类风湿关节炎患者凝血功能异常与心血管风险的关联及影响因素2026

类风湿关节炎患者凝血功能异常与心血管风险的关联及影响因素2026

类风湿关节炎（RA）是一种以慢性全身性炎症、免疫功能紊乱为核心特征的自身免疫性疾病，其患者凝血功能常表现出显著异常，这种异常与慢性炎症过程紧密交织，形成“免疫血栓形成”的病理生理循环，最终导致血栓栓塞事件及心血管疾病（CVD）风险显著升高。RA患者的心血管并发症发生率是普通人群的1.5-2倍，这种风险升高不仅与传统心血管危险因素相关，更与RA特有的炎症-凝血交互紊乱密切相关，深入理解其机制及影响因素，对RA患者的心血管风险管理和个体化治疗具有重要意义。一、RA患者的高凝状态特征多项临床研究证实，RA患者普遍存在高凝状态，其核心表现为凝血指标异常、血栓动力学改变，且与#疾病活动度密切相关，直接增加血栓栓塞事件4险。D-二聚体升高：RA患者血浆D-二聚体水平显著高于健康对照组，作为纤维蛋白降解产物，其升高提示体内纤维蛋白形成及纤溶活动均增强，且与RA临床疾病活动度、年龄及风湿病类型相关。一项纳入460名RA患者的医院横断面研究明确，D-二聚体水平升高与RA疾病活动度呈正相关，是血栓形成的重要生物标志物，其持续升高预示更高的血栓风险。纤维蛋白原（FIB）升高：FIB作为急性期反应蛋白，其水平升高直接反映RA患者的炎症状态，同时也是心血管疾病的独立危险因素——不仅参与血栓形成，还会增加血液黏度，进一步加重高凝倾向。凝血参数及血栓动力学改变：部分RA患者可出现凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）缩短，提示凝血级联反应加速；血栓弹性描记图（TEG）及血栓动力学分析显示，RA患者血栓形成速率加快、血凝块强度增加，纤维蛋白凝块空间生长加速且血凝块收缩受损，形成更易形成、更难溶解的血栓微环境。静脉血栓栓塞（VTE）风险升高：RA患者VTE风险是普通人群的2倍以上，瑞典一项全国性队列研究证实，RA患者VTE发病率显著升高，且风险增加与疾病活动度密切相关，高疾病活动度患者的VTE风险显著高于低活动度患者。二、RA患者凝血功能异常的核心机制RA患者的凝血功能障碍并非单一机制所致，而是炎症、免疫系统与凝血系统复杂交互的结果，核心围绕“免疫血栓形成”展开，主要涉及以下5个方面。（一）炎症-凝血串扰

炎症与凝血系统存在双向相互作用，是RA高凝状态形成的核心驱动因素。RA的慢性炎症中，IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎细胞因子发挥关键作用：IL-6可刺激肝脏合成凝血因子，升高FIB水平；TNF-α、IL-1β可上调血管内皮细胞表面组织因子（TF）表达，启动外源性凝血途径，增强凝血活性。此外，RA患者体内针对瓜氨酸化蛋白的自身抗体形成的免疫复合物，可刺激成纤维样滑膜细胞（FLS）表达TF，进而产生凝血酶，而凝血酶又可反刺激FLS释放更多促炎细胞因子，形成“促炎-促凝”恶性循环，进一步加重凝血功能紊乱。（二）内皮功能障碍内皮功能障碍是RA患者凝血异常及心血管风险升高的重要环节。RA的慢性炎症持续损伤血管内皮细胞，导致内皮细胞活化：一方面表达更多黏附分子和促凝物质（如TF），另一方面减少血栓调节蛋白、组织因子途径抑制物等抗凝分子的表达，打破凝血-抗凝平衡，向促凝方向倾斜；同时，内皮细胞活化可增加微血管内凝血酶、FIB含量，促进血栓形成，而血管内皮细胞及血小板微囊泡（MVs）水平升高，可进一步传递促凝信号，加重心血管风险。（三）血小板活化RA患者的血小板处于持续活化状态，主要表现为P-选择素表达增加、纤维蛋白原结合能力增强。活化的血小板不仅直接参与血栓形成，还可释放血栓素A2等促炎介质和促凝因子，进一步加剧炎症反应和凝血级联反应，形成“炎症-血小板活化-凝血异常”的协同效应。（四）自身抗体与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）异常自身免疫是RA凝血异常的重要诱因：部分RA患者存在的抗磷脂抗体可直接促进凝血，增加血栓风险；而过度或失调的NETs释放，作为炎症反应的一部分，可通过捕获红细胞、血小板，提供组蛋白和DNA作为凝血激活表面，发挥促凝作用。此外，RA患者血浆凝块中存在的瓜氨酸化纤维蛋白，与凝血块结构异常、疾病炎症及促血栓倾向密切相关，可导致血凝块更紧密、更难溶解，进一步升高血栓风险。（五）其他特殊机制

