原发性支气管肺癌

原发性支气管肺癌讲授目的和要求1.掌握本病的早期症状、早期诊断和治疗原则2.熟悉本病的病理特点[基本概念]

肿瘤细胞源于支气管粘膜或腺体，常有区域性淋巴结和血行转移，早期常有刺激性咳嗽、痰中带血等呼吸道症状，病情进展速度与细胞的生物特性有关。[流行病学]肺癌居男性恶性肿瘤首位

世界上至少有35个国家的男性肺癌为癌肿死因中的第一位。女性死亡人数仅次于乳腺癌的死亡人数。多在40岁以上发病，高峰在60-79岁之间，男女比2.3：1，种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。在我国肿瘤回顾调查表明

我国近30年发病率亦，尤其大城市和工矿区。在城市男性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%上海、北京、沈阳和广州大城市死亡率最高不及时控制吸烟和空气污染，预测2025年我国年死于肺癌的人数将超过90万，成为第一肺癌大国。全球肺癌发病率**每10万人发病率男 50.9女 12.0男 65.7女 8.7男 38.1女 12.3男 39.1女 17.4男 42.4女 19.0男 12.0女 2.2男 23.1女 6.9男 61.2女 35.6男 16.1女 6.5男 23.7女 7.6ParkinDM,etal.CACancerJClin55:74-108,2005.东欧日本澳大利亚纽西兰中国北非南非中美洲西欧北美洲南美洲

[病因和发病机制]

病因和发病机制迄今尚未明确

一、吸烟

已经公认吸烟是肺癌的重要危险因素，80～90％的男性肺癌与吸烟有关。吸烟者肺癌死亡率为不吸烟者的10—13倍。吸烟量，吸烟年限，开始的年龄，戒烟年份，被动吸烟（18岁以前关系密切）。致癌的重要物质苯并笓

我国近30年发病率亦，尤其大城市和工矿区。在城市男性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%上海、北京、沈阳和广州大城市死亡率最高不及时控制吸烟和空气污染，预测2025年我国年死于肺癌的人数将超过90万，成为第一肺癌大国。CigaretteconsumptionanddurationofhabitincreaselungcancerriskRylanderR,etal.LungCancer1996;14(Suppl.1):S75–83Yearsofsmoking50403020100<2020–2930–3940–4950+Relativerisk20+cgs/day10–19cgs/day<10cgs/day二、职业致癌因子已被确认的致人类肺癌的职业因素包括石棉、无机砷化合物、二氯甲醚、铬及其化合物、镍、氡、芥子气、氯乙烯、煤烟、焦油和石油中的多环芳烃、烟草的加热产物等

三、空气污染

空气污染包括室内小环境和室外大环境污染四、电离辐射五、饮食与营养

动物实验证明，维生素A及其衍生物胡萝卜素能够抑制化学致癌物诱发的肿瘤。

六、其他

美国癌症学会将结核列为肺癌的发病因素之一。近年研究表明，肺癌的发生与某些癌基因的活化及抑癌基因的失活密切相关。[病理和分类]一、按解剖学部位分类(一)中央型肺癌

发生于主、叶支气管，近肺门(二)周围型肺癌

发生于段支气管以下，位于肺周边二、按组织病理学分类(一)非小细胞肺癌（NSCLC）包括鳞状上皮细胞癌,腺癌,大细胞癌,其他（二)小细胞肺癌（SCLC）1、鳞状上皮细胞癌是最常见的类型，约占原发性肺癌的40－50％老年，吸烟，中心型，管腔内生长，阻塞性肺炎肺不张。易坏死成空洞。鳞癌生长缓慢，转移晚,手术切除的机会相对多，5年生存率较多，放疗、化疗不如小细胞未分化癌敏感。鳞癌细胞核膜核仁清晰可见鳞癌细胞一个癌细胞吞噬另一个癌细胞“封入细胞”2、腺癌

包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌、细支气管-肺泡细胞癌、实体癌粘液形成。女性多见，与吸烟关系不大，占25％。向管外生长，2～4cm的肿块。血管丰富，局部浸润远处转移较鳞癌早。易累及胸膜引起胸水。肺泡癌是腺癌的一个亚型，发病年龄较轻，男女发病率近似，其表现有结节型与弥漫型之分。支气管肺癌(肺泡细胞型腺癌)腺癌细胞胞浆内粘液性空泡,印戒状3、大细胞癌

