纳米载体抗肿瘤药物的研究进展

纳米载体抗肿瘤药物的研究进展摘要纳米载药系统(Nanoparticledrugdeliverysystem,NDDS)是指药物和药用材料形成的粒径为1至1000nm的纳米级药物运输系统。纳米载药系统的发展为肿瘤药物的开发提供了新思路。与传统的抗肿瘤药物相比，纳米载体药物可以迅速到达肿瘤组织，选择性好，且毒副作用小，因此在提高恶性肿瘤治疗效果方面具有良好的研发前景和广阔的应用市场。本文通过检索近几年的国内外文献，就纳米脂质体、聚合物纳米粒、纳米乳、聚合物纳米胶束和树状聚合物5种目前常用的纳米载药系统的优势及其相应药物进行综述。关键词：恶性肿瘤；纳米载药系统；纳米药物

RecentadvancesofantitumordrugswithnanocarriersAbstractNano-drugdeliverysystem(Nanoparticledrugdeliverysystem,NDDS)referstothenano-scaledrugdeliverysystemformedbydrugsandmedicinalmaterialswithaparticlesizeof1~1000nm.Thedevelopmentofnanodrugloadingsystemprovidesanewideaforthedevelopmentoftumordrugs.Comparedwithtraditionalchemotherapeuticdrugs,nano-carrierdrugscanreachtumortissuequickly,withgoodselectivityandlesstoxicsideeffects,soithasagoodresearchanddevelopmentprospectinimprovingthetherapeuticeffectofmalignanttumor.Inthispaper,theadvantagesandcorrespondingdrugsof5kindsofnano-carriersystems,suchasnano-liposome,polymernanoparticles,nano-emulsion,polymernano-micelleanddendrimer,arereviewedbysearchingdomesticandforeignliteraturesinrecentyears.Keywords:malignancytumor;nanoparticledrugdeliverysystem;nanodrugs

前言近年来，世界各地的恶性肿瘤患者的数量不断增加，恶性肿瘤已经发展成为世界上最受关注的健康问题之一。据世界卫生组织估计,到2025年,每年的恶性肿瘤病例将从2012年的1400万例增加到2000多万例[1-2]。恶性肿瘤的发病率持续增加，提示药物研发人员需要加快抗肿瘤药物的研发速度。恶性肿瘤是一种由于细胞的异常病变所引起的疾病。在人体内，正常细胞的繁殖凋亡都会受到特定的控制，但受机体因素（如环境因素、个体差异等）或外部因素的影响，某些器官和组织的细胞受控状态出现紊乱，致使细胞进入异常的生长繁殖状态[3]。肿瘤组织相较于正常组织更容易容纳一定大小的分子或颗粒，实体瘤组织同时又拥有大量间隙较大的血管，结构不完整，这些特点均有利于大分子及脂质颗粒的选择性通过和滞留，这就被称为实体瘤的高渗透和滞留效应（也称EPR效应）[4-5]。利用这一效应，纳米载体药物可以更好的靶向作用于肿瘤组织，扩大选择性分布，降低对正常组织的损害。经过结构修饰后的纳米载药系统，可以克服普通抗肿瘤药物的缺点，如溶解性差、细胞毒性、神经毒性和肾毒性等等[6]。随着纳米技术的快速发展,纳米载体药物具有提高生物安全性、靶向性强、提高制剂的载药量、改善生物膜透过率等特点引起科研工作者的高度重视。纳米载药系统对于药物的安全性、稳定性和靶向性能都有一定程度的提高,同时还具有良好的可降解性[7]，这都为纳米药物的进一步发展奠定了扎实的基础。本文综述了5种目前药物制剂常用的纳米载药系统的优势，并列举其相应的药物，展望纳米载药系统在抗肿瘤药物方面的发展前景。

