钌及其配合物的应用及活性研究

摘要I钌及其配合物的应用及活性研究摘要最近几年来，关于对钌及配合物的应用及活性的研究日益增加，不同的钌配合物，有着不一样的合成路径、应用前景以及发展方向。这篇文章要介绍了钌及其配合物的各种分类，合成方法以及应用前景，尤其在抗肿瘤方面的突出效果。当今，钌的配合物大致有这么四种分类：第一类是氨和亚胺类型，第二类是多吡啶类型，第三类是乙二胺四乙酸类型，第四类是二甲基亚砜（DMSO）类型。本篇文章针对钌配合物的合成，涉及多种系列合成方法，主要以吡啶及吡啶衍生物，邻菲咯啉及邻菲咯啉衍生物等为原料，借助其他辅助配体进行合成。钌配合物的应用在国际上得到广泛关注，不仅在催化、光学、材料、电学及磁学等领域具价值，因为它们抗肿瘤活性还比较良好，在药学领域也有着突出价值。关键词：金属钌，配合物，应用及抗癌活性 I1引言1.1钌配合物的分类随着当今社会飞速发展，几乎每时每刻，都有不一样的新技术和新产品问世，我们对科技飞跃式的发展感到震撼。人们也在随着科学技术的发展，逐渐深入对各个不同的领域间的探索。关于对钌及多功能钌配合物的应用研究，最近几年越来越多，然而每种钌的配合物又有着不一样的合成方法、应用以及它相对应的发展前景。关于对金属钌配合物的分类，就目前而言，通常大概分成这四类：第一是氨和亚胺类，基本通式为HL[RuL2Cl4]或(HL)2[RuLCl5](L为含氮杂环小分子)，这种类型的钌配合物如KP1019，为HL[RuL2Cl4]型。如图1。图1此配合物，是被Keppler等科学家在20世纪80年代合成的[1]，或许由于钌和铁的相似性，它与蛋白的结合能力非常强，有助于治疗结肠癌，而且有着不错的治疗效果。KP1019型配合物主要是以吲哚作为配体，经线粒体，诱导细胞凋亡，抑制一些癌细胞的生长，通过在体外以及体内的实验观察中，都没有产生耐药性的现象，也没有产生特别严重的副作用[2]。第二类为多吡啶类，这种钌的配合物，人们对它的研究比较早，其独特的光物理和它的光化学性质，是最主要的研究对象[3-5]。二十世纪90年代人们首次报道钌多吡啶配合物mer-[Ru(tpy)Cl3]，具有抗鼠腹水瘤活性[6]。在对含配体bzympy的钌配合物展开了体外抗肿瘤活性的筛选后，Mishra等人发现其中部分配合物，有效果显著的抗癌活性[7]。最新的研究中发现，[Ru(bpy)2(dppn]2+还有抗革兰氏阴性菌活性的作用[8]。科学家Schatzschneider等人，在本世纪初对MCF-7人乳腺癌和HT-29结肠癌在一系列钌多吡啶配合物作用下的活性进行了研究，在这其中，[Ru(bpy)2dppn]2+的IC50值，在一样条件下，和顺铂近似[9]。部分配体结构如图2。图2第三类是乙二胺四乙酸类。这一类配合物所相对应的研究比较晚些，也就是最近几十年，才报道出开始把它当用来抗肿瘤。Ru-EDTA类的第一个晶体-[Ru(H3EDTA)Cl2]·4H2O是Gonzlez-Vilchez的研究小组通过把RuCl3和乙二胺四乙酸在稀酸溶液中加热得到的，两个cl-与Ru形成顺式配位，表现出较为突出的抗癌活性。这些小组人员又通过用水热的方法，生成环己二胺四乙酸(H4CDTA)(RuⅣ)和1，2-丙二胺四乙酸(PDTA)的钌配合物，成功得到相应的晶体结构。它水溶性还是很不错的，也能够能稳定地存在于空气中，这是它所具备的最大的特点。尤其是PDTA钌配合物，它对L1210鼠白血病、MX-1移植人乳腺癌和Ehrlich腹水癌等有着明显的抗癌活性，不仅如此它还对P388体系表现出较为显著的癌活性。在试验的过程中，它也没有产生神经毒性、肝毒性以及骨髓抑制等许多抗癌药物所带来的那般损害的现象[10]。