抗抑郁药及抗精神病药对焦虑障碍的疗效

抗抑郁药及抗精神病药对焦虑障碍的疗效目录摘要1焦虑障碍的发病机制1焦虑障碍共患疾病1焦虑障碍药物治疗4抗抑郁药治疗焦虑障碍5抗精神病药治疗焦虑障碍6药物联合应用治疗焦虑障碍6总结与展望7摘要：近年来，对于焦虑障碍的药物治疗除传统的苯二氮卓类外，临床上结合抗抑郁药及抗精神病药治疗焦虑障碍越来越普遍，抗抑郁药发挥抗焦虑作用，抗精神病药发挥其增效作用，在改善焦虑症状方面有着明显的疗效。目前临床上更多的将抗抑郁药及抗精神病药作为焦虑障碍的一线用药，同时结合苯二氮类药物治疗焦虑障碍。本篇就药物治疗中抗抑郁药物及抗精神病药物对焦虑障碍的作用机制、疗效、安全性及相关的研究进展进行综述。关键词：焦虑障碍；抗抑郁药；抗精神病药；相关调查显示：焦虑障碍是精神障碍中发病率最高的一种精神障碍，焦虑障碍（Anxietydisorder）作为现今社会发病率较高的精神障碍之一，病程迁长，容易复发，往往需要长期治疗来缓解临床症状，治疗过程常常因存在很多方面的因素而受到影响，多数患者常常是当身体出现躯体化症状时，才开始寻求治疗，被诊断为焦虑障碍，此时病程持续加长，多数患者的症状是加重的，且部分患者可能共患其他疾病，对患者的损害更严重，患者主观痛苦感增加，治疗上也有困难。焦虑障碍往往与其他精神疾病及躯体疾病共病，这给患者的身心健康和生活质量带来严重的不良影响，同时也给治疗增加了困难。药物治疗作为治疗焦虑障碍的主要手段，对相关药物的研究一直是人们关注的焦点。如何能够合理应用药物治疗焦虑障碍，最大程度的缓解患者焦虑症状，治疗其共患疾病，改善预后及提高患者生活质量、防治复发变得越来越重要。焦虑障碍的发病机制焦虑障碍的发病机制至今仍未完全清楚，但有研究表明，焦虑障碍存在神经系统上的病变，主要涉及到r-氨基丁酸GABA/苯二氮卓类系统，去甲肾上腺系统及5-羟色胺系统，焦虑障碍在神经生化方面，被认为其发生是跟与应激相关的网状激活系统及与情绪相关的大脑额叶、边缘系统和杏仁核等脑部回路有关。[1-3]γ氨基丁酸（GABA）/苯二氮卓类系统：GABA是一种抑制性神经递质，在人体内抑制大脑中过度兴奋和激烈的神经信号传导，从而使人能够平静下来，GABA分布于皮质各层和小脑皮质、纹状体、伏隔核、黑质等区域。有研究发现，焦虑患者的GABA受体减少，从而减弱了GABA发挥的抑制作用，而GABA可通过抑制脑内的5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺能等兴奋性传导通路，从而发挥抗焦虑作用。苯二氮卓类药物能够增强GABA能神经的传递功能和突触抑制效应，从而发挥抗焦虑作用。去甲肾上腺素系统：焦虑往往会伴有警觉程度增高和交感神经活动增强的表现。，研究表明，某些能够降低去甲肾上腺能活动的药物也发挥减轻躯体性焦虑症状的作用。5-羟色胺（5-HT）系统：5-羟色胺是一种能使人产生愉悦感的物质，目前研究表明，5-羟色胺可以调节情绪、焦虑、睡眠、精力等。几种在情绪调节方面发挥重要作用的5-羟色胺受体有5-羟色胺1A受体，5-羟色胺2A受体，5-羟色胺2C受体。研究表明，焦虑患者的焦虑情绪与前额叶及少量中缝核5-羟色胺1A受体功能异常有关，表现为受体表达下调及功能减退。[2]在海马及杏仁核的5-羟色胺1A受体被激动后，可产生抗焦虑作用，而中缝背核的5-羟色胺1A受体被激动却会导致焦虑。抑制5-羟色胺1A受体可导致焦虑样行为的增多。GABA受体与5-羟色胺1A受体具有协同作用。[4]另有研究发现，对GAD大鼠模型进行检测后，发现大鼠右侧额叶皮质的谷氨酸浓度升高，提示GAD患者兴奋性神经递质占主要地位。临床上可应用调整谷氨酸的药物也能起到抗焦虑作用。焦虑障碍共患疾病焦虑障碍患者临床表现为过度担心、警觉、忧虑和紧张，且这些负性情绪持续存在，并且会带来自主神经系统的紊乱，患者由此产生痛苦体验，自己无法控制，并且对其生活工作都产生了严重的影响。研究发现，焦虑障碍一般较少单独存在，常常共患多种疾病，包括精神疾障碍和躯体化症状及内科疾病、物质滥用、创伤后应激障碍、失眠等，且共病在临床、社区、儿童、老年人群中均常见，临床上发现焦虑共患抑郁障碍成为焦虑共患其他疾病中最常见的形式之一，而共患两种疾病者一般为急性起病，大量的心理学研究表明：焦虑障碍共患抑郁者有着相同的心理活动及性格特征，表现为自卑感、排斥他人、沮丧、害羞及情感上的苦恼。