慢加急性肝衰竭临床治疗研究新进展与策略2026

慢加急性肝衰竭临床治疗研究新进展与策略2026全球范围内慢性肝病负担持续增加，慢加急性肝衰竭是慢性肝病患者中一类严重的临床综合征，主要临床特征为慢性肝病基础上的急性肝功能衰竭，伴或不伴肝外器官衰竭，且短期病死率高。目前世界范围内对ACLF的定义仍有不同，受地域影响，其病因、诱因和发病机制方面存在差异，但在各个地区ACLF患者的预后均较差，短期死亡率高达50%~90%［1］。因此，如何优化ACLF患者的管理，探索新的临床治疗策略，仍是肝病领域面临的重大挑战。一、ACLF的定义ACLF的概念于1995年首次被提出［2］，此后全球多个学会相继发布并更新了ACLF的定义。亚太地区的定义强调慢性肝病基础上发生的肝衰竭，欧美地区的定义强调肝硬化基础上的多器官功能衰竭。这些差异一定程度上影响了干预性临床研究的可比性，使得部分研究在不同地区因定义和诊断标准不一致而呈现出差异化的研究结果。2025年，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组和终末期肝病营养与再生学组牵头撰写了我国首部《慢加急性肝衰竭诊治指南》，将ACLF定义为是发生在慢性肝病（非肝硬化、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化）基础上的急性肝功能衰竭，表现为胆红素升高和凝血功能障碍，伴或不伴肝外器官功能衰竭，短期病死率高，并将ACLF分为2种类型，将慢性肝病（主要为慢性肝炎或代偿期肝硬化）基础上出现急性严重肝损伤，发病时不伴有肝外器官衰竭，定义为ACLFⅠ型；将肝硬化（代偿期和失代偿期肝硬化）基础上出现急性肝功能失代偿，且短期内出现肾功能障碍或肝外器官功能衰竭定义为ACLFⅡ型［3］。这在一定程度上弥合了东西方关于ACLF的分歧，也有利于进一步指导我国ACLF的管理和诊治研究。二、ACLF的发病机制ACLF的发病机制复杂，目前尚未明确，有许多诱发因素，包括乙肝病毒再激活、酒精、肝毒性药物、消化道出血、脓毒症及经导管动脉化疗栓塞术（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）等［4］。“全身性炎症假说”认为全身性炎症所致细胞因子大量释放是ACLF的主要驱动因素［5］。慢性肝病患者菌群失调现象普遍存在，这会导致肠道屏障受损，易发生肠道细菌移位，细菌从肠道经门静脉进入肝脏，释放大量脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等病原相关分子模式（pathogen-associatedmolecularpatterns，PAMPs）；另外乙肝病毒再激活、酒精、肝毒性药物等诱发因素会引起间接或直接的急性肝损伤，导致损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）释放，PAMPs和DAMPs与模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs）结合，激活固有免疫，产生大量促炎因子，介导肝脏免疫损伤，这些损伤会导致DAMPs进一步释放产生更严重的全身性炎症反应，引起反复的免疫过激，最终耗竭免疫细胞，而机体的免疫耗竭状态会增加继发感染的风险，最终导致单个或多个器官功能衰竭［4］。本课题组相关研究中也发现导致ACLF病程持续进展的核心机制是肝再生通路被抑制［6］，并发现肝脏损伤再生修复的核心步骤是单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derivedmacrophages，MoMFs）吞噬和清除肝衰竭时所产生的大量坏死细胞和组织［7］。