最后一类，二甲亚砜（DMSO）类，20世纪中后期以DMSO作为配体，制备配合物cis-[Ru(DMSO)4Cl2]和cis-[Ru(DMSO)4Cl2]，是最早用来抗肿瘤药研究的钌配合物。二甲亚砜是一种极性分子，穿过细胞膜较为容易而且DMSO的硫原子和氧原子都是潜在的配位原子。在19世纪中后期cis-[Ru(DMSO)4Cl2]被科学家们研究出来，是研究抗癌性质的第一个钌配合物。顺式和反式配合物[Ru(DMSO)4Cl2]，和顺铂类配合物相比较，具有不一样的抗肿瘤活性，反式的配合物有着良好的水溶性和低毒性，对Lewis肺癌有着不错的抗转移活性，以及对某些耐顺铂的P388淋巴白血病都表出很不错的活性[11]。这些都表明了钌及其配合物的应用非常广泛，具有很好的发展前景。本篇文章主要研究的是多吡啶类钌配合物的合成方法及其它们的应用活性研究。1.2应用研究钌联吡啶配合物光解水的功能还是不错的，这个功能被发现后，被发现以后，各国学者们对钌联吡啶配合物深感兴趣并进行了深入研究[12]。钌联吡啶配合物有化学稳定性等一系列的化学性质，是一个非常独特的系列，它经常被用作太阳能装换装置的电位化合物，因为它具有一种激发态的氧化还原性质[13]。联吡啶钌配合物的化学发光原理是在室温溶液中，配合物与配体之间的电荷转移决定其发光。在一定的光照下，一些电子从基态跃迁到激发态，然后处于激发态的电子以很快的速度以非辐射的形式跃迁到能级较低的激发态。当电子从低激发态返回基态时，可能产生发光现象。如图3。图3太阳能电池中的电子传递因为它的这种特殊性，所以常常被用来做为物质定性以及分子的标定和定量分析等。2合成2.1THPIP型钌配合物的合成我们用1，10-菲啰啉-5,6-二酮做为反应的底物，接着用2-羟基-3,5-二叔丁基苯甲醛来做成THPIP配体引入两个叔丁基和一个羟基。并把邻苯二甲酸二甲酯（dmp）、2,2’-联吡啶(byp）、二甲基苯甲酸乙酯（dmb）、邻菲啰琳（phen）这四种当成辅助配体，以此来做出了四种钌的配合物，此种类型的配合物它的结构通式一般为为：[Ru(A)2THPIP](ClO4)2，（A=byp、dmb、phen和dmp）。如图4。图42.2DCPIP类钌配合物的合成用邻菲啰啉-5，6-二酮来做反应的底物，接着用3，4-二氯二甲醛，用它继续反应来合成DCPIP配体，用这个反应来引入两个cl-。把2，2’-联吡啶（bpy）、邻非罗琳（phen)、二甲基苯甲酸乙酯(dmb)、dip和邻苯二甲酸二甲酯(dmp)作为辅助配体反应合成五种新型钌配合物，结构通式为：[Ru(α)2DCPIP](ClO4)2，（α=bpy、dmb、phen、dip和dmp）。然后去研究这些配合物的抗癌活性，进一步更深层次的去探究讨论这些配合物所具有的抗肿瘤的作用机制。如图5。图52.3CPIP类钌配合物的合成把1，10-菲啰啉-5,6-二酮来作为反应的底物，接着使用对氯苯甲醛合成CPIP配体，用这个反应来引入一个cl-，并且用2，2’-联吡啶（bpy）、邻非罗琳（phen)、二甲基苯甲酸乙酯(dmb)、dip和邻苯二甲酸二甲酯(dmp)作为辅助配体来反应制备五种新型的钌配合物，这种类型的配合物的结构通式一般为为：[Ru(A)2CPIP](ClO4)2，其中A=dmb、

phen、

bpy、dip

和

