急性髓系白血病临床路径完整版

急性髓系白血病临床路径完整版一、适用对象本临床路径适用于第一诊断为急性髓系白血病（ICD-10：C92.0，C92.4，C92.5，C92.6，C92.7）的患者。具体涵盖WHO分型中的以下亚型：1.伴重现性遗传学异常的急性髓系白血病；2.伴骨髓病态相关改变的急性髓系白血病；3.治疗相关性急性髓系白血病；4.非特异性急性髓系白血病（NOS，即M0-M7型，但不包括急性早幼粒细胞白血病APL）。注：由于急性早幼粒细胞白血病（APL，M3）具有独特的病理生理机制及极高的出血风险，治疗方案（如全反式维甲酸、砷剂）与其他AML截然不同，因此APL不纳入本通用路径管理，需执行专门的APL临床路径。二、诊断依据根据《血液病诊断及疗效标准》（张之南、沈悌主编，第三版）及世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤分类标准（2016版/2022版相关更新），诊断依据需综合临床表现、实验室检查及分子遗传学特征。（一）临床表现1.正常血细胞减少症状：由于白血病细胞在骨髓中恶性增殖并抑制正常造血，患者常出现不同程度的贫血（面色苍白、乏力、心悸）、出血（皮肤瘀点瘀斑、鼻衄、牙龈出血、月经过多、甚至内脏出血）及感染发热（低热或高热，常见呼吸道、肛周感染等）。2.白血病细胞浸润症状：可有淋巴结肿大、肝脾肿大、骨关节疼痛（尤其是胸骨压痛）、牙龈增生、中枢神经系统浸润（头痛、呕吐、脑神经麻痹）或皮肤浸润（白血病疹）等症状。（二）实验室检查1.血常规：血红蛋白及血小板呈不同程度降低，白细胞计数高低不一，分类可见原始及幼稚细胞。2.骨髓形态学检查：骨髓增生程度多为活跃或明显活跃，也有低增生者。骨髓增生程度多为活跃或明显活跃，也有低增生者。骨髓中原始粒细胞比例≥20%（WHO标准），若为红白血病或巨核细胞白血病等特殊类型，需符合相应分类标准。骨髓中原始粒细胞比例≥20%（WHO标准），若为红白血病或巨核细胞白血病等特殊类型，需符合相应分类标准。细胞化学染色：髓过氧化物酶（MPO）阳性率需≥3%（排除急性淋巴细胞白血病）；苏丹黑B（SB）阳性；非特异性酯酶（NSE）阳性且被氟化钠抑制。细胞化学染色：髓过氧化物酶（MPO）阳性率需≥3%（排除急性淋巴细胞白血病）；苏丹黑B（SB）阳性；非特异性酯酶（NSE）阳性且被氟化钠抑制。3.免疫分型（流式细胞术）：通过检测白血病细胞的免疫表型，确定其髓系起源。通常表达CD34、CD117、HLA-DR、MPO、CD13、CD33等髓系抗原，通常不表达或仅弱表达淋巴细胞特异性抗原（如CD3、CD19、CD22），但部分病例可伴有淋系抗原表达（双表型或伴淋系表达）。4.细胞遗传学检查：常规核型分析（G显带技术），用于检测染色体数目及结构异常，如t(8;21)、inv(16)、t(15;17)、-5/5q-、-7/7q-、复杂核型等。5.分子生物学检查：检测融合基因及突变基因。融合基因：RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、KMT2A（MLL）重排等。融合基因：RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、KMT2A（MLL）重排等。基因突变：NPM1、FLT3-ITD/TKD、CEBPA、DNMT3A、TP53、IDH1/2、TET2、ASXL1、NRAS/KRAS等。分子遗传学检查对于危险度分层及预后评估至关重要。基因突变：NPM1、FLT3-ITD/TKD、CEBPA、DNMT3A、TP53、IDH1/2、TET2、ASXL1、NRAS/KRAS等。分子遗传学检查对于危险度分层及预后评估至关重要。（三）鉴别诊断1.