三、ACLF治疗研究新进展目前临床针对ACLF的治疗主要为内科综合治疗、人工肝和肝移植治疗。近年来在抑制全身炎症反应、改善免疫细胞功能、控制肠源性感染、促进器官损伤后修复以及促进肝细胞再生等方面提出了许多ACLF的治疗新策略。（一）抑制全身炎症反应1.Toll样受体4抑制剂（TAK-242）：Toll样受体4（toll-likereceptor4，TLR4）在介导肠源性全身性炎症中发挥重要作用，TAK-242是TLR4的特异性抑制剂，通过直接结合细胞内TIR结构域选择性破坏TLR4信号传导，导致TIRAP和TRAM的募集受损，从而减轻ACLF动物模型中炎症水平和肝细胞损伤程度，并改善器官功能［8］。鉴于TLR4在全身炎症中发挥的重要作用，阻断其功能有望成为治疗ACLF的有效治疗手段，相关临床研究也在推进中。2.工程碳珠吸附剂：CARBALIVE（Yaq-001）是一种新型口服大孔碳珠，能够吸附和清除肠道中的LPS和其他毒素，从而防止它们转移到血液和肝脏中引起炎症和免疫功能障碍。Liu等［9］的一项研究探究了Yaq-001在ACLF动物模型以及其在肝硬化患者临床试验中的安全性和耐受性，结果表明Yaq-001对内毒素表现出快速吸附动力学，显著减少ACLF动物模型的肝损伤、纤维化进展、门静脉高压、肾功能障碍和死亡率，同时在稳定失代偿性肝硬化患者的3个月治疗期的临床试验中达到了安全性和耐受性的主要终点。其作为口服药物可改善全身和肠道炎症，有望成为ACLF治疗的新方案，但其安全性和有效性有待于进一步的临床研究确认。3.肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）相关凋亡诱导配体受体阻断剂（AS1501）：在ACLF患者中，在LPS的诱导下机体TNF-α子水平升高，导致肝细胞发生TNF-α介导的细胞凋亡［10］。细胞凋亡的外源凋亡信号主要是由死亡受体（deathreceptors，DRs）或PRRs等跨膜受体的刺激驱动的，与肿瘤坏死因子受体、Fas受体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体（tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand，TRAIL）等DRs或TLR等PRRs相连接，可组装为死亡诱导信号复合物，调节caspase-8活性和下游相互作用［11］。AS1501作为全球首个TRAIL阻断剂，能够阻断TRAIL与DR5的相互作用，阻断TNF-α介导的细胞凋亡。目前AS1501用于治疗ACLF的一项Ⅱ期临床试验（NCT06916585）正在进行中，有望成为ACLF治疗的新靶点。4.他汀类药物：他汀类药物是一类降脂药物，同时具有免疫调节、抗炎和血管保护等多重作用，在ACLF大鼠研究中发现使用辛伐他汀干预能够降低门静脉高压并抑制炎症和氧化应激相关标志物［12］。Mahmud等［13］通过回顾退伍军人队列（n=84963）中他汀暴露与ACLF发生情况，发现他汀类药物的使用与ACLF2~3级进展的减少显著相关。随后该团队Chapin等[14]进一步回顾性分析了肝硬化基础上发生ACLF2~3级患者（n=11731）他汀类药物暴露与ACLF死亡率的关系，结果发现ACLF2~3级患者住院前他汀类药物暴露与28d和90d死亡率降低相关，且90d死亡率降低具有他汀类药物剂量依赖性。这两项回顾性研究提示他汀类药物能够降低肝硬化人群进展为重症ACLF的风险，并且能够降低重症ACLF患者的死亡率，提示他汀类药物可能是阻断肝硬化人群进展为ACLF以及降低ACLF死亡率的有效药物。