dmp。通过对这些配合物的抗肿瘤的生物活性及其对细胞的一些作用来进行研究，探究讨论这些配合物的抗癌活性的机制。如图6。图62.4ATATP类钌配合物的合成用5，6-二氨基-1，10-菲啰啉来作为反应的底物，接着用苊醌加入反应来合成ATATP配体。并把邻苯二甲酸二甲酯（dmp）、2,2’-联吡啶(byp）、二甲基苯甲酸乙酯（dmb）、邻菲啰琳（phen）这四种当成辅助配体，以此来做出了四种钌的配合物，这种类型的配合物通式一般为：[Ru(α)2ATATP](ClO4)2，（A=bpy、dmb、phen和dmp）。如图7。图72.5HMAP类钌配合物的合成将[Ru(α)2HMNP](ClO4)2配合物来作为这个反应的底物通过还原作用生成[Ru(α)2HMNP](ClO4)2（α=byp、dmb、phen和dmp），用这个反应将结构中的NO3-还原成NH3-，制备合成出钌的配合物RuC1-C4。如图8。图82.6钌(Ⅱ)配合物其次氯酸根磷光探针的制备合成钌(II)配合物的磷光探针，也可以叫做荧光探针[Ru(bpy)2(NHM-bpy)](PF6)2，这种磷光探针它是具有高的选择性，并且灵敏度也很高的一种次氯酸根检测探针，三联二吡啶钌是这种配合物的合成母体。这种的探针几乎是不发磷光的，但是当这个探针在被用来作为次氯酸根检测的工具时，就增强了磷光强度，因为此种探针在与次氯酸根反应之后，就被氧化生成了该探针的羧基化合物。次氯酸在生物体内发挥着一定的生理作用,是一种高活性的活性氧组分。所以，研发新型高效的次氯酸根磷光探针，进而去应用在环境分析领域和生物监测领域等就具有了重要意义。在各种对比比较下，制备用来作次氯酸根检测的磷光探针[Ru(bpy)2(NHM-bpy)](PF6)2的路线，如图9所示是比较合适的一种合成方法。图92.7一氧化氮发光探针的合成二联吡啶和它的衍生物来作为配体的基于钌(II)配合物的一氧化氮磷光探针[Ru(bpy)2(dabpy)](PF6)2(bpy:2.2'-联吡啶;dabpy:4-(3,4-二氨基苯氧基)-2.2'-联吡啶)，用bpy来当做原料，在等到间氯过氧苯甲酸被氧化以后，用三氯氧磷通过氯代，合成配体4-氯-2，2'-联吡啶[14，15]。于此同时，把2，2'-联吡啶还有RuCl3当做原料合成顺-二(2，2'-联吡啶)-二氯二水合钌(Ⅱ)的前体化合物[16，17]。该化合物与4-氯-2，2'-联吡啶形成配位以后经过还原和取代，获得目标物质[Ru(bpy)2(dabpy)](PF6)2的合成方法。如图10。图102.8HMNP类钌配合物的合成本节以邻菲啰啉-5,6-二酮当做反应的一种底物，再放进3-硝基4-羟基-5-甲氧基苯甲醛，从而来合成HMNP配体，用这个反应来引入一个羟基和一个硝基。并与把byp、dmb、phen和dmp四种配体作为辅助配体进行该反应，制备出四种Ru配合物，结构通式一般为为：[Ru(A)2HMNP](ClO4)2，（A=byp、dmb、phen和dmp）。如图11。图113应用3.1钌联吡啶配合物在电致化学发光方面的应用电致化学发光（ElectrogeneratedChemiluminescenceorElectrochemiluminescence，ECL）指的是，经过电化学和化学反应，电极表面的发光物质形成高能激发态，然后通过弛豫现象产生光。其本质是化学发光。电致发光是一种电化学与化学发光相结合的方法。这种发光的原理是用电极电位法产生试剂，然后在溶液中完成反应，完成高能电子转移，产生处于激发态的分子，这些不稳定的激发态分子在以光的形式发射能量的过程中返回基态辐射。联吡啶钌配合物可以作为电致发光试剂，也可以作为一种较好的电致发光试剂。IiyanZheng等一些科学家们，对Ru(bpy)32+与O2在Nafion膜上的电化学发光反应进行了一系列的研究，得到了强烈的ECI光发射。他们研究了在该ECL中，Ru(bpy)32+中检测O2和O2-的作用[18]。LianzheHu等人实验也发现，[Ru(bpy)2dppz]2-，可作为电化学传感器用，用于DNA相互作用的研究和非标记的三磷酸腺甙上，也可以成为电致化学发光开关。结果表明，光敏感、非标记法和选择性的[Ru(bpy)2dppz]2+ECI方法，对电化学适体传感器有重要贡献[19]。