类白血病反应：通常有严重感染、肿瘤等原发病史，骨髓中原始细胞比例不高，无Auer小体，中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分显著增高。2.骨髓增生异常综合征（MDS）：尤其是RAEB或RAEB-t，原始细胞比例在10%-19%之间，需严格区分。3.再生障碍性贫血：全血细胞减少，但无肝脾肿大，骨髓多增生减低，无原始细胞增多。4.急性淋巴细胞白血病（ALL）：通过形态学、细胞化学染色（MPO阴性）及免疫分型（表达淋系抗原）进行鉴别。5.传染性单核细胞增多症：可有发热、淋巴结肿大及异型淋巴细胞，但骨髓原始细胞不高，EB病毒抗体阳性。三、治疗方案的选择根据患者的年龄、一般状况、AML的细胞遗传学及分子生物学危险度分层，制定个体化治疗方案。（一）危险度分层1.预后良好：t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1；inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)/CBFB-MYH11；伴CEBPA双突变。2.预后中等：正常核型伴NPM1突变且无双FLT3-ITD突变；正常核型伴CEBPA单突变；正常核型无上述突变或仅有无明确意义的突变。3.预后不良：复杂核型（≥3种异常）；-5/5q-；-7/7q-；t(6;9)；t(9;22)；t(v;11q23)（KMT2A重排）；inv(3)/t(3;3)；正常核型伴FLT3-ITD高表达；TP53突变；ASXL1突变等。（二）诱导缓解治疗目标是尽快清除体内白血病细胞，使骨髓造血功能恢复，达到完全缓解（CR）。1.标准诱导方案（适用于<60岁、身体状况良好的患者）：“3+7”方案：柔红霉素（DNR）45-60mg/m²/d×3天，联合阿糖胞苷（Ara-C）100-200mg/m²/d×7天。“3+7”方案：柔红霉素（DNR）45-60mg/m²/d×3天，联合阿糖胞苷（Ara-C）100-200mg/m²/d×7天。去甲氧柔红霉素（IDA）方案：IDA10-12mg/m²/d×3天，Ara-C100-200mg/m²/d×7天。去甲氧柔红霉素（IDA）方案：IDA10-12mg/m²/d×3天，Ara-C100-200mg/m²/d×7天。高剂量阿糖胞苷方案：适用于部分高危或伴有不良预后因素的患者。高剂量阿糖胞苷方案：适用于部分高危或伴有不良预后因素的患者。2.老年或体弱患者诱导方案：减低剂量化疗：如阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素或柔红霉素，或使用阿扎胞苷、地西他滨等低甲基化剂联合化疗。减低剂量化疗：如阿糖胞苷联合去甲氧柔红霉素或柔红霉素，或使用阿扎胞苷、地西他滨等低甲基化剂联合化疗。支持治疗为主：对于极高龄或合并症严重者，可采用低强度治疗（如小剂量阿糖胞苷）或最佳支持治疗。支持治疗为主：对于极高龄或合并症严重者，可采用低强度治疗（如小剂量阿糖胞苷）或最佳支持治疗。（三）缓解后治疗CR后必须进行巩固治疗，以清除残留病灶，防止复发。1.造血干细胞移植（HSCT）：对于预后不良、具有高复发风险的患者，以及部分中危患者，建议在异基因造血干细胞移植。2.化疗巩固：预后良好患者：可采用中大剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固3-4个疗程，或标准方案巩固。预后良好患者：可采用中大剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固3-4个疗程，或标准方案巩固。中危患者：HiDAC巩固或序贯化疗。中危患者：HiDAC巩固或序贯化疗。3.