1纳米载药系统的优势传统的化疗药物对肿瘤组织的选择性分布较差而易引起对全身其他组织的损害，纳米药物的问世解决了这一难题，也因此越来越受到生物医学领域学者的重视。纳米药物被动靶向以EPR为基础，纳米药物选择性地靶向于肿瘤组织，从而获得更好的治疗效果。纳米载药系统的优势具体表现在以下几个方面。1.1纳米载药系统增加药物的稳定性纳米载药系统通过保护所载药物的结构的完整性，减少药物被体内生理环境因素的干扰，可以使药物更多的到达病灶部位发挥杀死肿瘤细胞的作用。被纳米载体所包裹的药物处在相对封闭的空间，可以增强药物对外界因素的稳定性。纳米载药系统发挥体内药效时，既可以避免药物未到达肿瘤组织就发挥药效引起对正常组织的损害，又能改善普通药物对剂量的依赖性，药物的疗效得以进一步增强[8]。1.2纳米载药系统增强药物的靶向性纳米载体经过血液循环进入毛细血管，再透过内皮细胞间隙直达病灶，实现药物的靶向作用。通常，肿瘤的发生发展很迅速并伴随着不完整的血管壁，这些血管壁上有着纳米级的孔状间隙，所以纳米载药系统可以真正到达病灶部位起到抗肿瘤作用。纳米药物载体携带药物集中靶向于肿瘤组织，避免药物对正常组织造成损伤，从而降低药物的毒副作用[9]。1.3纳米载药系统提高药物的生物利用度纳米粒表面积大且高度分散，这有利于增大药物与肿瘤组织的接触面积，其与人体机体屏障（血脑屏障、血眼屏障和生物细胞膜）都有着较强的亲和性，可以透过机体屏障对药物的限制，将所载药物运输到肿瘤部位，从而提高药物的生物利用度。纳米载药系统在体内循环时不易被血液清除，药物的消除半衰期得以延长，药物的血药浓度也随之增加，从而提高药物的生物利用度。1.4纳米载药系统有良好的可降解性纳米载药系统较小的粒径、较强的吸附能力，比传统药物传输系统拥有更好的降解性，可以延长药物与病灶部位的接触时间，从而有更好的药物吸收率。