包括巨细胞癌、透明细胞癌。属于未分化癌，恶性度高。病理变化：癌细胞大，胞浆丰富，形态多样，有的表现为胞浆透亮的透明细胞，也有含有较丰富的异型多核癌巨细胞临床相对较少见(5%以下)。分化较晚，手术机会大。大细胞癌染色质颗粒粗,不规则,多个核仁,核膜增厚4、其他

腺鳞癌、类癌、支气管腺体癌（腺样囊性癌、粘液表皮样癌）等（二)小细胞肺癌（SCLC）

包括燕麦细胞型、中间细胞型、复合燕麦细胞型

恶性程度最高的一种，占10～15％年龄轻，多在40－50岁左右，多有吸烟史。中心型，粘膜下生长，易于侵犯管外肺组织与肺门纵隔淋巴结融合，病理组织学:光镜下癌细胞小呈短梭形或淋巴细胞样，核深染，胞浆少。生长快，侵袭力强，远处转移早。对放化疗最敏感。燕麦细胞癌:可引起类癌综合征10100d25～30187d恶性度最高最常见发病率(%)倍增时间不明显有关密切吸烟女性较轻老年男性好发年龄性别20～2533d30～35100d大细胞癌腺癌小细胞癌鳞癌鳞癌小细胞癌腺癌大细胞癌解剖分类中央型中央型周围周围生长方式管腔内管腔外管腔外转移晚早较早手术机会多少支气管肺泡癌瘢痕癌较大放化疗敏感【临床表现】

肺癌的临床表现与其部位、大小、类型、发展的阶段、有无并发症或转移有密切关系。

一、由原发肿瘤引起的症状

（一）咳嗽常见早期症状，刺激性顽固干咳带金属音。肺泡癌大量粘液痰。

（二）咯血由于癌肿组织血管丰富常引起咯血。以中央型肺癌多见，多为痰中带血或间断血痰，

（三）喘鸣由于肿瘤引起支气管部分阻塞，约有2％的患者，可引起局限性喘鸣音。

（三）胸闷、气急：气道狭窄

（四）发热

（五）体重下降

二、肿瘤局部扩展引起的症状

（一）胸痛胸膜、肋骨、胸壁，肋间神经

（二）呼吸困难肿瘤压迫大气道，可出现吸气性呼吸困难。

（三）咽下困难

（四）声音嘶哑左喉返神经

（五）上腔静脉阻塞综合征（头颈上肢水肿，前胸部淤血静脉曲张。）

（六）Horner综合征颈交感神经，病侧眼睑下垂，眼球内陷，瞳孔缩小，同侧额部前胸少汗。

（七）压迫壁丛神经腋下为主、向上肢内侧放散的火火灼样疼痛，夜间明显三、癌肿远处转移引起的症状脑、中枢神经系统：晕、痛。骨骼：肋骨、脊柱、骨盆肝脏：大、痛、黄疸、腹水淋巴结：锁骨上四、癌肿作用于其他系统引起的肺外表现

包括内分泌、神经肌肉、结缔组织、血液系统和血管的异常改变，又称副癌综合征。有下列几种表现：

1.肥大性肺性骨关节病/杵状指

鳞癌多见2．分泌促性激素男性乳房发育，常伴有肥大骨关节病。3．分泌促肾上腺皮质激素样物，可引起Cushing综合征，表现为肌力减弱、浮肿、高血压、尿糖增高等。4．分泌抗利尿激素引起稀释性低钠血症，表现为食欲不佳、恶心、呕吐、乏力、嗜睡、定向障碍等水中毒症状，称抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)男性乳房发育柯兴氏征杵状指（趾）5.神经肌肉综合征包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、重症肌无力和肌病等。小细胞多见6.高血钙症异生性甲状旁腺样激素引起。转移而致骨骼破坏,鳞癌多见7.类癌综合征

此外在燕麦细胞癌和腺癌中还可见到因5－羟色胺分泌过多所造成的类癌综合征，表现为哮鸣样支气管痉挛、阵发性心动过速、水样腹泻、皮肤潮红等。8.其他黑色棘皮症,皮肌炎,硬皮症,栓塞性静脉炎,血小板减少性紫癜.

