制药工程 药物化学实验讲义

THEEXPERIMENTSOF

MEDICINALCHEMISTRY

（供药学、药剂、制药工程用）

实验一苯佐卡因(Benzocaine)的合成

苯佐卡因为局部麻醉药，外用为撒布剂，用于手术后创伤止痛、溃疡痛、一般性痒

等。

化学结构式

COOCp/H□.

化学名对氨基苯甲酸乙酯

性状白色结晶性粉末，味微苦而麻，熔点88〜90C,易溶于乙醇，极微溶

于水。

实验目的

通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程，掌握酯化反应和还原反应的原理

及基本操作。

实验原理(主要合成路线)

1.还原反应

CH3COONH4

SnCI4+NH3.H2OSn(OH)用+NH4CI

2.酯化反应

实验步骤

1.对氨基苯甲酸的制备（还原）

称取4g对硝基苯甲酸、9g锡粉加入到100ml三颈瓶中，装上回流冷凝管和滴液漏

斗，从漏斗中分批加入20ml浓盐酸，边加料边搅拌，反应立即开始（如有必要可用温

火加热至反应发生）。必要时可再微热片刻以保持反应正常进行，反应液中锡粉逐渐减

少。当反应接近终点时（约30分钟），反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入250ml烧

杯中，加少量水消除留存的锡块固体。反应液冷至室温时，慢慢滴加浓氨水，边滴加边

搅拌，使溶液刚好呈碱性。抽滤除去析出的Sn（0HK沉淀，用少量水洗涤沉淀，合并滤

液和洗液（若总体积超过550ml,可在水浴上浓缩）。向滤液中小心地滴加冰醋酸，有白

色固体析出。再滴加少量冰醋酸，有更多的固体析出。用蓝色石蕊试纸检验到呈酸性为

止。在冷水浴上冷却，过滤得白色固体，晾干后称重，计算产率。

2.对氨基苯甲酸乙酯的制备（酯化）

将自制的2g对氨基苯甲酸放入干燥的100ml圆底瓶中，加入20ml无水乙醇和2.5ml

浓硫酸。振摇使混合均匀，投入沸石，装上附有氯化钙干燥管的球形冷凝管，油浴加热

回流60〜80分钟（油浴温度控制在100〜120℃）；稍冷,将反应液倾入到85ml水中,

在搅拌下，慢慢加入碳酸钠固体粉末（使碳酸钠粉末充分溶解），当液面有少量白色沉

淀出现时，慢慢加入10%碳酸钠溶液，将溶液PH值调至呈中性，抽滤得固体产品，用少

量水洗涤固体，抽干，干燥，称重，计算产率。

3.对氨基苯甲酸乙酯的精制

将粗品置于装有球形冷凝管的100ml圆底瓶中，加入10〜15倍（ml/g）50%乙醇，

在水浴上加热溶解。稍冷，加入活性炭脱色（活性炭用量视粗品颜色而定），加热回流

20分钟，趁热抽滤。将滤液趁热转入烧杯中，自然冷却，待结晶完全后，抽滤，用少量

50%乙醵洗涤两次，抽干，干燥，称重，计算收率。

思考题

1.如何判断还原反应已经结束？为什么？

2.酯化反应为什么需要无水操作？

Experiment2

SYNTHESISOFSODIUMPHENYTOIN

Requirement：

Tomasterthesynthesistechniqueofsodiumphenytoin.

Tounderstandcoenzymechemistry,benzoincondensation,oxidation,benzilicacidrearrang­

ementandsomeotherreactions.lblearnthepurificationtechniqueofphenytoinsodium.

Experiment：

1.CoenzymeSynthesisofBenzoin

thiaminenitrate2g0.032mol

H2O4ml

95%ethanol12ml

3MNaOH约3.2ml0.01mol

benzaldehyde8ml0.079mol

(ii)Procedure:

Dissolve2gofthiaminenitrateinabout4mlofwaterina100mlroundbottomflask

equippedwithacondenserforreflux.Add12mlof95%ethanolandcoolthesolutionby

swirlingtheflaskinanice-waterbath.Meanwhile,Placeabout3.2mlof3Msodium

hydroxidesolutioninasmalltesttube.Coolthissolutionintheicebathalso.Then,overa

periodofabout10minutes,addthecoldsodiumhydroxidesolutiontothethiaminesolution.