然而，Pose等［15］开展的一项随机对照临床研究，使用辛伐他汀联合利福昔明或安慰剂对失代偿期肝硬化患者进行干预，发现在标准治疗基础上加用辛伐他汀联合利福昔明并不能改善失代偿期肝硬化患者的预后，该研究使他汀类药物可用于ACLF治疗的观点面临挑战。这可能是由于失代偿期肝硬化患者存在单个或多个器官的损伤或衰竭，他汀类药物体内代谢过程中具有一定肝脏毒性，加重了器官损伤和全身性炎症，弱化了他汀类药物抑制炎症和氧化应激的作用。因此，他汀类药物能否阻断代偿期肝硬化进展为ACLF以及能否用于ACLF治疗仍需开展前瞻性研究来验证。（二）改善免疫细胞功能1.B和T淋巴细胞衰减因子阻断剂：B和T淋巴细胞衰减因子（BandTlymphocyteattenuator，BTLA）属于CD28免疫球蛋白超家族的成员，是继CTLA-4和PD-1之后发现的重要免疫检查点分子，能够抑制T/B细胞活化和细胞因子的分泌［16］。Yu等［17］的研究表明乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的BTLA水平升高，导致机体易受感染，并诱导T细胞进入免疫衰竭状态；BTLA全身敲除的ACLF小鼠表现出细胞因子分泌增加、死亡率和细菌负荷降低，给予BTLA中和抗体可降低ACLF小鼠的肺炎克雷伯杆菌负荷和死亡率。该研究提示调控免疫细胞表面BTLA可能是HBV-ACLF治疗的新靶点。2.胸腺肽α1：胸腺肽α1（Thymosinα1，Tα1）是胸腺肽衍生的免疫调节多肽，能够增加NK细胞的杀伤能力，促进T细胞和树突状细胞的成熟与活化，从而起到调控免疫的作用。Chen等［18］的研究给予ACLF患者Tα1治疗，相较于对照组减少了ACLF患者新发感染发生率及严重感染风险，90d生存率得到改善，但仍需进一步大样本多中心研究验证。（三）控制肠源性感染1.利福昔明：利福昔明是一种口服、几乎不进入全身循环、主要作用在肠道的广谱抗生素，目前主要适应证是预防复发性肝性脑病。Patel等［19］的研究表明，利福昔明不仅能减少肝性脑病的复发，而且还可以调节肠道微生物，促进形成一个富含TNF-α和IL-25的肠道微环境，增强对入侵病原体的抗菌反应并促进肠道屏障修复。一项随机对照研究（NCT05786859）探究利福昔明在HBV-ACLF患者中有效性和安全性的研究正在进行中。利福昔明有望在改善肝性脑病的同时，减轻肠源性的全身性炎症，成为ACLF治疗的有效手段。2.粪便微生物群移植（fecalmicrobiotatransplantation，FMT）：FMT可作为恢复肠道微生物群稳态平衡的方法。Bajaj等［20］的一项随机安慰剂对照临床研究（n=20）表明FMT能够改善肝性脑病，这一效应可能与通过恢复肠道微生物多样性、促进抗菌肽表达以及降低LPS结合蛋白水平有关。Sharma等［21］的研究对ACLF患者使用FMT治疗，相较于对照组，其改善了患者28d和90d生存率，同时减少了肝性脑病以及感染和消化道出血等并发症的发生。FMT可作为一种非抗生素治疗策略改善ACLF患者的一系列并发症，抑制肝性脑病、感染的进展以及降低耐药率。（四）促进器官损伤后修复1.干细胞治疗：间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）可以从骨髓或脐带等分离，具有抗炎、免疫调节、细胞修复和抗纤维化作用。Lin等［22］的研究表明外周输注同种异体骨髓MSCs在HBV-ACLF患者中安全有效，并能通过改善肝功能和降低严重感染发生率显著提高24周生存率。目前多项关于MSCs治疗ACLF的临床试验正在进行中，如解放军总医院第五医学中心王福生院士团队发起了一项多中心随机双盲安慰剂对照研究（NCT05985863），评估MSCs治疗ACLF的安全性和有效性。