2024自身免疫性结旁病

2024自身免疫性结旁病

摘要

自身免疫性结旁病(APN)是一类以结旁区重要蛋白复合体为攻击靶点、

自身抗体介导的少见独立实体性疾病。致病抗体包括神经束蛋白155抗体、

接触蛋白1抗体及接触蛋白相关蛋白1抗体。尽管APN与慢性炎性脱髓

鞘性多发性神经根神经病(CIDP)患者存在诸多共性，但APN患者也具

有相对特征性的临床特征、发病机制、病理改变和对静脉注射免疫球蛋白

治疗反应，从而有别于经典的的致病抗体以亚型为主,

CIDPOAPNIgG4

其他IgG亚型罕见。及时对患者进行APN抗体的筛查及IgG分型，不但

有助于明确诊断，且可对精准治疗的选择和判断预后提供有价值的临床信

息。

随着郎飞结致病相关抗体的发现，大量研究发现了这类抗郎飞结抗体阳性

的周围神经病，其有别于经典的慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病

(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy,

CIDPX2021年，欧洲神经病学学会/周围神经协会(EuropeanAcademy

摒弃了郎飞结抗

ofNeurology/PeripheralNerveSocietyzEAN/PNS)

体阳性CIDP的传统概念，而将其视为一独立的实体疾病，并更名为自身

免疫性郎飞结病(autoimmunenodopathies)[1]o为此，于中

华医学会神经病学分会在2019年CIDP指南的基础上，2022年再次对我

国QDP诊治共识提出了新的修订意见［2］。这充分反映了国内外对

CIDP认识和重视程度的提高，尤其是针对自身免疫性结旁病

(autoimmuneparanodopathy,APN)给予了极大的关注，使得个体

化治疗策略的改变成为了可能。因此，我们结合国内外APN的研究现状，

就相关热点话题进行多维度讨论，旨为广大同道深入探析APN提供系统

性研究资料。

一、APN的发病机制

众所周知，有髓纤维的跳跃性快速传导功能有赖于郎飞结重要结构的完整

性。朗飞结包括结区、结旁区、近结旁区及结间区4个区域，特异性的细

胞黏附分子、离子通道、细胞骨架及细胞外基质在这些区域有序地排列。

结旁区的重要结构是由位于轴膜端的接触蛋白1(contactin-1(NTN1\

接触蛋白相关蛋白1(contactin-associatedprotein1,CASPR1)以及

位于髓鞘端的神经束蛋白(neurofascinzNF)155共同组成的复合体。

此复合体主要作用是将髓鞘锚定在轴索，同时通过形成一个屏障起到阻隔

效果，将相邻区域的Na+通道和K+通道隔离开来［3］。此复合物

非常重要，但也很容易成为免疫抗体攻击的靶点。一旦结旁区结构破坏,

便引起髓鞘拌与轴膜脱离，结旁区扩张，影响此区域K+通道，同时降低

了结旁区的横向电阻，使电流回流到结旁区，从而导致轴膜去极化异常，

最终致使神经传导障碍［4］。病态现象发展，进一步耗竭结旁区Na/K

三磷酸腺甘酶(adenosinetriphosphatase),Na/K泵失调，细胞内过

多的钠离子不能与钾离子交换，转而与细胞外钙离子交换增加，使得细胞

内钙超载，进而激活钙蛋白酶，引起组成神经轴索重要成分神经丝蛋白和

线粒体等重要细胞器水解破坏［5］，从而发生轴索变性坏死。

在NF155、CNTN1和CASPR1致病抗体中，以IgG4亚型最常见，其致

病作用在动物模型中已经得到3佥证。被动转移实验显示，来源于患者血清

的NF155IgG4抗体，以施万细胞表面的NF155为靶标,可使新生大鼠

NF155蛋白水平减低，抑制结旁区复合体形成。在成年大鼠中，慢性鞘内

注射抗体也会引发结旁NF155的丢失和结旁区结构异常，并导致运动神

经传导速度(motornerveconductionvelocity,MCV)减慢和复合肌

肉动作电位(compoundmuscleactionpotential#CMAP)波幅降低

［6］e将CNTN1IgG4抗体注射到大鼠坐骨神经后，发现其通过结

区向结旁区扩散，并沉积在结旁区。在静脉注射CNTN1IgG4抗体后，

大鼠出现步态不稳，电生理检查也显示MCV减慢和CMAP波幅减低

［7］。也有研究者将CASPR1IgG4抗体注射至小鼠坐骨神经后，同

样证实其通过结区向结旁区扩散［8］。但由于CASPR1IgG4抗体

在结旁区沉积仅维持1~3d,尚未阐明其对于结旁区结构与功能的影响，

故需要更多的动物实验验证其致病性。

igG4亚型抗体可能通过蛋白质-蛋白质相互作用，干扰轴膜-髓鞘之间的连

接，从而破坏结旁区结构。值得注意的是，IgG4亚型抗体与其他IgG亚

型抗体构象不同,其CH2区域对^卜体C1q结合力低,无法激活细胞或补

体介导的免疫反应［9］。同时其Fab臂易发生互换反应，导致IgG4

相互作用，也可能参与了疾病的发生发展过程。

二、病理特征