ThenadjustthesolutiontopH8~9using10%hydrochloricacid.Measure8mlof

benzaldehydeandaddittothereactionmixture.Thenheatthemixturegentlyonasteambath

at65℃~70℃forabout90minutes.Allowthemixturetocooltoroomtemperature,andthen

coolthemixtureinanice-waterbath.Iftheproductseparatesasanoil,reheatthemixture

untilitisonceagainhomogeneous,andthenallowittocoolmoreslowlythanbefore.

Scratchingoftheflaskwithaglassrodmayberequired.

CollecttheproductbyvacuumfiltrationusingaBuchnerfunnel.Washtheproductwith

two20mlportionsof10%ethanol.Weighthecrudeproductandthenrecrystallizeitfrom

95%ethanol.Dryandweightheproduct,calculatethepercentageyield,anddetermineits

meltingpoint(mp134℃to136℃).

Note:

(l)Thebenzaldehydeusedforthisexperimentmustbefreeofbenzoicacid.

Benzaldehydeisoxidizedeasilyinair.Don'texposeittotheairtoolongwhentakingit.

(2)Thiamineisaheatsensitivereagent.Itshouldbestoredinarefrigeratorwhennotin

use.Sinceitmaydecomposeonheating,youshouldtakecarenottoheatthereactionmixture

toovigorously.

Question:

(i)Whyissodiumhydroxideaddedtothesolutionofthiaminenitrate?Whatisthe

theoreticalquantitiesofNaOH?Whatreactionwilloccurandwhatcompoundwillproduceif

weuseexcessNaOH?

(ii)Theoretically,doesbenzoinhavecolour?

2、preparationofBenzil

(i)Materials:

Benzoin3g0.014mol

NH4NO36.4g0.08mol

C11SO40.1g

80%aceticacid20ml

(ii)procedure:

Putallthematerialsinaflaskfittedwitharefluxcondenser,heattorefluxandkeep

refluxingfor2hours.Allowtocooltotheroomtemperature,alayerofoilformsonthe

surface.Rubtheoilagainstthewalloftheflaskwithaglassrodorintroducesomecrystal

seedtoinducecrystallizing.BreakthecrystalthenfilterwithsuctiononaBuchnerfunnel.

Washwithwateruntilthewashingsareneutral.Drythecrystalininfraredlight.Theyellow

crystalcanbeuseddirectlyforthenextstep.

Note:

UsingTLCtoobservetheprocedureofthereaction.

3.PreparationofphenytoinorphenytoinSodium

NH2coNH2

NaOH

(i)Materials

benzil2g0.009mol

15%NaOH6ml

urea0.7g0.0116mol

50%ethanol10ml

(ii)procedure:

Equipaflaskwitharefluxcondenser,heatdirectly,placeallmaterialsabovesequentlyin

it.Heatgentlytoreflux,keeprefluxingforhalfanhouruntiltheoillayer(benzil)disappears

completely.Pourthereactionmixtureinto60mlofcoldwater,addasmallamountof

active-carbon,boilforseveralminutesallowtocool,thenfilterwithsuctionwhilehot.Adjust

thefiltratetopH6,phenytoinprecipitates.FilterwithsuctiononaBuchnerfunnel.Thesolid

isdissolvedinasolutionof2mlof15%NaOHand20mlofwater,addsomeactivecarbon

andwarmforthreeminuteswithstirring.Filterasfastaspossiblewhilehotandwashwitha

smallamountofhotwater.Add6gofNaClinthefiltrateandwarmtosolve.Allowtocool

withstirring,awhitecrystal(phenytoinsodium)forms.Filterwithsuction,pressasdryas

possible,thendryunderreducedpressure.

Identificationofphenytoinsodium:

l.Thewatersolutionofphenytoin(l:20)isbasictolitmus.