靶向药物维持治疗：对于IDH1/2突变、FLT3突变等患者，在化疗后可考虑使用相应的靶向抑制剂进行维持治疗。（四）中枢神经系统白血病（CNSL）预防与治疗虽然AML中枢神经系统浸润发生率低于ALL，但对于M4/M5亚型、高白细胞计数、幼稚细胞比例高及伴有特定遗传学异常的患者，需进行腰穿鞘内注射化疗药物（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松）预防。四、标准住院日标准住院日为21-28天（诱导缓解期）。若发生严重感染、出血等并发症，住院时间需相应延长。五、进入路径标准1.第一诊断必须符合ICD-10急性髓系白血病编码；2.年龄≥14岁（儿科病例通常入儿科路径）；3.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。六、住院期间检查项目（一）必需的检查项目1.血常规+血型、尿常规、大便常规+潜血；2.肝肾功能、电解质、凝血功能、血沉、感染性疾病筛查（乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病）；3.心电图、心脏彩超（评估心功能，因蒽环类药物具有心脏毒性）、腹部B超（肝脾胰肾淋巴结）、胸部CT或X线；4.骨髓形态学检查（包括分类计数、细胞化学染色）；5.骨髓免疫分型（流式细胞术）；6.骨髓细胞遗传学检查（核型分析）；7.骨髓分子生物学检查（融合基因、突变基因筛查）。（二）根据病情可选择的检查项目1.病原微生物培养（血、尿、痰、便等）；2.脑脊液常规、生化及免疫学检查（怀疑CNSL时）；3.血清铁蛋白、叶酸、维生素B12测定；4.甲状腺功能、自身抗体谱（排除其他系统疾病）；5.头颅MRI/CT（有神经系统症状时）；6.DIC全套（出血倾向明显时）；7.血药浓度监测（使用特定抗生素或抗真菌药物时）。七、治疗方案与药物选择（一）化疗药物1.蒽环类：柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素（ADR）、米托蒽醌等。2.抗代谢类：阿糖胞苷、高三尖杉酯碱（HHT）、安吖啶等。3.其他：依托泊苷（VP-16）、氟达拉滨等。（二）支持治疗药物1.成分输血：红细胞悬液、单采血小板。2.促造血生长因子：重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、重组人促红细胞生成素（EPO）。3.抗感染药物：抗生素：头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类、糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素）、恶唑烷酮类（利奈唑胺）等。抗生素：头孢菌素类、碳青霉烯类、喹诺酮类、糖肽类（万古霉素、去甲万古霉素）、恶唑烷酮类（利奈唑胺）等。抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净等。抗真菌药：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净等。抗病毒药：阿昔洛韦、更昔洛韦等。抗病毒药：阿昔洛韦、更昔洛韦等。4.预防及治疗并发症药物：尿酸酶（别嘌醇、拉布立海）：预防肿瘤溶解综合征。尿酸酶（别嘌醇、拉布立海）：预防肿瘤溶解综合征。止吐药：5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、糖皮质激素等。止吐药：5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、糖皮质激素等。水化及碱化尿液药物。水化及碱化尿液药物。保肝、保心药物（右雷佐生用于保护心肌）。保肝、保心药物（右雷佐生用于保护心肌）。