2025年6月，北京大学人民医院黄晓军院士团队成功为1例急性移植物抗宿主病患者开具了全国首张MSCs处方，标志着我国首款干细胞药物正式进入商业化临床应用阶段。输注MSCs可能是一种治疗ACLF的有效方法，在未来需要更多的临床研究结果验证。2.干细胞动员剂：随着干细胞在ACLF治疗中的作用逐渐被认可，使用干细胞动员剂激活自体干细胞的生成能否在ACLF治疗中发挥作用也正逐步成为研究热点。粒细胞集落刺激因子（granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF）是一种干细胞动员剂，广泛用于促进骨髓中粒细胞（尤其是中性粒细胞）的生成、分化、动员和释放，并在多个临床领域发挥重要作用。G-CSF可动员骨髓造血干细胞和免疫细胞。Garg等［23］的研究发现使用G-CSF治疗ACLF，能够显著改善患者60d生存率，降低MELD和SOFA评分，并能预防脓毒症、肝肾综合征和肝性脑病的进展。Tong等［24］的一项国内单中心研究（n=111）使用G-CSF治疗ACLF并随访180d，发现G-CSF能够改善ACLF患者180d生存率。然而，美国一项Ⅱ期多中心研究［25］评估酒精性肝病患者（n=34）注射长效G-CSF联合标准治疗对90d总生存率、肝肾综合征、肝性脑病和感染等的影响未发现对患者有益处。另一项在欧洲Engelmann等［26］发起的18个中心的GRAFT研究（n=176）中，使用G-CSF治疗ACLF患者并没有显著的获益，并观察到多种严重不良反应；这可能与G-CSF同步促进骨髓来源的炎症细胞释放加重全身炎症有关［27］。Engelmann等［28］的另一项研究表明在ACLF动物模型中联合使用TLR4和G-CSF时能够在抑制炎症的同时促进肝脏再生，两者发挥协同作用。一项TAK-242联合G-CSF治疗ACLF患者的欧洲的多中心研究（A-TANGO，NCT06890039）已于2025年启动。目前关于G-CSF的疗效仍存在争议，根据我国首部《慢加急性肝衰竭诊治指南》提出的ACLF新分型法，重新梳理这些结果发现，我国或亚洲其他地区入组患者以ACLFⅠ型为主，G-CSF疗效较好；而欧美国家入组患者以ACLFⅡ型为主，G-CSF疗效较差，提示不同ACLF的分型可能具有不同疗效［29］。未来需要基于ACLF不同分型以及涵盖不同病因不同地域的大样本多中心研究去进一步明确G-CSF对ACLF的治疗价值。3.细胞外囊泡（extracellularvesicles，EVs）：EVs是指从细胞膜上脱落或由细胞分泌的双层膜状结构的囊泡小体，其内含丰富的蛋白质如细胞因子、趋化因子和核酸等，这些蛋白质和核酸进入靶细胞后，可参与调控多种生命活动，影响靶细胞的增殖、凋亡、迁移及自噬等，是细胞间信息传递的重要载体［30］。Lin等［31］的研究表明MSCs在ACLF中的治疗作用可能部分得益于外泌体中Let-7a-5p介导的自噬修复作用。目前一项MSCs来源的EVs用于ACLF患者初次肝移植后的治疗研究（NCT06825572）正在进行中。EVs相较于MSCs，不会造成微血管阻塞以及不易失去活性，在治疗安全性方面有其优势，但其实际的安全性和有效性有待于更多的临床试验结果验证。4.人类同种异体肝细胞：肝细胞移植技术是一种治疗多种重症肝脏疾病的有前景的治疗策略。该技术通过将具有正常功能的肝细胞移植至受体体内，部分替代受损肝脏的功能，从而为机体提供额外的肝功能支持，并促进患者自身肝脏的恢复［32］。Wang等［33］的一项研究（n=7）对ACLF患者经股动脉原位移植肝细胞至脾脏并进行5年的随访，结果表明可以改善ACLF患者预后。He等［34］的研究对肝硬化患者经肝动脉输注肝前体样细胞，患者耐受良好，部分患者在治疗后肝功能明显改善，门静脉高压相关表现缓解，肝脏体积增大，提示有肝再生。