2.Takeabout0.1gofphenytoinsodium,add10mlofdistilledwater,shaketosolve,add

0.2mlofHgChtestsolution,awhiteprecipitateproduceswhichwillnotsolveinanammonia

solution.

Note:

(i)Keepgentlerefluxwhilerefluxing.

(ii)Duringpreparingthesodiumphenytoin,don'tusetoomuchwaterorfilterrepeatedly

thatwillcausethelossoftheproductconsiderablly.

(iii)Theinsolublecompoundthatisfilteredoffispossiblytheproductofcondensationof

onemoleculeofbenzilwith2moleculesofurea.

Question:

(l)Comparethecondensationreactioninphenytoinpreparationwiththatin

barbitals,giveoutthecommonpointsandthedifferences.

(2)Comparephenytoinsodiumwithphenobarbitonesodium,bringoutthecommonpoints

anddifferencesoftheirchemicalproperties.

Reference:

(l)Org.React.Vol.IV/269-304

(2)L.F.Fieser:ExperimentinOrganicChemistry170,174(1955)

(3)J.Amer.Chem.Soc.703666(1984)

(4)王殿翔编:实用有机制药化学173页(1954)

(5)于燕孙编:制药化学491页(1963)

(6)顾可权编:重要有机反应及其应用

6页(二苯羟乙酸重排)

64页(安息香缩合)(1958)

Experiment3

SYNTHESISOFPHENYTOIN-Zn

1、Mainreaction:

ONaOH

NH3.H2O

ZnSO4

2、Material:

Phenytoin0.5g

NH3.H2O15ml

Z11SO40.3g

3、Procedure:

Weigh0.5gofphenytoinprecipitatesandplacethemina50mlbeaker,thenadd

ammoniasolution(15mlNH3.H2O+10mlH7O).Thesolidisdissolvedinammoniasolution.

Meanwhile,dissolve0.3gofZnSC)4inabout3mlwater,thenaddthemtophenytoinammonia

solution.Awhitecrystal(phenytoin-Zn)forms.FilterwithsuctiononaBuchnerfunnel.Wash

theproductwithasmallamountwater,pressasdryaspossible.Dryandweightheproduct.

Calculatethepercentage.

Question:

Whycannotusedirectlyphenytoin-NareactwithZ11SO4topreparephenytoin-Zn?

Experiment4

THEPREPARATIONOFSULFACETAMIDE

l.Thepurposes:

(l)Learnthebasicprinciplesofacetylation,andhowtocontroltheoperationconditions

(includingPHandtemperature)inorderthatthedesiredproductisthemainone.

(2)Accordingtophysicalandchemicalpropertiestoseparateandpurifytheproductfrom

amixture.

2.Mainreaction:

/=\NaOH

9SONH+(CHCO)O--------------

飞2232►H2N—SO?NCOCH3

x—zNa

H+

3.Material:

Namemolesratioofmoleweightorvolume

sulfanilamide0.051.08.6g

aceticanhydride0.0711.426.8ml

22.5%0.0551.1211.5ml

NaOH77%0.0941.95ml

40%

4.Procedure:

Ina100mlthree-neckflaskequippedwithastirrerandathermometer,place8.6gof

sulfanilamideand11.5mlof22.5%sodiumhydroxidesolution.

Stirandheatthemixtureto50℃~55℃onahot-waterbath.Afterthesolidhas

dissolved,addaboutonefourthof77%sodiumhydroxidesolutionandaceticanhydrideper

fiveminutes.Keepthetemperatureat50℃~55℃andcontinuestirringthecontentsof

reactionflaskfor30minutes.

Whenthereactionhascompleted,pourthemixtureintoa50mlbeakerandadd10ml

water,thenneutralizetopH7with1:1hydrochloricacid(about3ml).Coolthemixtureinan

icebathfor1~2hours,duringthisperiodaprecipitateproduces.

FilterthemixturebysuctionthroughaBuchnerfunnelandacidifythefiltratetopH5~4

with1:1hydrochloricacid.

Coolthemixtureinanicebathfor15minutes,collectthesolidbysuctionfiltration.

Add10%hydrochloricacidsolution(whichisthreetimesasmanyasthesolid)tothe

solidwhilestirringwithaglassrod,thenletthemixturestandfor30minutes.