八、临床路径执行阶段与具体内容本路径将住院过程分为四个主要阶段：入院评估与诊断、诱导化疗前准备、化疗实施与骨髓抑制期管理、疗效评估与出院计划。（一）第一阶段：入院评估与诊断（第1-3天）1.询问病史及体格检查：重点询问出血史、感染史、既往用药史（特别是化疗史）、家族史。进行全面体格检查，特别注意贫血貌、皮肤出血点、牙龈增生、胸骨压痛、肝脾淋巴结肿大情况。2.完善初步检查：急查血常规、凝血功能、生化全项。立即进行骨髓穿刺术，涂片送检形态学、免疫分型、染色体及分子生物学检查。3.评估病情：初步判断白细胞负荷、出血风险、感染风险及脏器功能储备。4.医患沟通：向患者及家属交代病情、诊断、治疗方案、预期疗效、治疗风险（感染、出血、脏器损伤、化疗耐药、死亡等），签署知情同意书。（二）第二阶段：诱导化疗前准备（第3-5天）1.完善相关辅助检查：心脏彩超、腹部B超、胸部CT等，排除活动性感染灶。2.中心静脉置管：行PICC或CVC置管，建立安全可靠的静脉通道。3.预处理措施：对于高白细胞（WBC>100×10⁹/L）患者，进行白细胞单采术，预防白细胞淤滞。对于高白细胞（WBC>100×10⁹/L）患者，进行白细胞单采术，预防白细胞淤滞。水化碱化尿液：保证每日尿量>2000-3000ml，尿pH维持在6.5-7.0，预防肿瘤溶解综合征。水化碱化尿液：保证每日尿量>2000-3000ml，尿pH维持在6.5-7.0，预防肿瘤溶解综合征。口服别嘌醇，抑制尿酸生成。口服别嘌醇，抑制尿酸生成。4.心理护理与健康教育：指导患者注意口腔卫生、肛周护理，预防感染。（三）第三阶段：化疗实施与骨髓抑制期管理（第5-28天）此阶段是临床路径的核心，分为化疗给药期和骨髓抑制恢复期。1.化疗给药期（通常为第5-10天）：严格按照医嘱配置化疗药物，核对剂量、给药途径、输注速度。严格按照医嘱配置化疗药物，核对剂量、给药途径、输注速度。蒽环类药物需缓慢静脉滴注，防止外渗引起组织坏死。蒽环类药物需缓慢静脉滴注，防止外渗引起组织坏死。密切监测生命体征，记录出入量。密切监测生命体征，记录出入量。观察化疗副作用：恶心、呕吐、黏膜炎、过敏反应等，及时对症处理。观察化疗副作用：恶心、呕吐、黏膜炎、过敏反应等，及时对症处理。2.骨髓抑制期管理（通常为化疗结束后至血象恢复，约第10-28天）：感染防控：实施保护性隔离（层流床或无菌病房）。当体温>38.5℃或伴有持续发热时，经验性使用广谱强效抗生素（如碳青霉烯类），并根据药敏结果调整。使用G-CSF缩短粒细胞缺乏期。出血防治：严密监测血小板计数，当PLT<20×10⁹/L或有明显出血时，输注单采血小板。监测凝血功能，必要时补充血浆或纤维蛋白原。贫血纠正：当Hb<60-70g/L或伴有明显乏力、心悸时，输注红细胞悬液。脏器功能保护：定期复查肝肾功能、电解质、心电图。出现药物性肝损伤时给予保肝治疗；出现电解质紊乱（如低钾、低镁）及时纠正。支持治疗：加强营养支持，给予静脉高营养或高蛋白饮食。维持水电解质平衡。（四）第四阶段：疗效评估与出院计划（第28天左右）1.疗效评估：当外周血象开始恢复（中性粒细胞绝对值>0.5×10⁹/L，血小板>20×10⁹/L）时，复查骨髓形态学。完全缓解（CR）：骨髓原始粒细胞<5%，且无Auer小体；外周血中性粒细胞>1.0×10⁹/L，血小板>100×10⁹/L，无髓外白血病。完全缓解（CR）：骨髓原始粒细胞<5%，且无Auer小体；外周血中性粒细胞>1.0×10⁹/L，血小板>100×10⁹/L，无髓外白血病。部分缓解（PR）：骨髓原始细胞5%-20%，或较治疗前下降>50%。部分缓解（PR）：骨髓原始细胞5%-20%，或较治疗前下降>50%。未缓解（NR）：未达到PR标准。未缓解（NR）：未达到PR标准。2.