【影像学及其他检查】

一.胸部X线检查

（一）中央型肺癌

单侧肺门类圆性阴影，边缘大多毛糙、有时有分叶表现，单侧性不规则的肺门部肿块，与淋巴结融合肺不张或阻塞性肺炎并存，形成S型

右上肺癌（二）周围型肺癌早期常呈局限性小斑片状阴影，边缘不清、密度较淡，有切迹或毛刺，尤其是细毛刺或长短不等的毛刺。癌性空洞，特点为壁膜较厚，多偏心，内壁不规则，凹凸不平，也可伴有液平面

(三)细支气管-肺泡癌有结节型与弥漫型二、电子计算机X线体层显像（CT）

CT的优点在于能够显示一些普通X线检查所不能发现的病变，包括小病灶和位于心脏后、脊柱旁、肺尖、近膈面及肋骨头部位的病灶。CT还可显示早期肺门和纵隔淋巴结肿大。

三、磁共振显像

在明确肿瘤与大血管之间的关系上明显优于CTCT检查右肺上叶周围型肺癌，空洞、皱缩、毛刺症CT检查左肺下叶周围型肺癌切迹、分叶、毛刺症左上叶肺癌并左上叶不张CT检查左下叶后基底段腺癌CT检查左肺中心型肺癌，累及肺动脉第一支细支气管肺泡癌CT检查毛刺征分叶状MRI检查四、单光子发射计算机断层显像

利用肿瘤细胞摄取放射性核素数量与正常组织之间的差异，进行肿瘤的定位、定性诊断和诊断肿瘤骨转移，方法简便、无创诊断

-核素扫描五、正电子发射计算机体层显像（PET）

PET可探查局部组织细胞代谢有无异常。注入体内的18-氟-2脱氧D-葡萄糖（FDG）相应地在肿瘤细胞内大量积聚，其相对摄入量可以反映肿瘤细胞的侵袭性及生长速度，故PET可用于肺癌及淋巴结转移的定性诊断正电子发射计算机体层扫描（PET）肺癌患者的PET扫描六、痰脱落细胞检查找到癌细胞可确诊；有血痰的、或中心形阳性机会大；可疑病例应连续送检，并辅助取痰。(见下图)鳞癌

腺癌小细胞癌七、纤维支气管镜检查中心型肺癌可看到肿瘤，进行咬检、刷检周围型肺癌，可刷检或灌洗可经气管或支气管壁穿刺活检可帮助确定手术范围右肺中心型肺癌新生物形成激光诱导荧光内镜(LIFE)支气管镜检查白光支气管镜图像LIFE支气管镜图像八、经胸壁细针穿刺活检现在大多在CT导引下穿刺，适用于周围型肺癌，阳性率较高。能引起气胸、血胸、针道癌细胞种植（有争议）等。是常用的确诊方法之一。九、纵隔镜检查十、胸腔镜检查十一、其他细胞或病理检查十二、开胸肺活检十三、肿瘤标记物检查【诊断】

肺癌的治疗效果取决于肺癌的早期明确诊断.一般依靠详细的病史询问、体格检查和有关的辅助检查，进行综合判断，影像学是发现肺癌征象的常用而有价值的方法，而细胞学和病理学检查是肺癌确诊的必要手段约80％－90％的病人可以得到确诊。

特别对40岁以上长期重度吸烟（吸烟指数＞400年支）有下列情况者应作为可疑肺癌对象进行有关排癌检查无明显诱因的刺激性咳嗽持续2－3周，治疗无效；或原有慢性呼吸道疾病，咳嗽性质改变者；持续或反复在短期内痰中带血而无其他原因可解释者；反复发作的同一部位的肺炎，特别是段性肺炎；排癌检查-2原因不明的肺脓肿，无中毒症状，无大量脓痰，无异物吸入史，抗炎治疗效果不显著者；原因不明的四肢关节疼痛及杵状指（趾）；X线上的局限性肺气肿或段、叶性肺不张；孤立性圆形病灶和单侧性肺门阴影增大者；原有肺结核、病灶已稳定，而形态或性质发生改变者；无中毒症状的胸腔积液，尤以血性，进行性增加者；