3.2钌联吡啶定配合物光吸收敏化剂的应用钌多联吡啶化合物是一种光吸收敏化剂LAS（LightAbsorptionSensSensitizer，简称LAS），性质比较优良。在人们通过对染料敏化纳米晶太阳能电池的一些研究中发现，一些好的染料敏化剂，往往吸收能力较强在长波段中，不仅这样，它还要求有高的摩尔消光系数，可以用来充分吸收阳光，并且可以通过增加配合物的共轭体系来满足这些要求。钌(Ⅱ)它具有电子空穴，而联吡啶他具有电子对，二个物质共同形成钌联吡啶配合物，是一种理想的稳定共轭体系。在光的作用下，钌联吡啶化合物它有一定的氧化还原性质，而且这种氧化还原是可逆的，也能够重复利用，可以作为一种比较理想的光敏剂。来自瑞士联邦科学院的科学家MichaelGrazel、EnricoBorgarell和他的同事们研究并制备出了一种光解水的氧化还原系统[20,21]，所使用的催化剂是由铂和RuO2在胶状二氧化钛载体上共同沉积而成的结合物。三-(2，2’-联吡啶)钌(II)有着良好的受激发特性，是一种不错的光敏剂，在分析检测中有很好的效果。3.3钌联吡啶配合物作为光发射敏化剂的应用钌联吡啶配合物作为一种光传感器（LightEmissionSensitizer，简称LES）在酸性介质下的C2O42-还原PbO2的反应为例：1/2PbO2+1/2C2O42-+2H+→1/2Pb2++CO2+H2O△G=-2.00ev从理论上讲，这个反应应该能放出足够的能量来产生光，但事实上，这个反应并不产生光，而只产生热。当体系中存在Ru(bPy)32+时，就看见了明显的发光现象。LAS和LES都具有一些类似的性质——稳定性和氧化还原性从这些要求不同的光谱角度看，LAS不需发光，LES不需要强吸收谱带。钌联吡啶配合物可以同时满足LAS所必须具有的较长的激发态存在寿命，因为它的激发态无辐射衰变，而且具有良好的氧化还原性。如此，我们就不会对同一化合物为什么同时可以用作LAS和LES而觉得惊奇了。钌联吡啶配合物是作为LAS和LES最合适的物质之一。3.4多核钌-联吡啶配合物的研究近年来，人们对无机光化学的研究，也开始从单核配合物转向多核配合物和功能超分子型配合物。功能性钌联吡啶多核配合物，它是通过桥联配体联接，至少含有两个核由于其独特的电子和能量传递特性，在光诱导分子内部和分子间的分子器件化学研究中具有深远的意义。R.R.Birge等人曾做过这么一个实验，他们利用非对称双核配合物[Ru(bpy)2(mbpimH)Ru(bpy)2]4+的质子诱导开关，来改变金属金属间作用或其氧化还原性质。在很多实验研究中，也曾研究了适于分子内和能量转移的多原子化合物的合成和光化学性质，研究了光诱导的分子内能量转移过程[22]。3.5钌(II)多联吡啶配合物的荧光性和应用钌(II)多联吡啶配合物荧光分子探针是一种荧光分子探针。科学家首先发现了Ru(bpy)32+(bpy为2，2'-联吡啶）具有发光现象。在今后的几十年的进一步研究中，人们对于钌(II)多联吡啶配合物进行了研究，它这种特殊的焚光性质和发光原理，以及机制等都展开了进一步的研究。结果表明，钌(II)多联吡啶配合物光化学和光物理信息特别丰富，良好的热稳定性、较长寿命，并且有着比较不错的氧化还原性。钌(II)多联吡啶配合物广泛存在，在电化学分析、DNA检测、化学催化、化学发光分析等方面都有着重要的地位。因为它具有毒性低易吸收并可很快排出体外的特点，使得它在抗肿瘤等生物医药方面也扮演着非常重要的角色。基于钌(II)多联吡啶配合物分子探针已经发现了许多的检测方法，这种方法可以用于多种有机及无机材料的测定。钌(II)多联吡啶配合物因为具有几个突出的特点，已经逐渐成为最近几年来在化学分析以及光电功能材料等领域的研究潮流。