制定后续计划：若达CR：根据危险度分层，制定缓解后巩固治疗方案（化疗或移植）。若达CR：根据危险度分层，制定缓解后巩固治疗方案（化疗或移植）。若未达NR：更换化疗方案（如FLAG方案、含中剂量Ara-C方案），或建议入组临床试验，或评估造血干细胞移植可行性。若未达NR：更换化疗方案（如FLAG方案、含中剂量Ara-C方案），或建议入组临床试验，或评估造血干细胞移植可行性。3.出院标准：生命体征平稳，无活动性出血，无严重感染（体温正常>48小时）。生命体征平稳，无活动性出血，无严重感染（体温正常>48小时）。外周血象呈恢复趋势（中性粒细胞>0.5×10⁹/L）。外周血象呈恢复趋势（中性粒细胞>0.5×10⁹/L）。无严重化疗并发症需住院处理。无严重化疗并发症需住院处理。患者及家属已掌握出院后护理要点（口服药服用、饮食、卫生、随诊时间）。患者及家属已掌握出院后护理要点（口服药服用、饮食、卫生、随诊时间）。九、护理路径与健康教育（一）心理护理白血病患者常伴有恐惧、焦虑、抑郁情绪。护理人员应主动倾听，建立信任关系，讲解治疗成功案例，增强患者信心。必要时请心理科医师会诊。（二）饮食护理化疗期间给予高蛋白、高维生素、易消化饮食。避免生冷、辛辣、刺激性食物。恶心呕吐严重者，给予止吐处理，必要时静脉营养支持。（三）口腔护理强化口腔卫生宣教，每日三餐后及睡前使用软毛牙刷刷牙，或使用复方氯己定含漱液漱口。观察口腔黏膜情况，发现溃疡或真菌感染及时处理。（四）肛周护理保持大便通畅，避免用力排便导致肛裂出血。每次便后使用温开水或高锰酸钾溶液坐浴。观察肛周皮肤有无红肿热痛。（五）PICC/CVC导管护理严格执行无菌操作，每周更换敷料1-2次，观察穿刺点有无红肿、渗液。每日检查导管留置长度，防止脱出或移位。十、变异及原因分析临床路径执行过程中，如出现以下情况视为变异，需在病程记录中分析原因并退出或调整路径：1.患者因素变异：自动要求出院、拒绝治疗或检查。自动要求出院、拒绝治疗或检查。经济困难无法承担治疗费用。经济困难无法承担治疗费用。依从性差，无法配合隔离或护理要求。依从性差，无法配合隔离或护理要求。2.疾病相关变异：严重感染（如败血症、重症肺炎、真菌感染）导致住院时间显著延长。严重感染（如败血症、重症肺炎、真菌感染）导致住院时间显著延长。严重出血（如脑出血、消化道大出血）危及生命。严重出血（如脑出血、消化道大出血）危及生命。出现严重非血液学毒性（如急性心衰、严重肝坏死、肾功能衰竭）。出现严重非血液学毒性（如急性心衰、严重肝坏死、肾功能衰竭）。早期死亡（确诊后2周内或化疗期间死亡）。早期死亡（确诊后2周内或化疗期间死亡）。化疗耐药（诱导治疗结束未达缓解）。化疗耐药（诱导治疗结束未达缓解）。3.医疗系统变异：医疗设备故障（如层流床故障、血库缺血）。医疗设备故障（如层流床故障、血库缺血）。关键药物短缺。关键药物短缺。十一、出院随访与康复指导（一）随访频率出院后第1个月每周复查血常规1-2次；第2-3个月每2周复查1次；稳定后每月复查1次。每3个月复查骨髓穿刺及微小残留病（MRD）监测。（二）康复指导1.预防感染：少去人群密集场所，外出佩戴口罩。注意保暖，避免受凉。2.休息与活动：保证充足睡眠，病情稳定后可进行适度散步，避免剧烈运动和劳累。3.用药指导：遵医嘱按时服药，勿擅自增减剂量。了解所用药物的副作用及应对措施。4.自我监测：注意观察皮肤有无瘀斑、牙龈出血、发热等症状，发现异常立即就医。十二、急性髓系白血病（AML）临床路径表单（执行流程参考）以下为临床路径执行期间的详细表单，供医护人员在病程记录及医嘱下达时参考。时间住院第1-3天（评估与诊断）住院第4-5天（化疗前准备）住院第6-10天（化疗实施期）住院第11-28天（骨髓抑制恢复期）住院第28天+（评估与出院）主要诊疗工作1.询问病史及体格检查2.完成病历书写3.