尽管RA以高凝状态为主，但也有个案报道显示，部分患者可能出现维生素K依赖性凝血因子缺乏，导致获得性凝血功能障碍，表现为出血倾向，提示RA凝血异常具有复杂性和异质性。三、RA患者血栓风险的主要影响因素RA患者的血栓风险受多种因素调控，核心与疾病本身病理特征及治疗策略相关，主要可分为以下5类。（一）疾病活动度与炎症水平疾病活动度是影响RA患者血栓风险的关键因素，也是独立危险因素，其影响甚至超过传统血栓危险因素。RA疾病活动度越高，炎症反应越剧烈，促炎细胞因子（IL-6、TNF-α等）释放越多，凝血系统激活越明显，D-二聚体、FIB等指标升高越显著，VTE及心血管事件风险也随之升高。（二）凝血功能异常与高凝状态

高凝状态是RA患者血栓风险升高的直接原因，其核心表现为FIB升高、血小板活化、血栓动力学改变、PT及APTT缩短，以及瓜氨酸化纤维蛋白导致的血凝块结构异常，这些变化共同促进血栓形成并降低其溶解能力，显著增加血管堵塞风险。根据我们的检测结果，RA患者血栓风险升高，除了高凝以外，纤溶系统也存在问题。有些纤溶抑制，有些直接纤溶关闭，这些因素叠加，导致血栓风险大大增加。（三）内皮功能障碍如前所述，RA慢性炎症导致的内皮功能障碍，打破了凝血-抗凝平衡，促进促凝物质表达和血栓形成，是心血管疾病发生发展的早期关键事件，也是RA患者血栓风险升高的重要介导因素。（四）免疫血栓形成机制NETs异常释放、自身抗体（ACPA）形成的免疫复合物，通过启动凝血、形成“促炎-促凝”恶性循环，成为RA患者血栓风险升高的核心机制，凸显了免疫系统、炎症与凝血系统的内在关联。（五）药物治疗的影响

