC的风险超过L5%,

感染HCV的患者超过0.2%,则HCC筛查是符合成本-效益的。

筛查项目也有其局限性。20%〜50%的HCC患者在确诊时

才发现并发肝硬化，先前从未进行过肿瘤筛查。另外，筛查

项目的局限性还体现在医疗护理的缺乏和患者依从性差这

两方面,尤其是在某些肿瘤高发地区，50%的酒精性肝硬化

患者超过5年以上不进行肿瘤筛查。超声作为筛查项目的主

要影像学检查也有其局限性，超声结果高度依赖于操作者的

专业水准。CT及MRI因其高昂的价格和放射性不适用于筛查

项目，然而对于不规则肝或肥胖人群却尤为适合。医师在决

定是否为肝硬化患者进行筛查时，还应考虑以下问题，如患

者是否并发其他疾病、目前肝脏疾病的严重程度及采用何种

适合的治疗方案。对于Child-PughC级的患者进行筛查是不

合适的，尤其当他们还不是肝移植候选人的情况下。

第三节肝细胞癌治疗

对于HCC的治疗方案可选择范围很广，如肝移植、肝切

除、消融、化疗、全身治疗等。在已有的指南中选择合适的

诊疗方案需要由多学科诊疗小组，涉及肝胆胰外科医生、介

入放射专家、肿瘤专家以及肝病专家，联合做出决策。

肝移植、肝切除和消融是传统的有效治疗HCC的方式,

然而当有潜在肝脏疾病表现时（通常是肝硬化），只有肝移

植能够在治疗潜在肝病的同时有效兼顾HCCo而肿瘤复发的

治疗方案与其他治疗方案基本一致。

对于没有并发肝硬化的患者，肝切除是HCC理想的治疗

方案，然而有机会接受肝切除的HCC患者只占少部分。对于

并发肝硬化的患者，治疗决策的制订更具挑战性，应综合考

虑肿瘤的侵袭转移、正常肝的状况及患者的一般情况。

一、正常肝的肝细胞癌

对于没有或存在少许纤维化的HCC患者，治疗选择为部

分肝切除。正常肝具有很强的再生能力，能耐受较大范围的

肝部分除术。肝切除围术期死亡率和并发症发生率分别为1%

和15%,5年生存率超过50%。但是，伴有代谢综合征的患者

术后死亡的风险有所升高。HCC淋巴结转移的发生率为15%,

并发肝硬化的患者是5%,因而推荐进行淋巴结切除术，但不

推荐辅助化疗。肿瘤复发的早期诊断及治疗可能提高生存率,

因而推荐进行有规律的随访，建议每间隔6个月进行胸、腹

部CT检查。

其他侵入性治疗对HCC的作用有限。由于肿瘤在诊断时

经常已经发展至较大直径，经皮消融通常不作为备选治疗方

案。肝移植围术期的死亡率为10%,并且需要接受长期免疫

抑制治疗，远期疗效与其他手术切除的病例相比并没有显著

差异。最近有一项基于欧洲38所移植中心的多中心研究显

示，其中只有105例HCC的余肝组织是正常肝。当解剖困难、

预留肝组织体积不足及肿瘤复发不宜切除时，不应采用部分

肝切除术，而首选肝移植。在没有大血管及淋巴结转移，不

考虑肿瘤大小及异变的情况下，患者的5年生存率为59%o

二、肝硬化患者肝细胞癌的肝切除

1.局限性对于肝硬化患者而言，HCC的肝切除存在以下

局限性：①20%〜60%的患者在确诊HCC时即为多发肿瘤，而

肝切除术一般只适用于单发肿瘤；②肝硬化是发生术后并发

症的高危因素；③肿瘤切除需保留足够的切缘，因此必须具

备足够的预留肝体积；④由于肝硬化的持续存在，术后不可

避免出现肿瘤复发。

2.手术风险及患者选择凝血障碍、门静脉高压、肝衰竭、

余肝再生等因素使肝硬化患者的手术切除风险升高。在20

世纪90年代，在院死亡率高达10%（在某些地区死亡率更高）。

近年来，由于患者选择性、手术技术及围术期管理的提高，

其结果有所改善。尽管一些大宗报道中并没有提及死亡率，

但在国家调查或登记系统中死亡率为4%〜6%,结果较无肝硬

化患者或其他恶性肿瘤仍然偏高。

只能对Child-Pugh评分为A级的患者实施手术是肝切

除术的准则之一。Child-Pugh评分为B级或C级的患者，肝

切除术是禁止的，因为即使只是行小范围的肝切除手术或剖

腹探查术，这类患者都有出现早期肝衰竭的风险。由于肝实

质再生的能力受损，即使是Child-Pugh评分为A级的患者

仍有较高风险出现术后肝衰竭，尤其是在大范围肝切除之后,

这与肝纤维化的等级有关。术后肝衰竭多发生于具有临床危

害的广泛性肝纤维化或肝硬化的患者中。一般情况下，在大

范围肝切除术后，凝血因子时间、血清胆红素都有所升高，

分别于术后第1、第3〜5天达到峰值，5〜7天内重新恢复