开具检查单（血、尿、便、生化、凝血、感染筛查）4.行骨髓穿刺+活检5.影像学检查（B超、CT、心电图）6.初步诊断，评估危险度7.签署化疗知情同意书1.汇总检查结果，明确诊断2.确定具体化疗方案3.完成中心静脉置管（PICC/CVC）4.纠正水电解质紊乱5.开始水化、碱化尿液6.预防性应用止吐药、保肝药1.执行诱导化疗方案2.每日评估生命体征3.记录出入量4.观察化疗不良反应（恶心、呕吐、过敏）5.预防肿瘤溶解综合征1.每日监测血常规（每日或隔日）2.抗感染治疗（发热时）3.成分输血支持4.应用G-CSF升白细胞5.脏器功能监测与保护6.营养支持治疗1.复查骨髓穿刺（形态学）2.评估疗效（CR/PR/NR）3.制定后续治疗方案4.拆除中心静脉导管（视情况）5.开具出院带药重点医嘱长期医嘱：-血液病护理常规-一级/二级护理-普食/软食-病重通知（视情况）临时医嘱：-血常规、尿常规、便常规-生化全项、凝血功能-感染筛查-骨髓穿刺术-输血（必要时）长期医嘱：-血液病护理常规-一级护理-洁食/无菌饮食-水化治疗（补液）-别嘌醇-5-HT3拮抗剂临时医嘱：-中心静脉置管护理-化疗前预处理药物-复查血象、生化长期医嘱：-化疗药物（按方案执行）-止吐药-护胃药-保肝药临时医嘱：-每日血常规-补液支持-对症处理（如发热、腹泻）长期医嘱：-血液病护理常规-特级/一级护理-保护性隔离-升白细胞药（G-CSF）-抗感染药（细菌/真菌）-输血支持临时医嘱：-血常规（每日）-生全项（定期）-病原微生物培养-影像学检查（感染灶定位）长期医嘱：-血液病护理常规-二级/三级护理-普食临时医嘱：-骨髓穿刺术-血常规、生化-复查心脏彩超等主要护理工作1.入院宣教（环境、主管医护）2.协助完成各项检查3.观察出血、感染征象4.心理疏导1.化疗前宣教（药物作用、副作用）2.饮食指导3.协助完成中心静脉置管4.观察尿量及尿色1.严格执行化疗护理操作2.观察药物外渗及静脉炎3.消化道反应护理4.记录24小时出入量1.保护性隔离护理（层流床/无菌仓）2.发热护理（物理降温/药物降温）3.口腔、肛周护理4.输血护理5.预防压疮1.出院宣教（用药、复诊、饮食）2.指导居家自我护理3.预约复诊时间4.办理出院手续病情变异记录□无□有原因：1.2.□无□有原因：1.2.□无□有原因：1.2.□无□有原因：1.2.□无□有原因：1.2.十三、并发症的预防与处理细节为确保临床路径的顺利执行，必须对可能出现的严重并发症进行标准化预防与处理。（一）肿瘤溶解综合征（TLS）多见于高白细胞、高肿瘤负荷的患者，化疗开始后大量细胞破坏，释放尿酸、钾、磷。1.预防：化疗前充分水化（液体量2000-3000ml/m²/d），口服别嘌醇（若尿酸极高可用拉布立海）。监测电解质、尿酸、LDH、肾功能。2.处理：一旦发生TLS，立即加强水化利尿，纠正电解质紊乱（高钾禁用含钾药物，给予葡萄糖酸钙、胰岛素+葡萄糖、降钾树脂；高磷给予磷结合剂；低钙给予补钙），必要时行血液透析。（二）中性粒细胞减少伴发热（FN）AML诱导化疗后粒细胞缺乏期几乎不可避免，是感染死亡的主要原因。1.风险评估：根据MASCC评分系统评估高危或低危患者。2.抗生素使用：高危患者应立即给予经验性广谱抗生素治疗，推荐覆盖假单胞菌的β-内酰胺类（如头孢他啶、头孢吡肟、碳青霉烯类）。低危患者可口服喹诺酮类，但住院患者通常按高危处理。3.抗真菌治疗：应用广谱抗生素4-7天后仍持续发热，应加用抗真菌药物（如两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净）。4.感染灶排查：仔细查体（肺部、口腔、肛周、导管处），完善血培养、G试验/GM试验、影像学检查。（三）弥漫性血管内凝血（DIC）常见于急性早幼粒细胞白血病（APL），也可见于其他AML亚型（如M5）。1.