3.6钌(Ⅱ)多吡啶配合物与DNA相互作用的研究钌(II)多吡啶配合物热力学性质稳定，结构特殊而且光化学和光物理信息丰富，它不仅能够用来做DNA的结构探针，还能把它当做DNA分子光开关。与DNA相互作用时，它的很多性质都会发生一定的变化，包括荧光性质在内。[23]小分子复合物和DNA的作用对于了解某些抗肿瘤药物的结构、功能和作用机理具有重要意义。Barton曾报道了Zn（phen）32+与DNA结合时具有立体选择性。此后，钌多吡啶配合物与DNA的相互作用越来越受到人们的重视，成为生物无机化学领域的一个研究热点。由于配合物具有电荷转移吸收和对周围环境变化敏感的金属配体荧光特性等优点，有可能发展成为DNA结构探针。在水溶液中，水分子会使钌（Ⅱ）多吡啶配合物的荧光猝灭，荧光强度降低。由于插入配体的振动是有限的，如果配合物通过插入方式与DNA相互作用，激发态电子将减少，能量将通过非辐射方式耗散。将络合物插入DNA后，溶剂分子的碰撞减少，荧光猝灭的几率也降低，疏水性大分子DNA的保护可以增强配合物的发光。[24]此外，当存在DNA时，络合物的MLCT吸收峰的强度降低，这通常被认为是插入的特征之一。钌（Ⅱ）多吡啶配合物作为一种DNA分子结构的非放射性探针，已被许多研究者深入研究3.7金属钌配合物作为抗癌药物研究进展顺铂已成为治疗卵巢癌、头颈癌和膀胱癌最广泛的药物之一。但它具有较强的毒性和副作用，如肾毒性、外周神经毒性、呕吐和长期使用耐药等。许多患者对铂类抗肿瘤药物产生了先天性或后天性耐药，严重降低了治疗效果。而且不少肿瘤铂类药物并没有有效的作用从而使其应用也受到限制[25]。因为这些缺点，使得一部分科学家逐渐把目光投向了开发非铂类金属抗癌药物。钌是在铂系元素中最后被发现的一个化学性质与铂类似的金属。来自意大利的化学家Giovanni

Mestroni最早发现了钌的抗癌活性，然后，用Olga-Nova-Kova合成了芳基配体的二价钌配合物。钌配合物性质稳定，与DNA的结合速度比顺铂快，但其化学和物理性质与铂不同。钌配合物易被肿瘤组织吸收，毒性低。钌配合物是公认的最有前途、最有价值的抗肿瘤药物之一[26]。钌配合物的主要抗肿瘤机制是：（1）还原活化机制。这一机制提示钌（Ⅲ）配合物可作为前体药物，体内还原可激活前体药物。肿瘤的生长条件需要消耗大量的氧气和营养物质，因此肿瘤处于低氧、低pH的环境中，更有利于Ru（Ⅲ）的还原[27]。（2）水解活化机理。在酸性条件下，钌配合物可以形成水合配合物，更有利于与生物大分子结合[28]。（3）与DNA的结合[29]，钌配合物与DNA的作用，有共价结合、插入结合、氢键、π-π堆积等方式。（4）与蛋白质结合，尤指转铁蛋白和血清蛋白质。转铁蛋白的主要功能是通过转运铁来调节铁代谢。由于钌和铁在某种程度上是相似的，转铁蛋白可以成为钌络合物的转运途径。同时，由于肿瘤细胞生长迅速，大量转铁蛋白载体附着在肿瘤细胞表面，使钌络合物在肿瘤细胞中的富集更加有利[30]。尽管许多钌配合物已被发现具有良好的抗肿瘤活性，但人们对其抗肿瘤机理的认识还不够。即使已进入临床试验的钌配合物也不例外，此类配合物仍需进一步研究。我相信，在不久的将来，人们将掌握这种配合物的应用，使之更好地造福于人类。。参考文献[1]Arion,VB.&Reisener，E.&Fremuth,M.etal.Synthesis,XrayDiffractionStructures,SpectroscopicProperties,andinvitroAntitumorActivityofIsomeric(1H-1,2,4-Triazole)Ru(Ⅲ)Complexes[J].InorgChem,2003,42:6024-6031.[2]徐新华，张国刚，王林，杨勤玲，张毓萍.金属类抗癌药物的研究进展[J].