Filterthemixturetoremovethesolid.Addasmallamountofdecolorizingcarboninto

thefilteredsolutionandswirlatroomtemperature.

Filterthemixturebysuctionfiltration,andneutralizethefiltratetopH5withasolution

of40%sodiumhydroxidewhilestirring,duringwhichtimetheSAshouldbegintocrystallize

fromthesolution.

Filtertheproductbysuctionuntiltheproductisfreeofsolvent.

Dryandweightheproduct.Determineitsmeltingpoint(178℃~182℃)andcalculatethe

percentage.

Ifitsmeltingpointcan'tpass,recrystallizetheproductfromwarmwaterusing15ml/gof

product.

Questions:

1)Whatpropertieshavethesulfanilamides?

2)Duringtheoperatingprocedure,whatistheproductprecipitatedatpH7?Whatisthe

productprecipitatedatpH5?In10%hydrochloricacidsolution,whatisthesolublematerial?

Whatistheinsolublematerial?Why?

3)Duringtheprocedureofthereaction,ifthebasicityistoostrong,itwillresultinmore

SN,middleSAandlessdiacetyl-SN,ifthebasicityistooweak,itwillresultinmore

diacety1-SN,middleSAandlessSN.Why?

Experiment5

SYNTHESISOFCINAMETICACID

1.Purpose:

TounderstandWilliamsonsynthesisandKnoevenagelreaction.

2.MainReaction:

H0CH

-^r^~°+CICH2cH20HNa。.HOCH2CH2O—CHO

CH

30CH3O

CH2(COOH)2HOCH2cH2。—CH=CHCOOH

CH3O

3.Procedure:

(l)Synthesisof3-methoxy-4-(2-hydroxyethoxy)-benzaldehyde.

Materials:

Vanillin9.1g0.06mol

HOCH2cH2cl9.6ml0.143mol

NaOH5.7g0.143mol

H2O30ml

KI1.2g0.0077mol

Ina100mlthree-neckflaskequippedwithastirrer,athermometerandadroppingfunnel,

place9.1gofvanillin,1.2gofKIandNaOHsolution.Stirandheatthemixtureto70℃ona

hot-waterbath,thenaddHOCH2cH2clgentlywithdroppingfunnel(about45minutes

finished).Rearrangedroppingfunnelforarefluxcondenser.Stirandkeepthemixtureat

75℃~85℃for4~5hours.Whenthereactionisfinished,placethemixtureintoa

refrigeratoruntiltheprecipitateformscompletely.Filterwithsuctionandwashtheproduct

withice-wateruntilthewashingsareneutral.Drythecrystalininfraredlight,weighand

calculatetheyield.

(2)Preparationof3-[4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxy-phenyl]-2-propenoicacid

Materials:

3-methoxy-4-(2-Hydroxyethoxy)-benzaldehyde3.92g0.02mol

Malonicacid2.5g0.024mol

Pyridine20ml

Piperidine8drops

Ina100mlthree-neckflaskequippedwithastirrer,athermometerandarefluxcondenser,

place2.5gofmalonicacid,20mlofpyridine.Stirthemixture,afterthesoliddissolved,add

3.92gof3-methoxy-4-(2-hydroxyethoxy)-benzaldehydeandpiperidine.Stirandkeepthe

mixtureat80℃~100℃for2hrs.Whenreactionisfinished,pourthemixtureslowlyinto

beakercontainingiceand20mlofconc.HClwithstirring.Coolthemixtureinanicebath

untiltheprecipitatescomplete.Filterringandwashinggivesagreyproduct,whichisthen

driedunderinfraredlightandweighted.Calculatetheyieldanddeterminethemeltingpoint.