[5]也有研究表明，在焦虑障碍与抑郁障碍共病时，患者的致残率及各方面功能损害要比单一的焦虑障碍增加，体现在患者明显的痛苦体验增多，症状重、病程长、治愈康复时间长、自杀率更高、预后更差等方面。[6]焦虑障碍的药物治疗目前治疗焦虑障碍的一线药物有新型抗抑郁药物如SSRIs类、SNRIs类等，而苯二氮卓类药物已逐渐变为二线用药，原因是其短期治疗焦虑障碍有效，但潜在的不良反应、成瘾性及撤药反应使其的应用受到了限制，NICE指南推荐苯二氮卓类可应用于焦虑障碍的急性期治疗，物质滥用患者应禁用，阿普唑仑等苯二氮卓类药物往往因其作用时间短，可能导致焦虑症状反弹，[7]现已不再作为首选。研究发现一些非典型抗精神病药对减轻焦虑症状也有一定的疗效，作为辅助用药，联合其他抗焦虑药及抗抑郁药治疗焦虑障碍发挥一定的增效作用，与抗抑郁药联合其可作为二线或三线药物治疗焦虑障碍。抗抑郁药治疗焦虑障碍相关研究表明，苯二氮卓类药物在焦虑障碍中主要改善躯体性焦虑症状，抗抑郁药主要针对精神性焦虑症状。选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）：这类药物主要包括帕罗西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林等，主要对5-羟色胺的转运体有选择性阻断，从而抑制5-羟色胺的再摄取，增加突触间隙递质发挥治疗作用。帕罗西汀相对于苯二氮卓类起效慢，但是对症状的改善要强于苯二氮卓类，且维持时间长，长期应用帕罗西汀治疗焦虑障碍有利于预防复发。其副作用为恶心、性功能失调、睡眠障碍等。氟伏沙明，艾司西酞普兰应用于GAD患者起效快。不良反应主要有食欲下降、头昏、口干、失眠等，但程度相对较轻，对症处理后，这些症状可缓解，艾司西酞普兰具有良好耐受及安全性。[8]与帕罗西汀相比，艾司西酞普兰的耐受性比较好，起效快，能够预防GAD的复发，不良反应轻微。有研究发现，氟西汀发挥抑制中枢5-HT的再摄取作用，且其对抑制5-HT再摄取作用优于对去甲肾上腺素的再摄取。临床上常应用于抑郁症的治疗，但其发挥改善症状的作用往往需要很长时间，而对于焦虑抑郁共病患者，其效果一般，该药不能尽快减轻焦虑抑郁症状，故其疗效并不明显。选择性5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）：以文拉法辛为例，低剂量时，文拉法辛主要抑制5-HT的再摄取；高剂量时，主要选择性抑制NA的再摄取，降低β肾上腺素受体敏感性。文拉法辛的与SSRIs类帕罗西汀临床疗效相当；文拉法辛对α1-NA受体、组胺及毒蕈碱胆碱能无亲和力，所以其几乎无直立型低血压、无过度镇静及抗胆碱能作用。度洛西汀：作为一种双通道再摄取抑制剂，具有平衡、高效等特性，可平衡5-羟色胺、去甲肾上腺素的再摄取，在众多抗抑郁药中，度洛西汀对这两种递质的作用是最为平衡的一种，针对焦虑障碍，能协同两种神经递质的作用，产生多重效果，发挥抗焦虑、抗抑郁的疗效。[9]一些临床研究表明，度洛西汀在治疗抑郁症及焦虑障碍方面效果显著，起效较快，不良反应少、治疗依从性高，值得在临床上应用。长期使用度洛西汀还能够预防GAD的复发。其他新型抗抑郁药物：米氮平、曲唑酮等，米氮平对去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取具有双重抑制作用增强肾上腺素能的作用，同时阻断中枢5-HT2和5-HT3受体，该药物不仅有效抗抑郁，还能改善患者失眠，同时具有抗焦虑作用，不良反应较轻，几乎无抗胆碱能作用，对心血管系统也几乎无影响；其治疗焦虑抑郁共病的临床疗效较好，有较好的耐受性，安全性高。曲唑酮的抗焦虑疗效与地西泮相当，但具有明显的抗胆碱能副作用[10]。三环类抗抑郁药（TCA）：新型抗抑郁药出现之前。三环类抗抑郁药常应用于焦虑障碍的治疗。三环类抗抑郁药通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，使突触间隙的NA浓度升高，促进突触传递功能起效，从而发挥抗焦虑作用。