【鉴别诊断】鉴别诊断——肺结核球年轻人多见，病程长；多见于上叶尖后段、下叶背段；胸片常有钙化点、病变周围有卫星病灶肺内可见散在结核病灶（见下页图）鉴别诊断——肺结核球左肺下叶结核病灶，卫星病灶

结核球肺癌鉴别诊断——粟粒型肺结核细支气管肺泡癌粟粒型肺结核病灶分布中下野肺门聚集,融合多见中上野密集，融合少见密度中等或较高较低，新旧病灶共存病灶大小不均匀较均匀一致病灶界限境界不清，边缘模糊边缘较清楚结核灶无多见抗痨治疗病情进展好转或病灶消失动态X线短期内转重无明显变化鉴别诊断——肺部炎症肺癌早期阻塞性肺炎，可误为肺炎：鉴别点：炎症发病急、症状重、抗炎持续有效；原部位炎症反复，考虑肺癌肺癌中央部分坏死液化形成空洞，可误为肺脓肿：鉴别点：高热、脓臭痰、X线示：空洞壁薄、内壁光滑、多见液平、周围可见炎症反映

鉴别诊断——结核性渗出性胸膜炎癌性胸水结核性胸水年龄>40岁多见<40岁多见X线表现肺内肺门纵隔胸膜肿瘤影可有肺内结核灶颜色血性多见草绿色多见结核菌涂片培养（-）（+）检瘤细胞（+）（-）细胞染色体异常正常间皮细胞计数>5%<1%PH值>7.40<7.30胸水增长速度迅速缓慢胸膜活检检到瘤细胞（-）OT试验（-）（+++）抗痨治疗无变化或增长胸水减少

[肺癌临床分期]

目前主要采用国际TNM分期法（1989年由美国癌症联合会设计提供）肺癌国际TNM分期原发肿瘤（T）Tx隐匿癌（从痰液或支气管冲洗液中找到恶性细胞，但影像学研究或支气管镜检不能发现病灶）T1肿瘤最大径≤3cm,l四周以肺组织或脏层胸膜，病变范围的近端未侵犯到叶支气管T2肿瘤最大径＞3cm,肿瘤累及主支气管但距隆突至少2cm，或脏层胸膜受侵，或不论肿瘤大小但侵及脏层胸膜，或累及肺门区伴肺不张或阻塞性肺炎，但其范围小于一侧全肺T3肿瘤侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包，肿瘤累及主支气管距隆突＜2cm，但未侵及隆突，或累及一侧全肺的肺不张或阻塞性肺炎T4肿瘤侵犯、纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、同侧恶性胸腔积液

淋巴结转移（N）

N0无区域淋巴结转移N1同侧支气管周围或肺门淋巴结转移N2同侧纵隔或隆突下淋巴结转移N3对侧纵隔或肺门淋巴，同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴转移M0无远处转移M1有远处转移远处转移（M）2002肺癌国际分期（AJCC/UICC）0期原位癌ⅠA期T1，N0，M0ⅠB期T2，N0，M0ⅡA期T1，N1，M0ⅡB期T2，N1，M0T3，N0，M0ⅢA期T1-3，N2，M0T3，N1，M0ⅢB期T4，任何N，M0任何T，N3，M0Ⅳ期任何T，任何N，M1非小细胞肺癌分期淋巴结主支气管对侧淋巴结远处器官转移侵犯胸壁IV期0期IA期IIB期IIIB期小细胞肺癌分期局限期病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁骨上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液广泛期超出上述范围者外科手术放射治疗手术为主的综合治疗药物治疗除Ⅲb及Ⅳ期外，应以手术治疗或争取手术治疗为主导依期别、组织类型，酌加放疗、化疗和免疫治疗小细胞肺癌的治疗方案有待临床修正完善术后生存期国内报道三年生存率为40％～60％五年生存率为22．9％～44．3％手术死亡率在3％以下治疗肺癌治疗方案的选择

Ⅰ期Ⅱ期Ⅲa期Ⅲb期Ⅳ期非小细胞肺癌手术治疗，术后是否宜给化疗意见尚未统一。但腺癌偏向于用化疗。手术术后推荐用化疗，有条件者可考虑术后放疗。①化疗后争取放疗或手术