大连医科大学学报,2012,34(5):511-514.[3]Soldevila-Barreda,J.J&Bruijnincx,P.C.A&Habtemariam,A,etal.Improvedcatalyticactivityofruthenium–arenecomplexesinthereductionofNAD+[J].Organometallics,2012,31(16):5958-5967.[4]Astarina,A&Chow,M.J&Ang,W.H.Transcriptioninhibitionbyorganometallicruthenium-areneanticancercomplexesinlivemammaliancells[J].AustralianJournalofChemistry,2012,65(9):1271-1276.[5]Braddock,J.N&Cramer,J.L&Meyer，T.J.Applicationofthemarcustheoryforoutersphereelectrontransfertoreactionsinvolvingmixedammine-pyridineandpolypyridinecomplexesofruthenium[J].JournaloftheAmericanChemicalSociety,1975,97(7):1972-1973.[6]Novakova,O&Kasparkova,J,&Vrana,O,etal.CorrelationbetweencytotoxicityandDNAbindingofpolypyridylrutheniumcomplexes[J].Biochemistry,1995,34(38):12369-12378.[7]Sun,R.W.Y&Ma,D.L&Wong,E.L.M,etal.Someusesoftransitionmetalcomplexesasanti-cancerandanti-HIVagents[J].Daltontransactions,2007,2007(43):4884-4892.[8]Lei,W,&Zhou,Q&Jiang,G,etal.PhotodynamicinactivationofEscherichiacolibyRu(II)complexes[J].Photochemical&PhotobiologicalSciences,2011,10(6):887-890.[9]Schatzschneider,U&Niesel,J&Ott,I,etal.Cellularuptake,cytotoxicity,andmetabolicprofilingofhumancancercellstreatedwithruthenium(II)polypyridylcomplexes[Ru(bpy)2(N=N)]Cl2withN=N=bpy,phen,dpq,dppz,anddppn[J].ChemMedChem,2008,3(7):1104-1109.[10]陈禹，杜可杰，巢晖，计亮年.钌配合物抗肿瘤研究新进展[J].化学进展，2009，21（5）：836-844.[11]Giraldi,T&Sava,G&Bertoli,G&Mestroni,G&Zassinovich,G.CancerRes[J].1977,37:2662—2666.[12]Jaris,A&Balzani,V.Coord[J].Chem.Rev,1998,84:85.[13]O'regan,B&Gratzel,M.Low-cost

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