此类抗抑郁也具有所有抗抑郁药的共通点：其见效比BZD类慢，治疗维持时间长。抗抑郁药治疗焦虑障碍时，所用抗抑郁药的剂量是治疗抑郁症时的有效剂量，应从小剂量开始，个体化治疗。当一种抗抑郁药治疗8~10周症状无明显的改善时，可换用另一种抗抑郁药，也可与其他抗焦虑药物治疗，如BZD类，症状缓解可继续一般维持8周可见显著疗效，而要达到临床痊愈/缓解（HAMA总分≤7分）一般需6~8个月。[10]抗精神病药治疗焦虑障碍抗精神病药治疗严重的焦虑由来已久，由于抗精神病药有严重的运动以及代谢相关不良反应，对难治性焦虑障碍治疗的应用受到了限制。目前在难治性焦虑障碍的治疗中，抗精神病药大多是作为增效剂使用，抗精神病药物可应用于其他抗焦虑药物在治疗过程中产生抵抗作用时，且大都应用于难治性焦虑障碍，临床上不推荐使用第一代抗精神病药治疗焦虑障碍，目前一些主要的有效抗精神病药物有喹硫平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑等非典型抗精神病药。[9]相关研究结果显示：Brawman-Mintzer[11]等对40例难治性GAD患者进行的随机双盲对照研究，结果显示增加利培酮有利于难治性GAD的治疗，增加剂量一般为3mg／d，。Lohof[12]等进行的一项为期8周的随机双盲对照研究显示，增加20—80mg／d的齐拉西酮对难治性GAD的治疗有效，齐拉西酮治疗时有QTc延长和体位性低血压的风险，持续性QTc大于500ms时，应停用。在抗抑郁药或苯二氮卓类抗焦虑药的治疗下增加阿立哌唑对难治性焦虑障碍有疗效,Hoge等开放式研究结果就证实了这一点，阿立哌唑的起始剂量应为10mg／d，可作为难治性焦虑障碍的增效剂。[13]现有相关研究支持奥氮平和喹硫平在临床应用于焦虑障碍，喹硫平通过阻断5-HT2A、5-HT2C受体，用于抗焦虑、抗躁狂及抗攻击等治疗；喹硫平通过阻断5-HT2A和α2受体导致单胺能释放，并有轻度抑制去甲肾上腺素再摄取，也可改善抑郁症状，Merideth[14]等进行了一项8周随机对照研究结果显示，作用剂量为150～300mg／d的喹硫平单一治疗GAD有效。奥氮平通过阻断α2、H1受体和拟GABA受体性能，发挥镇静作用，控制患者激越及失眠症状。Pollack[15]等完成的随机双盲对照研究中，对24例氟西汀治疗无效的GAD患者增加奥氮平或安慰剂治疗，结果显示增加奥氮平的患者症状缓解更好，认为增加8．7mg／d左右的奥氮平有利于SSRIs单一治疗无效的GAD患者。有研究显示：使用抗精神病药能够缓解重度焦虑后期出现的精神症状，从药理上也能缓解焦虑，发挥其增效作用。长期使用抗精神病药治疗可以预防焦虑障碍的复发，且能够改善焦虑伴发的抑郁症状，耐受性也比较好，不良反应也并不会增多。但抗精神病药物不应作为治疗焦虑障碍的首发用药，选择抗精神病药时，应选择不良反应较轻的非典型抗精神病药为佳。有相关研究显示：抗精神病药物可能会导致精神方面的不良问题，比如说抑郁情绪、兴奋躁动状态及药源性的焦虑状态。所有抗精神病药物都有可能导致患者出现焦虑状态，焦虑症状的严重程度与患者对药物的耐受性、个体素质、躯体状况及所用药物种类有关，这种由抗精神病药物所致药源性焦虑是常见的副作用之一，大都在药物高剂量治疗期或加药过快时出现，这可能会加重焦虑障碍患者的焦虑症状[16]，使患者自身痛苦体验增加，不利于病情的康复，故更好应用抗精神病药使其对焦虑障碍产生相应的增效作用，应考虑到患者自身病情、患者对药物耐受性，采取个体化、低剂量治疗、并实时观察患者、当发生一些不良反应时，及时更改治疗方案。药物联合应用治疗焦虑障碍有研究示，抗抑郁药联合苯二氮卓类药物曾作为治疗焦虑障碍的首选用药，其具有起效快，疗效肯定的特点，但由于苯二氮卓类存在众多不良反应及药物成瘾性，现已慢慢地不在作为首选，非典型抗精神病药物的应用，发挥其替代作用，常与抗抑郁药物联合应用于焦虑障碍的临床治疗。相关资料显示，帕罗西汀、度洛西汀等抗抑郁药合并喹硫平或奥氮平，是最常用的增效方案。帕罗西汀、度洛西汀等抗抑郁药联合喹硫平或氯氮平治疗焦虑抑郁患者，两种方案的疗效相当，具有起效较快，不良反应少，耐受性好，安全性高，复发率低的特点。