2纳米载药系统在肿瘤治疗中的应用纳米脂质体、聚合物纳米粒、纳米乳、聚合物纳米胶束和树状聚合物纳米载药系统能够起到一定的对抗肿瘤多药耐药、控制药物的释放速度以及降低细胞毒性的作用。低毒副作用、高靶向性及高肿瘤组织含量等优势在治疗肿瘤疾病方面均发挥了不可替代的作用。基于这些优点,构建纳米载体用于药物输送成为药剂研究人员关注的克服肿瘤治疗困难的一个热点。下面就纳米脂质体、聚合物纳米粒、纳米乳、聚合物纳米胶束和树状聚合物进行具体论述。2.1纳米脂质体纳米脂质体是一种微型泡囊体，药物被包封在类脂质双分子层内而形成，较为常用的是单室脂质体。纳米脂质体不易引起免疫反应，免疫原性低，生物安全性好，同人体的细胞和组织有良好的相容性，可降解性好，在体内循环时紧密吸附于靶细胞周围,不易被免疫清除，产生有毒副作用的代谢物的几率也很小，对机体造成的损伤小[10]。纳米脂质体载药系统具有以下优点:(1)磷脂是一种细胞膜成分，进入体内不会产生毒性反应，也不易引起免疫反应;(2)所载药物的范围广，水溶性药物、脂溶性药物可分别载于水相和脂膜。两亲性药物可以插在脂膜上;(3)充分利用细胞的内吞作用,纳米载体被细胞以胞饮的方式吸收，从而减少游离药物残留产生的不良反应；(4)保护所载药物被肿瘤组织吸收，减少体液对药物的稀释和体内酶对药物的分解破坏。(5)可通过加入阳离子脂质材料带正电荷,且不需要复杂的制备过程便可以携带DNA或RNA等基因药物到达肿瘤部位发挥药效。应用于临床的脂质体制剂如注射用紫杉醇（PTX）、多柔比星(doxorubicin,DOX)、阿糖胞苷和注射用两性霉素B等为改善肿瘤患者的生命质量发挥了巨大的作用。奥科呋喃纳米脂质体可以抑制多种肿瘤细胞的增殖，发挥体内和体外抗肿瘤作用,其抑制肿瘤增殖作用和载药纳米脂质体的质量浓度是一种正比例关系[11]。姜黄素纳米脂质体可有效改善姜黄素本身的稳定性和持续释药能力，经纳米脂质体包裹的姜黄素比游离姜黄素表现出较高的生物利用度且姜黄素脂质体的包封率高达84.2%,尤其在4℃时显示出良好的稳定性[12]。此外紫杉醇、长春新碱、伊立替康等药物的脂质体载体制剂已在国内外上市或处于临床试验阶段。2.2聚合物纳米粒聚合物纳米粒(polymernanoparticles,PNP)的粒径在10-100nm之间，是由天然或合成高分子材料制成的一种固体胶体微粒，既可载小分子药物，又可载生物大分子药物。通过化学结构修饰，改变药物剂型或改变粒径大小等可以得到理想的多功能纳米粒[13]。聚合物纳米粒载药系统具有以下优点：(1)可以增加药物的溶解度,药物在肿瘤组织吸收率高，生物活性好；(2)可以改变药物动力学性质,透过血脑屏障并定向作用于中枢神经系统；(3)可以主动寻找并攻击癌细胞或修补损伤组织,提高药物的靶向性；(4)可以穿透组织间隙，在组织细胞内长期滞留和释放药物，静脉注射后主要集中在肝脏、骨髓等富含单核巨噬细胞的器官，实现对单核吞噬系统相关疾病的被动靶向治疗[14]。雷公藤甲素(TP)丝蛋白纳米粒具有靶向性，可以增加雷公藤甲素在肿瘤组织中的浓度而减少在正常组织中的分布，抗肿瘤效果进一步提高[15]。二甲双胍聚合物(PolyMet)是一种具有一定抗肿瘤作用的载体，目前已成功应用于水溶性药物(多柔比星)或不溶性药物(顺铂)的载药[16]。2.3纳米乳纳米乳(nanoemulsions,NE)是由水相、油相、乳化剂和助乳化剂按适当比例组成的粒径在1～100nm乳滴分散在另一种溶液中的具低黏度、高热力学和动力学稳定性的透明或半透明体系。根据其分散相的不同，纳米乳可以分为油包水型，水包油型以及双连续相型。纳米乳分散相液滴小而均匀，对淋巴具有亲和性，体现出高的淋巴靶向性。纳米乳载药系统具有以下优势：(1)热力学和动力学稳定,无絮凝、聚集、分层等现象;(2)无毒性,无刺激性;(3)给药途径多元化,口服给药、透皮给药、胃肠给药、局部给药等给药方式均可;(4)可包载亲油性或亲水性药物[17];(5)粒径小,吸收率高,生物利用度高;(6)可防止药物水解或氧化,同时能够掩盖不良味道;(7)能够增强药物的透皮吸收。