目前由夏强院士团队发起的一项使用微囊包裹肝细胞腹腔移植用于成人肝衰竭治疗的临床研究（NCT05727722）正在进行中。由于肝源紧张，目前许多ACLF患者因得不到及时的肝移植而死亡，与肝移植相比，肝细胞移植具有更高的安全性和更强的临床可推广性，可作为肝移植前的桥接治疗手段应用于ACLF治疗。5.人肝细胞类器官（hepatocyteorganoids，HO）：类器官是源自干细胞、祖细胞或分化细胞的三维结构，这些细胞通过细胞-细胞和细胞-基质相互作用发生自组织，在体外条件下重建并模拟原生组织的部分结构特征和功能［35］。近年来，肝脏生物工程和再生医学的快速发展，三维生物打印有助于精确放置细胞和生物材料，从而构建具有生物和机械稳定性的可移植组织，为开发用于治疗肝衰竭的可移植肝组织提供了一种有前景的方法［36］。Li等［37］的研究构建了一种新型HO，将人诱导多能干细胞衍生的HO与基于球体的生物打印相结合，生成功能良好、细胞密度高的肝组织，用于治疗肝衰竭。基于聚二甲基硅氧烷的微孔装置用于可扩展的类器官培养，提供充足的氧气供应以增强HO的存活和生物功能。生物打印的HO在肝衰竭小鼠模型中表现出卓越的治疗效果。Yuan等［38］的研究在将人原代肝细胞去分化为可增殖人肝细胞（proliferatinghumanhepatocytes，ProliHHs）的基础上构建了一种海藻酸钠微胶囊包裹的可增殖人肝细胞类器官（encapsulatedProliHHsliverorganoids，eLO），将其应用于小鼠扩大80%肝部分切除术引起的肝衰竭和对乙酰氨基酚诱导的肝衰竭模型，结果显示eLO能够提供肝脏功能，显著提高生存率，改善肝损伤并增强肝再生，同时改善了肠道通透性，减少了血清内毒素的增加和全身性炎症。这些研究表明人HO具有重大的临床应用潜力，未来有望成为ACLF的重要治疗手段。6.巨噬细胞：肝脏中有丰富的巨噬细胞，主要分为肝脏驻留巨噬细胞（也称Kupffercells，枯否细胞）和MoMFs两类，在损伤的不同阶段发挥不同的作用，在损伤阶段可以通过释放炎症因子加重肝损伤，在消退阶段可以通过清除坏死肝细胞促进组织修复［39］。Bai等［40］的研究发现M2型巨噬细胞是半乳糖凝集素-3（Galectin-3，GAL3）主要细胞来源，M2型巨噬细胞能够通过GAL3发挥抑制细胞焦亡减轻ACLF模型小鼠肝损伤的作用。目前有多项使用巨噬细胞输注治疗肝脏疾病的研究，Brennan等［41］在英国发起一项多中心Ⅱ期临床研究（n=51）使用自体巨噬细胞回输治疗代偿期肝硬化，结果显示巨噬细胞回输安全性良好，并可见治疗组血清细胞因子呈下降表现。另一项使用自体巨噬细胞回输治疗近期发生失代偿的终末期肝病患者的临床研究（NCT06823713）正在进行中。这些研究初步证明了自体巨噬细胞回输的安全性，目前通过对巨噬细胞进行工程化修饰使其具有特定功能是当前巨噬细胞治疗的新方向。其中利用嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）识别肿瘤细胞表面抗原从而吞噬肿瘤细胞治疗实体肿瘤在肿瘤治疗领域拥有巨大潜力；Reiss等［42］开发了一种靶向HER2过表达的晚期实体瘤患者的CAR-M细胞疗法（CT-0508），并完成了Ⅰ期临床试验，结果显示给晚期乳腺癌和胃食管癌患者输注CT-0508能够发挥抗肿瘤反应并且诱导肿瘤微环境重塑，其安全性和可行性良好。本课题组的研究［7］发现急性肝损伤发生后MoMFs首先被招募至病灶，在肝脏再生修复过程中至关重要，通过单细胞测序鉴定出两群MoMFs，分别参与清除坏死组织（C1q

+MoMFs）和压缩消除坏死病灶（Pdgfb