②放射治疗，争取手术＋化疗。③符合扩大手术指征／或放疗、手术＋放疗＋化疗。化、放疗为主选择性化疗和一般内科治疗小细胞肺癌手术＋化疗化疗＋手术＋化疗化疗放疗为主对疗效显著者可加用手术和术后化疗化、放疗为主。选择性化疗和一般内科治疗一、非小细胞肺癌局限性病变手术:I期、Ⅱ期根治性放疗：III期及不能，拒绝手术根治性综合治疗：肺上沟癌

IIIa期（新辅助化疗）

IIIA期非小细胞肺癌:新辅助化疗的作用单纯手术治疗不能治愈大多数非小细胞肺癌病人新辅助化疗仍然是试验性治疗三个随机分组临床试验表明，以铂类为基础的新辅助化疗能改善生存(Bunn等2000)用吉西他滨/顺铂联合进行的III期临床试验表明，70％以上的病人对治疗有疗效反应，53％的病人淋巴结分期下降(vanZandwijk2000)一个大规模III期临床研究表明，多西紫杉醇新辅助化疗有使病人中位生存期延长的趋势(Mattson2001)播散性病变

化学药物治疗（化疗）以铂类药物为基础的联合化疗比单一化疗效果好，是晚期肺癌一线治疗的‘金标准’紫杉醇、诺维本、多西紫杉醇、吉西他滨非小细胞肺癌化疗方案新药联合方案药物剂量有效率(%)生存NVB+DDPNVB30mg/m2DDP120mg/m23040wkNVB30mg/m2DDP80mg/m24333wkNVB+IFONVB30mg/m2×3dIFO1.6g/m2×3d4012mo(med)PCT+CBPPCT135-215mg/m2CBPAUC7.5d262(9CR)12.5mo(med)PCT150-250mg/m2CBPAUC66110mo(med)GEM+DDPGEM1g/m2d1.8.15DDP100mg/m2d15428mo(med)GEM1g/m2d1.8.15DDP100mg/m2d258GEM1.5g/m2d1.8.15DDP30mg/m2d1.8.153024wk放射治疗治疗原则小细胞癌最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差小细胞癌易转移，多大面积不规则野照射，辅以药物治疗鳞癌以局部侵犯为主，多用根治治疗腺癌易血道转移，较少单纯放疗对全身症状太差，有严重心、肺、肝、肾功能不全者应列为禁忌。重症阻塞性肺气肿患者，易并发放射性肺炎，使肺功能受损害，宜慎重应用。靶向治疗EGFR的小分子蛋白激酶抑制剂,如吉非替尼和

厄勒替尼（酪氨酸激酶的小分子抑制剂）EGFR的单克隆抗体，如西妥昔单抗HER2的单克隆抗体，如曲妥珠单抗抗血管生成药物单克隆抗体,如贝伐单抗

抗血管内皮素：恩度吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究（IPASS）

莫树锦,1

吴一龙,2SumitraThongprasert,3

杨志新,4储大同,5NagahiroSaijo,6HaiyiJiang,7ClaireWatkins,8AlisonArmour,8MasahiroFukuoka9

1香港中文大学;2广东省人民医院;3MaharajNakornChiangMaiHospital,ChiangMai,Thailand;4台大医院;5中国医学科学院肿瘤医院;6NationalCancerCentreHospitalEast,Chiba,Japan;7AstraZeneca,Osaka,Japan;8AstraZeneca,Macclesfield,UK;9KinkiUniversity,Osaka,Japan

EGFR-TKI用于一线治疗81M+GefitinibC/PN132129Events104(78.8%)95(73.6%)HR(95%CI)=1.00

(0.76,1.33)p=0.990M-GefitinibC/PN9185Events82(90.1%)74(87.1%)HR(95%CI)=1.18(0.86,1.63)p=0.309EGFRMutation

+EGFRMutation

-MedianOSGefitinib: 21.6monthsC/P: 21.9monthsMedianOSGefitinib: 11.2monthsC/P: 12.7monthsIPASS研究：更新的中位生存期（2010ESMO）给予具有EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者吉非替尼治疗是过去10年以来晚期NSCLC治疗方面的一个重大进步。 ----2009

ASCO大会患者应该得到更好的治疗EGFR基因突变检测是走向肺癌个体化治疗的关键二、小细胞肺癌化疗放射治疗综合治疗小细胞肺癌:治