[17]总结与展望焦虑障碍往往共患各种其他疾病，在精神障碍中尤以抑郁障碍显著，患者主观上有着非常痛苦的体验，并且这对患者的生活及社会活动都造成严重的负性影响。焦虑障碍的治疗现今仍以药物治疗为主，抗抑郁药作为抗焦虑障碍的首选用药，可与苯二氮卓类联合使用。使用对焦虑障碍有效的抗抑郁药物如帕罗西汀、文拉法辛、艾司西酞普兰、度洛西汀等，对治疗焦虑障碍具有增效作用抗精神病药物有喹硫平、氯氮平利培酮等，同时联合相关的心理治疗、行为治疗及康复治疗等方式，总体疗效将会提高。参考文献：[1]WendyKS,PhilipDA．(eds)．Anxietydisordersinchildrenandadolescents[M]．CambridgeUniversityPress,2001;6-10．[2]CharneyDS．Theneur0biol0gicalbasisofanxietydisorders[M]．ChineseandForeignMedicalResearchVo1．13INO．17June．2015Neuropsychopharmacology：TheFifthGenerationofProgress．Philadelphia，PA：LippincottWilliams＆Wilkins．2002：901—930[3]LeDousJ．Theemotionalbrain：ThemysteriousunderpinningofemotionalfiN[M]．NewYork：Simon＆Schuster．1996：372．[4]苏晖,施慎逊.5-HT_（1A）受体对抑郁焦虑行为的调节作用及其机制[J].上海交通大学学报：医学版,2015,35(9):1403-1406.在[5]施慎逊,张明园,吴文源,陆峥,周天骍,张海音,刘义兰,赵靖平,孙学礼,李鸣,张宁,刘少文,陶明,李惠春,杨蕴萍,魏镜,季建林,赵宝龙,陈圣祺,瞿正万.抑郁症与焦虑障碍共病临床特征研究[J].上海精神医学,2009,21(4):198-202.[6]沈鑫华,沈仲夏.广泛性焦虑障碍的治疗进展[J].医学与哲学：临床决策论坛版,2013(2):15-19.[7]许本健,陈菊凤,袁国锋.艾司西酞普兰治疗广泛性焦虑障碍的疗效分析[J].浙江临床医学,2013,15(12):1856-1857.[8]胡蕊,宋志领,张雁,颜伟,庞建民,王志峰,刘艳菊,王冉.度洛西汀防治慢性偏头痛伴焦虑抑郁障碍的疗效分析[J].河北医药,2016,38(21):3241-3243.[9]翟金国,李功迎,赵靖平.抗抑郁剂治疗广泛性焦虑障碍研究进展[J].中国行为医学科学,2005,14(11):1053-1054.[10]张宝燕.广泛性焦虑症的药物治疗现状与进展[J].临床医药文献杂志（电子版）,2015,2(28):5964-5965.[11]Brawman—MintzerO，KnappRG，NietertPJ．Adjunctiverisperi?doneingeneralizedanxietydisorder：adouble—blind，placebo-con—trolledstudy[J]．JClinPsychiatry，2005，66：1321—1325．[12]LohofFW，EtemadB,MandosLA,eta1．Ziprasidonetreatmentofrefractorygeneralizedanxietydisorder:aplacebo-controlled，doubleblindstudy[J].JClinPsychopharmaeol,2010,30:185-189[13]HogeEA，WorthingtonJJ3rd，KaufmanRE．Aripiprazoleasaugmentationtreatmentofrefractorygeneralizedanxietydisorderandpanicdisorder．CNSSpectr,2008，13(6)：522—[14]MeridethC，CutlerAJ，SheF，eta1．Eficacyandtolerabili