2024晚期胃癌分子通路到免疫治疗要点（附图）

2024晚期胃癌分子通路到免疫治疗要点(附图)

在过去的儿年中，晚期胃癌(GC)的治疗方法取得了重大进展。新分子和分

子靶标的识别正在扩大我们对这种疾病复杂本质的理解。经典肿瘤学时代

的结束，依赖于充分研究的化疗药物，正在产生新的和未探索的挑战，这

将导致当前肿瘤学知识在未来几年内发生重大转变。在其他研究中整合已

建立的临床有效方案对于管理GC的这些创新方面至关重要。在文中，小

编将对2023年晚期胃癌的靶向治疗和免疫治疗的分子进展进行深入及全

面的回顾。

胃癌的靶向治疗

对于晚期和转移性胃癌患者，靶向治疗是一种很有希望的治疗选择。该方

法包括识别癌细胞中的分子靶点，并开发能够阻断或抑制这些靶点的药物。

靶向治疗的有效性超过了传统的化疗(CTH),因为它在不伤害正常细胞的

情况下精心靶向癌细胞，从而减少了副作用。几种靶向治疗药物已被批准

用于治疗晚期或转移性胃癌，并且正在进行的研究仍在继续寻找新的杷点

并开发新的药物。

目前晚期胃癌的靶向治疗方案

在过去的十年中，靶向治疗已经彻底改变了不同实体瘤的治疗，显著改变

了治疗方法。基因组学、蛋白质组学和转录组学的迅速发展使得人们认识

到新的分子修饰和免疫表型标记，这些标记在不同的肿瘤类型中是常见的,

无论其起源如何。被称为“组织学不可知论"(组织学不可知论)的药物的

批准，已经成为可能，因为有针对性和选择性地靶向此类改变和标记物的

药理学制剂的可用性。这种新的治疗方法为癌症治疗的范式转变奠定了基

础，它为一类新的生物标志物驱动的抗癌药物铺平了道路，这些药物超越

了肿瘤组织学。

胃癌中HER2过表达

人表皮生长因子受体2(HER2)的过表达是一种分子异常，越来越被认为

是胃癌发展和治疗的关键因素。HER2蛋白参与细胞生长和分裂，是细胞

表面的典型成分。在HER2过表达的情况下，负责蛋白产生的基因扩增导

致HER2蛋白过量，从而促进癌细胞的增殖和转移。

晚期胃癌中HER2过表达的治疗选择

自201。年获批以来，曲妥珠单抗作为主要的分子靶向药物之一，已被推

荐用于早•期和晚期her2阳性胃癌或GEJ患者。这种单克降抗体有助于改

善预后。曲妥珠单抗与化疗或放疗联合应用于her2阳性可切除胃癌围手

术期治疗的有效性仍在多个试验中进行研究。

fam■曲妥珠单抗deruxtecan-nxki是一种抗体-药物偶联物，其有效性

和安全性在II期DESTINY-GastricOl试验中进行了评估。根据FDA的

批准，fam-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki可被视为治疗先前曲妥珠单抗

基础治疗无反应的HER2过表达阳性腺癌患者的二线或后续选择。然而,

在选择患者时应慎重考虑，并应密切监测患者以避免过度中毒。

免疫检查点抑制剂治疗胃癌

PD-1/PD-L1通路

通过使用包括程序性死亡-1(PD-1)在内的高级分子来调节肿瘤引起的免

疫抑制。从目前的科学证据来看，免疫检查点PD-1/PD-L1通路是参与

免疫编辑、肿瘤进展和转移过程的重要因素。

PD-1和pd-11阳性晚期胃癌的治疗选择

与化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂可改善胃癌的OS,但不能改善PFS。

靶向PD-1或PD-L1免疫检查点的治疗剂已成为多种类型癌症(包括胃癌)