+MoMFs）；提示通过对巨噬细胞工程化改造，增强其吞噬作用，靶向肝脏受损部位发挥清除坏死细胞与组织的作用，能促进受损组织修复，有望成为ACLF治疗新方向，但相关研究目前仍比较有限。（五）促进肝再生1.白细胞介素-22（IL-22）：IL-22是一种由固有免疫细胞产生的细胞因子，属于IL-10家族，主要作用于上皮细胞，维持屏障稳态并促进组织修复，在促进肝再生中发挥重要作用［43］。Arab等［44］发起一项关于重组IL-22融合蛋白（IL-22Fc，F-652）治疗重症酒精性肝炎的研究（n=18），证实给予重组IL-22融合蛋白治疗能够改善患者的Lille和MELD评分。本课题组相关研究［6］构建了一种能完整模拟患者临床特征的“ACLF三阶段小鼠模型”，发现肝再生被抑制是ACLF病程进展的核心机制，使用IL-22Fc进行干预，能够靶向调控肝再生通路，促进肝再生，显著降低ACLF模型小鼠的死亡率；同时IL-22也能促进肝脏分泌抗细菌蛋白抑制感染。本课题组牵头发起了一项使用IL-22Fc治疗HBV-ACLF的Ⅱ期临床试验（n=62），Ⅱa期结果显示了良好的安全性和理想的药代动力学/药效动力学特征，同时相较于现有治疗手段，展现出更为显著的临床疗效趋势，为推进下一阶段临床试验打下了坚实基础，IL-22Fc有望成为治疗ACLF的重要新方案。2.MKK4抑制剂（HRX215）：MKK4是一种MAP2激酶，是应激激活蛋白激酶/丝裂原激活蛋白激酶信号网络的一部分。短发夹RNA（shRNA）介导的MKK4沉默可在小鼠肝再生以及急性和慢性肝衰竭模型中增强肝细胞再生能力［45］。近期，Zwirner等［46］的研究筛选出一种能够抑制MKK4活性的小分子抑制剂HRX215，在85%肝切除术后肝衰竭猪模型中，发现其通过促进肝再生使肝衰竭猪存活率增加，并在48名健康志愿者中完成Ⅰ期临床试验，显示HRX215具有良好的安全性、耐受性和药代动力学。目前一项评估HRX215用于因结直肠癌肝转移后行转移灶手术切除患者的安全性和耐受性临床试验（NCT06638502）正在进行中。MKK4抑制剂促进肝再生的作用也使其有望成为ACLF患者的治疗方案，其安全性和有效性也待进一步研究。（六）人工肝支持系统1.非生物型人工肝：目前非生物型人工肝支持系统（artificialliversupportsystem，ALSS）在临床常用的模式主要有两种：血浆置换和分子吸附，分子吸附型人工肝目前国内常用模式是双重血浆分子吸附系统（dualplasmamolecularadsorptionsystem，DPMAS），主要原理通过双重吸附材料的作用（中性大孔树脂HA330-Ⅱ与专用胆红素吸附柱BS330），清除血浆中的胆红素、炎症介质等有害代谢物和细胞因子，改善肝功能和缓解全身性炎症反应。在临床实际应用中血浆置换因血源紧缺而受限，而分子吸附型人工肝由于吸附具有非选择性，会导致患者白蛋白、免疫球蛋白、补体等有益生理性大分子丢失，可能会增加感染风险或影响免疫稳态。Yao等［47］的研究发现DPMAS联合半量血浆置换与单独血浆置换相比能够更好地降低总胆红素，在中晚期患者中明显提高28d生存率。Xu等［48］的研究发现DPMAS联合低量血浆置换治疗ACLF患者，其肝功能、MELD评分较对照组明显改善，治疗安全有效。因此，在血源紧缺的背景下，DPMAS联合半量或低量血浆置换具有一定的优势。2.肝透析仪：ACLF患者体内白蛋白不仅功能失常，并且可诱发自身炎症反应，另外DAMPs和PAMPs介导的全身性炎症反应造成免疫介导的器官损伤在ACLF发生、发展过程中发挥重要作用。肝透析仪是一种新型双重过滤系统，一个过滤器超滤白蛋白和细胞因子，并输注同等量的20%人血白蛋白，另一个过滤器去除DAMPs和PAMPs。Agarwal等［49］的一项临床研究（n=32）表明肝透析仪在