RA的治疗策略直接影响凝血功能及血栓风险：有效控制炎症的抗风湿治疗可改善凝血参数，降低心血管风险，例如早期RA患者接受甲氨蝶呤联合传统或生物疾病修饰抗风湿药（DMARDs）治疗后，受损的整体止血潜能、内源性凝血酶生成等参数可得到恢复；但部分新型药物如Janus激酶抑制剂（JAKi），虽能有效控制炎症，却可能增加VTE风险，瑞典一项比较安全性研究显示，使用JAKi的RA患者VTE发生率高于使用TNF抑制剂或其他生物DMARDs的患者，提示临床治疗需权衡炎症控制与血栓风险，制定个体化方案。四、治疗对凝血功能及心血管风险的影响RA治疗的核心目标是实现疾病缓解或维持低疾病活动度，而有效控制炎症是改善凝血功能、降低心血管风险的关键。早期规范使用抗风湿药物（如甲氨蝶呤联合DMARDs），可显著恢复受损的凝血参数，减轻高凝状态，降低VTE及心血管事件风险。需重点关注的是，不同治疗药物对血栓风险的影响存在差异：传统DMARDs及多数生物DMARDs在控制炎症的同时，可降低血栓风险；而JAKi类药物虽抗炎效果显著，但可能增加VTE风险，临床应用时需严格评估患者血栓危险因素，加强监测，必要时采取预防措施。此外，治疗过程中还需兼顾传统心血管危险因素（如高血压、高血脂）的管理，进一步降低心血管事件风险。五、总结RA患者普遍存在以高凝状态为核心的凝血功能异常，其发生与炎症-凝血串扰、内皮功能障碍、血小板活化、自身抗体及NETs异常等多种机制密切相关，这些异常共同导致血栓栓塞事件及心血管疾病风险显著升高。疾病活动度、凝血功能状态、内皮功能及治疗药物是影响RA患者血栓风险的关键因素。深入理解RA患者凝血功能异常的机制及血栓风险影响因素，有助于临床医生制定个体化的抗风湿治疗及心血管风险管理策略——通过有效控制炎症、合理选择治疗药物、监测凝血指标，可最大限度降低患者血栓及心血管事件风险，改善RA患者的长期预后。参考文献[1].DeNardi,A.C.,Coy-Canguçu,A.,Saito,A.,Florio,M.F.,Marti,G.,Degasperi,G.R.,&Orsi,F.A.(2024).Immunothrombosisanditsunderlyingbiologicalmechanisms.Hematology,TransfusionandCellTherapy,46(1),49–57.[2].Adamantidi,T.,Pisioti,M.S.,Pitsouni,S.,Maria,C.,Georgios,K.,Dania,V.,Vordos,N.,Krokidis,X.,&Tsoupras,A.(2025).TheInflammatoryLinkofRheumatoidArthritisandThrombosis:PathogenicMolecularCircuitsandTreatmentApproaches.CurrentIssuesinMolecularBiology,47(4),291.[3].Menichelli,D.,Cormaci,V.M.,Marucci,S.,Franchino,G.,DelSole,F.,Capozza,A.,Fallarino,A.,Valeriani,E.,Violi,F.,Pignatelli,P.,&Pastori,D.(2023).Riskofvenousthromboembolisminautoimmunediseases:Acomprehensivereview.AutoimmunityReviews,22(11),103447.[4].Baxtiyorovna,M.N.(2025).THEROLEOFENDOTHELIALDYSFUNCTIONINTHEDEVELOPMENTOFHEMOSTATICDISTURBANCESINRHEUMATOIDARTHRITISANDIMPROVINGTREATMENTSTRATEGIES.JournalofMedicalGeneticsandClinicalBiology,2(4),47–51./10.61796/jmgcb.v2i4.1200[5].Musayeva,N.,&Islamova,Z.(2023).PB2633:HEMOSTASIOLOGICALCHANGESINRHEUMATOIDARTHRITIS.HemaSphere,7(S3),e4555018./10.1097/01.hs9.0000977220.45550.18[6].Zinellu,A.,&Mangoni,A.A.(2024).Asystematicreviewandmeta‐analysisoftheassociationbetweentheD‐dimerandrheumaticdiseases.Immunity,InflammationandDisease,12(7)./10.1002/iid3.1349[7].Dijkshoorn,B.,Hansildaar,R.,Vedder,D.,Soutari,N.,Rudin,A.,Nordström,D.,Gudbjornsson,B.,Lend,K.,Uhlig,T.,Haavardsholm,E.A.,Grondal,G.,Hetland,M.L.,Heiberg,M.S.,Østergaard,M.,Hørslev-Petersen,K.,Lampa,J.,vanVollenhoven,R.F.,Antovic,A.,&Nurmohamed,M.T.(2024).ImpairedcoagulationparametersinearlyRAarerestoredbyeffectiveantirheumatictherapy:aprospectivepilotstudy.RMDOpen,10(4),e004838./10.1136/rmdopen-2024-004838[8].Li,Y.,Liu,J.,Hu,Y.,Cong,C.,Chen,Y.,&Wang,F.(2024).Comprehensivereviewofpatientswithhypercoagulablestateinrheumatoidarthritisandstrategiestoreducereadmissionrates:AretrospectivecohortstudybasedonprotectiveexplorationoftraditionalChinesemedicine.Medicine,103(50),e40890./10.1097/md.0000000000040890[9]