正常水平。对于肝硬化患者而言，这两项指标的恢复时间将

有所延长。术后第5天,若凝血因子时间高于正常值的50%,

同时合并血清胆红素＞50umol/L,则术后死亡率接近50%。

因此，对于Child-Pugh评分为A级的患者还需其他选

择标准。在日本，多采用呻喋菁绿（ICG）试验。先静脉注

射ICGO.5mg/kg,而后通过测定外周血中残留ICG的量来评

估肝功能，尤其是注射后15min测定的ICG含量（15min滞

留率，ICG-R15）oICG-R15的正常值是10%。对肝硬化患者

而言，当ICG-R15W22%,可行小范围肝切除术；当ICG-R15

＜14%〜17%,才可行大范围肝切除术。相反，在欧洲和美国，

主要选择没有显著门静脉高压和细胞溶解的患者。这要求患

者没有食管静脉曲张、脾大、门体分流（包括脐静脉）或腹

腔积液（包括影像学检查），同时血小板计数＞100X100/L。

有些人甚至主长采用有创手段行门静脉压力梯度测定

（HVPG）,要求其值VlOmmHg。一些研究显示,正常血清胆

红素和非显著性门静脉高压是肝切除术后预后良好最有效

的预测因子。最近有研究显示，MELD评分及血小板减少症不

仅与术后死亡率、发病率相关，同时还与远期生存情况相关,

而不论Child-Pugh分级和肿瘤的特征如何。

在过去的5年中，如何最佳地保证残余肝功能这一问题

引起了业界广泛的兴趣。包括以下几点：①选择性入肝血流

阻断;②避免过度游离肝;③运用CT评估预留肝体积（RLV）。

对于慢性肝病患者，只有保证RLV大于总肝体积的40队才

可施行大范围肝切除术。若患者不满足此条件，则术前需行

门静脉栓塞术（PVE）以增加RLV,更重要的是，可以此评估

术前的肝再生功能。当准备行右半肝切除时（RLV偏小是最

常见的风险），在超声引导下经皮穿刺将胶或无水乙醇注入

门静脉右支。2〜6周内，右肝将萎缩，而残余的左肝将代偿

性肥大。鉴于此法的有效性，PVE（单独使用或联合经动脉

化疗栓塞术）几乎已成为并发肝硬化患者行右肝切除的术前

常用手段。若栓塞门静脉右支后，左肝没有增生肥大，表明

肝不具备再生功能。此时应禁忌行肝切除术。越来越多的证

据表明，不能仅靠肝体积的大小反映肝功能，因此对于RLV

功能的评估也日益受到关注。

3.技术越来越多的证据表明，解剖性肝切除术（相对于

单纯肿瘤切除术）、扩大切缘（相对于有限切缘）可提高患

者术后的长期生存率，且不会增加围术期风险。这是因为肿

瘤的微血管侵犯，其发生率与肿瘤直径、分化程度密切相关。

一些回顾性研究结果显示，相较于局部肝切除术，解剖性肝

切除患者的总体生存率和无瘤生存率可提高约20%o至于肿

瘤切缘的影响问题，在一组前瞻性对照研究中得出了以下结

果：手术切缘2cm的患者5年生存率为75%,切缘1cm者仅

49%o这两个概念并不是绝对的，在治疗中应该作为考虑因

素，尤其是对于直径2〜5cm的肿瘤c

腹腔镜HCC肝切除术越来越受到人们的关注。尽管尚未

被完全证实，但腹腔镜肝切除术可以具有以下优点：减少术

中出血、减少术后并发症的发生、减少术后止痛药物的使用

及缩短住院时间。而对肝硬化患者而言，其优势更加明显,

既可以降低术后腹腔积液的发生及其危害，也可以为将来可

能进行的肝移植术提供方便（腹腔镜手术术后腹腔粘连情况

较轻）。

4.肝切除的预后最大宗的研究报道来自于日本肝癌研

究协会，通过对1992年至2003年11631名实施肝切除的肝

硬化患者的分析，其1、3、5和10年生存率分别为87%.66%.

48%和21%。通过与全世界其他团体的研究比较发现，西方国

家与亚洲的结果并无差异。预后的独立影响因素包括年龄、

肝损害程度、AFP、肿瘤直径、肿瘤数目、血管侵犯及外科

切缘。对于Child-PughA级且肿瘤包膜完好、直径＜2cm的

患者，其5年生存率高达68%。即使将来把更大的肿瘤纳入

研究，这些数据也会逐渐改善，这与肿瘤复发后积极治疗的

手段关系密切°肿瘤复发的治疗

并发肝硬化的HCC患者肝切除术后最常见的死亡原因是

肿瘤复发，其1、3、5年复发率分别为40%,60%、80%o然

而，由于手术以后背景疾病（肝硬化）的持续存在，即使随

访周期延长至10年以上，仍旧存在HCC复发的可能。当再

次发现新发肝占位时，往往很难区分究竟是原来肝肿瘤的复

发还是肝新生的肿瘤。前者一般发生于术后2