与经典CIDP不同，IgG4-APN患者的腓肠神经活组织检查（活检）结果

显示无典型的'洋葱球”形成及巨噬细胞浸润［17］。除脱髓鞘损伤外，

还包括结旁区水肿、郎飞结延长、神经束膜下水肿，部分可见轴索变性,

免疫荧光染色结旁染色丢失。电镜下髓鞘神施万细胞与轴膜分离，结旁区

隔膜样横带连接破坏丢失，结旁区间隔增大［18,19,20,21］。其

他亚型IgG-APN相关的病理结果报道较少。1例CASPR1IgG3-APN患

者，发病半年后的腓肠神经活检结果显示轴索丢失，但未发现脱髓鞘证据

［22］。1例NF155IgG-APN（非IgG4）患者,病理结果显示〃洋葱

球〃结构形成及炎性细胞浸润，提示NF155IgG4-APN与非NF155

IgG4-APN病理上存在差异［23］。

三、临床表现

目前，尚无有关APN患者发病率及患病率的流行病学报道。在QDP患

者人群中调查发现，NF155-APN所占比例为日本人群高于欧

洲，男性占比为47%〜75%［24,25,26］。CNTNLAPN患者占

CIDP的0.7%〜8%,与NF155-APN比较，CNTN1-APN患者发病年龄

较大，多见于56~67岁，男性占比为75%~80%［8,26,27,28］o

与上述两种APN患者相比，CASPR1-APN最为少见，累计国内外报道仅

数十例，在QDP人群中占比为0.5%~2.9%［8,26,29］。在

APN人群中，抗体亚型以IgG4最为常见［30］，而IgG1、IgG2或

IgG3亚型所占比例较少［31］。尽管APN与QDP患者的临床表现

存在共性，但APN也具有相对异样的临床特征。

(―)NF155-APN

NF155IgG4-APN患者多以远端获得性脱髓鞘性对称性神经病(distal

acquireddemyelinatingsymmetricneuropathy)形式出现，发病年龄

早、垂足、震颤及步态障碍被认为是此类患者的相对特征性表现［25,

26,32］。我国的横断面研究发现，NF155IgG4-APN患者有90.9%

出现震颤，100%出现共济失调，脑脊液蛋白含量显著高于抗体阴性的

QDP患者［24］。MRI检查发现，几乎所有患者的颈、腰舐神经根

和(或)神经丛均有增粗，颈神经根直径超过6mm的患者占比100%(抗

体阴性者仅占25%),且增粗的程度与病程呈正相关［25］。Ogata

等［33］发现9/13的患者MRI可见三叉神经增粗。

多数研究结果表明，NF155IgG4-APN与抗体阴性的QDP患者电生理检

测结果大致相同［8］。也有调查发现，NF155IgG4-APN患者末端

潜伏期(distalmotorlatency,DML)延长的异常率较阴性者更高

［25］。NF155IgG4-APN患者胫神经CMAP波幅及腓肠神经感觉传

导速度显著低于抗体阴性患者［25］。Kouton等［20］通过研

究发现NF155IgG4-APN及CNTN1IgG4-APN患者的上肢运动神经传动

异常程度明显高于抗体阴性患者,且正中神经MCV<24m/s或尺神经

MCV<26m/s或尺神经DML>7.4ms在此类患者中检出的特异度为

93%,敏感度为59%。

部分NF155-APN患者可以合并脑神经受累。一项基于日本人群的研究发

现，23.1%的患者合并单侧面部感觉异常，15.4%合并面瘫，15.4%有视

物障碍[33]。来自梅奥诊所的调查数据提示，7/20的患者并发球

部受累，3/20合并视物障碍,2/20出现单侧面部感觉异常，4/12发现有

视乳头水肿[23]。在这两项研究中，NF155-APN患者均存在瞬目

反射潜伏期的延长，视觉诱发电位P100的潜伏期显著延长。

NF155-APN患者中有8%可同时合并中枢神经系统脱髓鞘,称为中枢和

周围神经系统联合脱髓鞘疾病(combinedcentralandperipheral

demyelination,CCPD)[32]。反之，在CCPD患者中NF155

抗体阳性比例明显增高，在亚洲患者中可高达20%~86%[34,35,

36]。相比之下।在欧洲CCPD的报道中尚未检测到NF155抗体

[37]o还有研究发现，CIDP患者出现中枢神经系统症状前，可在外

周血中检测到NF155特异性T细胞反应，提示NF155抗体可能参与了

CCPD的启动NF155-APN[38]o

(")CNTN1-APN

CNTN1IgG4-APN患者以运动神经受累为主，发病后病情进展迅速

［38］，总体神经功能限制量表评分(OverallNeuropathyLimitation

Scale)显著高于抗体阴性患者［8］。患者可以出现浅感觉及本体感

觉的异常,感觉共济失调的比例可高达90%~100%［8,26,39］，

被认为与CNTN1IgG4-APN广泛累及背根神经节有关［40］。

CNTN1IgG4-APN患者神经痛的比例高于抗体阴性患者［27］，震

颤症状也较为常见，但比例低于NF155抗体阳性患者(40%比67%)