吡罗昔康、匹罗卡品、吲哚美辛等眼部用药纳米乳，用水包油型纳米乳包载脂溶性药物,既提高了眼部用药的生物利用度,同时还提高了患者的依从性。脂溶性凝乳酶抑制剂、胰岛素、睾丸素等鼻腔给药纳米乳制剂通过增溶内相药物来增强药物疗效，同时还能够延长药物与鼻黏膜的结合时间,提高了治疗效果[18]。2.4聚合物纳米胶束聚合物纳米胶束是由合成的两亲嵌段共聚物通过非共价键(氢键、配位键、范德华力、静电相互作用、溶剂效应、亲水相互作用等)在适当的浓度或温度下通过自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。疏水性的药物通常包载于聚合物纳米胶束的内核，以增加难溶性药物的溶解度，亲水性的外部结构可以避免胶束与血浆蛋白结合，延长载药系统的体内循环时间。聚合物纳米胶束不仅粒径小，载药能力强，还可以实现主动靶向和被动靶向，具有良好的发展前景。聚合物胶束作为载体具有以下优点：(1)具有高度的热力学和动力学稳定性；(2)载药能力大；(3)体内循环时间长；(4)粒径小,对肿瘤病灶部位靶向作用强[19]。2α,3α,24-三羟基-12-烯-28-乌苏酸纳米胶束具有更强的抑制脑胶质瘤细胞活性的作用[20]。PEGPEI-PBLG纳米胶束能同时装载并递送DOX(多柔比星)和Bcl-2siRNA进入MCF-7细胞,显著增强了DOX的细胞毒性[21]。聚乙二醇–聚乳酸–阿霉素(DOX-PLLA-mPEG)复合模型到达肿瘤组织后，迅速被被肿瘤细胞摄取，在酸性条件下释放原形阿霉素作用于肿瘤细胞,减少药物对正常细胞的损害，因而降低药物对机体的毒副作用[22]。利用普流尼克(pluronic)可以克服多药抗药性的特性,制备出20nm粒径的载有紫杉醇的叶酸功能性的pluronicP123/F127混合胶束(FPF-PTX),表现出高包封率,高细胞摄取[23]。2.5树状聚合物树状聚合物是具有树枝状三维空间结构的单分散大分子,其中聚酰胺-胺(Polyamine-amine，PAMAM)是一种被广泛研究的树枝状大分子，它具有独特的树枝状骨架和球状外形，活性官能团连接在分支末端，可以同时键合药物、靶向基团以及各种修饰基团。聚酰胺-胺经过表面修饰后,药物的释放速度可以得到控制、靶向性增强、毒副作用降低，因而成为目前抗肿瘤药物常用的纳米载体之一。聚酰胺-胺作为药物载体具有以下优点：(1)粒径可控；(2)分散性好；(3)无免疫原性；(4)生物可降解性；(5)良好的溶解性和分散性；(6)容易进行表面修饰，利用其表面高密度的功能团进行结构修饰可得到多种靶向分子配体及荧光探针修饰[24]。负载多西他赛骨靶向树状聚合物纳米粒粒径较小、可载药物量较大、稳定性好，具有良好的环境相应特性及体外骨靶向性[25]。以阿霉素(DOX)为原型药物，经普朗尼克修饰的聚酰胺-胺聚合物(PF127-PAMAM)抑制乳腺癌多药耐药细胞株MCF-7/ADR异常增殖的效果明显，对逆转肿瘤多药耐药也起到一定的作用[26]。

3小结与展望纳米药物具有的特性：改善药物的药效学和药动学特征、高靶向性、提高药物的生物利用度以及良好的可降解性等，这些特性使其在生物医学领域占有一席之地，但目前大多还都停留在实验室和小规模使用，实际应用于临床的药物还不是很多，大规模生产和投入临床使用还需药学科研工作者的继续努力。同时如何将纳米药物更高效地递送至病灶部位,从而实现纳米药物的精准释放,也是科研工作者面临的巨大挑战。虽然纳米药物的发展为抗肿瘤药物提供了新方向，但仍有许多问题需要解决，如包封率和载药量有限、可供选择的辅料种类少，其降解产物长期蓄积产生的副作用以及多种抗肿瘤药物联合应用可能出现的肿瘤多药耐药问题等等。随着纳米技术的进一步发展和科研工作的不断深入,这些问题终将会得到解决，纳米药物的发展也会秉持更安全、更高效和更稳定的理念继续前进,治疗各种恶性肿瘤的纳米药物会相继问世，服务临床,成为肿瘤患者的福音。

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