Reference:

(l)CA54:16428i

(2)CA68:77977k

(3)HandbookofPracticalOrganicChemistryP159

(4)Vogel:PracticalOrganicChemistry802(1978)

实验六簿层色谱（TLC法）

一、实验目的和基本要求

薄层色谱又叫薄板层析，是色谱法中的一种，是快速分离和定性分析少量物质的一

种很重要的实验技术，属固-液吸附色谱，它兼备了柱色谱和纸色谱的优点，一方面适

用于少量样品（儿微克，甚至0.01微克）的分离；另一方面在制作薄层板时，把吸附

层加厚加大，因此，又可用来精制样品，此法特别适用于挥发性较小或较高温度易发生

变化而不能用气相色谱分析的物质。止匕外，薄层色谱法还可用来跟踪有机反应及进行柱

色谱之前的一种“预试”。

通过实验对学生做以下要求：

（1）初步掌握簿层色谱法的实验技术。

（2）学会用薄层色谱法来跟踪有机反应。

二、基本原理

这是利用吸附剂（硅胶、氧化铝等）对不同组分吸附能力的差异从而达到分离目的

的方法。

三、操作要点和说明

薄层色谱法的整个过程包括以下步骤：

1、薄层板的制备制薄层板的主要原料是吸附剂和粘结剂

吸附剂：最常用于TLC的吸附剂为硅胶GF254；硅胶HF2MO

粘结剂：一一般用所竣甲基纤维素钠（CMC-Na）,也有用淀粉的。CMC-Na为粉状固体,

用时先加水，水浴上熬成糊状，配成1%水溶液。

制板：（1）小板的制备：将硅胶加1%CMC-Na,调成浆状（在平铺玻璃板上能晃动

但不能流动），将其涂在载玻片上（75mmX25mm）,为使其坦平，可将载玻片用手端平

晃动，致坦平为止，放在干净平坦的台面上，晾干之后放入110C烘箱活化1小时即可

使用（一次可做很多块）。

（2）大板的制备：板的厚度增加到0.5〜1mm,其宽度、块数根据样品量而

定，一般分离样品量在10〜50mg,样品的浓度一般为制备过程同小板的制备。

2、点样点样用的毛细管为内径＜lmm的管□平整的毛细管，将样品溶于低沸点的

溶剂（乙酸、丙酮、乙醇、四氢吠喃等）配成1%溶液。

点样前，可先用铅笔在小板上距一端5mm处轻轻划一横线，作为起始线，然后用毛

细管吸取样品在起始线上小心点样，如需重复点样，则应待前次点样的溶剂挥发后方可

重点。若在同一块板上点几个样，样品点间距离为5mm以上。

3、展开展开剂的选择主要根据样品的极性、溶解度和吸附剂的活性等因素来考虑。

薄层的展开在密闭的容器中进行。先将选择的展开剂放入色谱器中（小板可用广口

瓶代替），使色谱器内空气饱和5—10min,再将点好试样的薄层板放入色谱器中进行展

开，点样的位置必须在展开剂液面之上，当展开剂上升到薄层的前沿（离前端5-10mm）

或多组分已明显分开时，取出薄层板放平晾干，用铅笔划溶剂前沿的位置后，即可显色。

4、显色如果化合物本身有颜色，就可直接观察它的斑点。如果本身无色，可先在

紫外灯光下观察有无荧光斑点（一般含有共筑双键的物质都有），用铅笔在薄层板上划

出斑点的位置；对于在紫外灯光下不显色的，可放在含少量碘蒸气的容器中显色来检查

色点（因为许多化合物都能和碘成黄棕色斑点），显色后，立即用铅笔标出斑点的位置。

5、用TLC跟踪有机反应在同一块板上点上原料样和反应混合物样（均需配成稀溶

液），按上述方法进行展开和显色，记下原料样的斑点位置和反应混合物样中相应斑点

的位置和大小。过一定时间后，再取反应混合物样液点样、展开、显色，如发现反应混

合液样中相应于原料斑点的位置处，无斑点或斑点变小，则说明反应已经完成或接近完

成，所以依此可跟踪有机化学反应。这在有机合成上很有意义。

6、用TLC分离、纯化混合物当反应产物量很少或尚未有很好的分离方法时，也需

经过制备性薄层色谱来分离或纯化，制备性薄层色谱与鉴定用的薄层色谱基本操作相

似，待样品展开后，按色带刮下带有样品的吸附剂，分别洗脱。

四、思考题

1