［26］o电生理检查可以发现DML延长、F波潜伏期延长、运动和感

觉神经传导速度(nerveconductionvelocity)减慢,且在疾病早期可检

测到轴索受累证据［41,42,43］。值得注意的是,部分患者在发病

急性期可检测到CNTN1IgG3抗体亚型［42］。一些患者可合并膜性

肾病。一项基于欧洲1500例CIDP患者血清标本的调查结果显示，

CNTN1-APN患者共患肾病的比例可达60%［26］，肾活检提示免

疫复合物和补体沉积［8］。LeQuintrec等［28］研究发现，

合并肾病的CNTN1-APN患者肾小球存在CNTN1的表达,并且肾基底

膜上CNTN1与IgG4共定位，且肾脏组织洗脱的IgG可以与神经轴索结

合。我国学者报道的肾活检标本中也存在类似表现［44］,提示此类

膜性肾病与CNTN1-APN存在共同靶标抗原。因此，临床医生要对

CNTN1-APN患者进行常规肾病的筛查。

(H)CASPR1-APN

CASPR1-APN患者以远端感觉运动神经受累、感觉共济失调、面瘫、眼

肌麻痹、吞咽困难、呼吸衰竭为主要表现［26,29,45,46］。

50%的患者出现神经痛［45］，其可能与CASPR1-APN在神经根结

旁区的表达相关。电生理检查以脱髓鞘为主要表现［8,29,46］。

脑脊液检查中蛋白水平与抗体阴性患者相比显著升高［8,26,47

部分患者表现为CASPR1/CNTN1复合体抗体阳性

(CASPR1/CNTN1-APN)。Pascual-Goni等［45］又寸15例

CASPR1/CNTN1-APN患者进行研究发现，该群患者大多表现出迅速进

展的神经损害。基于细胞底物的实验法(cellbasedassay)检测发现患

者的血清可以与CASPR1/CNTN1共转染的细胞结合，但在酶联免疫吸附

i西佥演enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)=|=＞仅与CASPR1

发生相互反应。CNTN1的参与增强了ELISA反应，且此患者群的临床特

征与单CASPR1抗体阳性患者无显著差异，推测其属于CASPR1-APN亚

群。

CASPR1-APN患者的发病形式也存在异质性,CASPR1-APN在CIDP中

约占2%，在急性发病的CIDP(acute-onsetCIDP.A-CIDP)中约占4%

［48］o一项针对A-CIDP患者IgG亚群的队列研究发现，在急性期

阶段，患者体内可检测到CNTN1和CASPR1的IgG3抗体亚型；而在慢

性期阶段仅检测到抗CASPR1的IgG4亚型［22］。遗憾的是，目前

我国尚未见针对CASPR1-APN抗体IgG亚型的研究报道。因此,对于急

，性进展伴有脑神经受累及呼吸衰竭的患者J临床医生除注意与吉兰-巴雷综

合征相鉴别外，还应考虑CASPR1-APN的可能。

四、治疗与预后

APN不同IgG抗体亚型患者对免疫治疗的反应存在差异。前期有观察性

研究发现,NF155及CASPR1IgG1或IgG3-APN患者对IVIG治疗反应

良好［8,24］。Appeltshauser^［22］在研究中发现，有

1例CASPR1IgG3-APN亚型患者急性期应用150gIVIG后,除残余部

分存在感觉异常症状外，运动症状迅速得到改善，随即停止了治疗。10

年后患者症状再次加重，电生理检查结果也提示明显的运动感觉神经脱髓

鞘改变特征，故以缓解复发性CIDP再次收入院。对患者进行IVIG治疗，

但患者步态不稳和神经痛症状持续加重，最终因无效而停用IVIG。此时间

节点患者血浆IgG3亚型已转换为IgG4o这种对IVIG治疗反应的差异，

根源可能是IgG3与IgG4抗体亚型构象的不同。

IgG4-APN对以利妥昔单抗为代表的二线免疫调节治疗具有良好的反应。

Shelly等［23］发现，经过二线免疫治疗(包括霉酚酸酯、利妥昔单

抗、硫嘤瞟岭、环抱素)，NF155-APN及CNTN1-APN患者的炎性神经

病因和治疗(InflammatoryNeuropathyCauseandTreatmentJNCAT)

残疾评分较治疗前明显下降90%的NF155-APN患者在最后1次随访时，

症状均较前明显好转。一项纳入18例NF1