的有希望的治疗选择。

Pembrolizumab是一种pd-1型抗体，于2017年获得FDA批准，用

于治疗不可切除或转移性、具有MSI-H或dMMR基因、既往治疗后出现

进展且没有其他令人满意的治疗替代方案的实体肿瘤个体。此次批准是一

个重要的里程碑，因为这是此类药物的首次批准，不受组织或部位的限制,

并得到149名MSI-H/dMMR癌症患者的临床试验数据的支持。

Pembrolizumab于2020年6月获得FDA批准，用于治疗已接受治疗

但没有改善的转移性TMB-H实体瘤患者，没有其他令人满意的治疗选择。

此次批准是基于对KEYNOTE-158试验中102名肿瘤分类为TMB-H的

患者进行的回顾性分析。

2021年4月，FDA批准将单克隆PD-1抗体nivolumab联合以氟嘴咤

和粕为基础的化疗作为晚期和转移性GC的一线治疗。该批准是基于III

期Checkmate-649试验。

Dostarlimab-gxly是一种PD-1抑制剂抗体，于2021年8月获得FDA

批准，用于治疗dMMR复发或晚期实体瘤，这些肿瘤在先前治疗后或治

疗后仍有进展，没有令人满意的替代治疗方案，并且以前没有暴露于PD-1

或PD-L1抑制剂。该授权来自一项非随机I期多队列GARNET试验收集

的数据。

晚期胃癌的抗血管生成治疗

血管的生长是癌症的一个明显特征，有选择地靶向和阻断这一过程是一种

成熟的抑制肿瘤生长的方法。这是通过使用与VEGFA或具有抗血管生成

特异性的多靶点酪氨酸激酶受体(TKR)抑制剂结合的单克隆抗体来实现的。

研究表明，抗vegf疗法在治疗各种类型的癌症(包括胃癌)中具有生存优势。

因此，导致更高程度的VEGF信号阻断和血管生成抑制的方法引起了相当

大的关注。

目前抗vegfr治疗方案

ramucirumab是一种靶向vegfr-2的单克隆抗体，在晚期或转移性胃食

管癌中的治疗潜力已在两项HI期临床试验中得到证实。国际多中心III期

研究REGARD证实ramucirumab可提高对一线化疗无效的晚期胃或

EGJ腺癌患者的生存率。

一项随机国际HI期RAINBOW试验分析了紫杉醉联合或不联合

ramucirumab对665例诊断为转移性胃或EGJ腺癌并已进行一线化疗

进展的患者的影响。Ramucirumab已获得FDA批准，可作为单一疗法

或与紫杉醇联合用于治疗基于钳或氟喀呢的一线化疗后无反应或进展的

晚期胃或EGJ腺癌。

ramucirumab和FOLFIRI的联合治疗为二次或后续治疗提供了一种潜

在的治疗选择。回顾性分析评估了29例晚期GC或EGJ腺癌患者使用

FOLFIRI联合ramucirumab作为二线干预的结果。FOLFIR1和

ramucirumab联合治疗被观察到没有任何新的安全性问题，从而建立了

它作为ramucirumab和紫杉醇联合治疗的可靠替代品。对于已接受二线

或后续治疗的晚期胃癌患者，ramucirumab联合伊立替康是一种可行的

治疗选择。

国际m期rain试验提供的证据表明，ramucirumab不能有效降低未接

受过治疗的转移性GEJ腺癌患者的疾病进展风险或死亡率。因此，一线

治疗不推荐使用ramucirumabo

NTRK在胃癌中的重排

NTRK基因也被称为神经营养原肌球蛋白受体激酶其编码的蛋白质在神经

细胞的生长发育中起着至关重要的作用。然而，该基因的改变也可能是癌

症发病的一个促成因素。最近的研究表明，这些改变是这一框架内几种肿

瘤的致癌驱动因素。

NTRK基因融合作为胃癌治疗的靶点

FDA于2018年加速批准TRK抑制剂larorectinib作为治疗具有NTRK

基因融合的实体瘤的成人和儿科患者的治疗方法。该授权仅适用于没有已

知获得性耐药突变，癌症转移或手术可能导致伤害，没有其他令人满意的

治疗方法，或治疗后癌症进展的病例。

美国食品和药物管理局第二次批准了一种针对癌症患者的组织不可知疗

法，其依据是在不同中心进行的三个单独的临床试验所获得的信息。

FDA于2019年批准使用第二种TRK抑制剂entrectinib,其目的与

larorectinib相同。entrectinib用于治疗NTRK基因融合阳性肿瘤的批

准是基于三个多中心单臂I期和II期临床试验。

数据表明，在NTRK基因融合阳性的肿瘤患者中，entrectinib和

larorectinib可导致持续且具有临床意义的结果，同时保持可接受的安全

性。因此，entrectinib和larorectinib被推荐作为NTRK基因融合阳性

胃癌患者的二线或后续治疗。对于NTRK融合检测呈阳性的不可切除或转

移性胃癌，推荐采用larorectinib和entrectinib作为二线治疗。

胃癌中RET激酶的改变

RET(在转染过程中重排)基因编码RTK,主要与甲状腺髓样癌中观察到的

致癌异常相关(70%)。RET的种系突变在多发性内分泌瘤变综合征的发展

中起着至关重要的作用。Kucharczyk等人(2022)的研究发现，RET在包

括GC在内的特定癌症中表现出可靶向的突变和基因融合。

ret改变胃癌的治疗选择

尽管RET融合在GC中的患病率很低(3.3%),但它们有可能成为一种治

疗靶点。临床试验正在研究RET抑制剂对RET突变引起的癌症的治疗潜

力。研究表明，RET突变在调节细胞增殖、迁移、分化和存活方面具有重

要作用。因此，靶向RET突变可能为开发GC的创新治疗方法提供了一

条有希望的途径。

Selpercatinib是一种新型的高选择性RET激酶抑制剂，具有中枢神经系

统活性，已被证明可有效治疗RET融合阳性肺癌和甲状腺癌。然而，目

前正在进行临床试验，以评估selpercatinib在携带RET融合的晚期实体

瘤的异质患者群体中的安全性和有效性，而不是肺或甲状腺，代表肿瘤不

确定人群。临床前和临床研究已经证实了针对GC中RET融合的新兴治

疗策略的前景。RET抑制剂已显示出解决RET突变和重排引起的遗传异

常的能力，为GC患者提供了一种可行的治疗选择。

胃癌中的BRAF突变

RAS/RAF/MEK/ERK通路，即丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，在癌

症生物学领域具有重要意义。一系列细胞功能受到这一途径的影响，包括

增殖、迁移、存活、血管生成和细胞周期调节。此外，这种突变与多种癌

症类型的高度侵袭性行为有关。虽然BRAF突变在胃癌中很少见，但有研

究表明，胃癌患者中BRAFV600E突变的发生率高达12%。

BRAFV600E突变在胃癌治疗中的作用

FDA已批准dabrafenib联合trametinib用于治疗BRAFV600E突变阳

性的不可切除或转移性实体瘤。该组合已被批准用于既往治疗后肿瘤进展

且无其他治疗选择的6岁及以上患者。此次批准的有效性是基于该联合治

疗的显著有效性和安全性。

Dabrafenib对突变的BRAF激酶具有特异性抑制作用，而trametinib

通过变构机制选择性、可逆地抑制MEK1和MEK2的活化和激酶活性。

达非尼和曲美替尼联合治疗可阻断致癌的MAPK通路信号，抑制

brafv600突变细胞的增殖和活力，比单药治疗更能增强抗肿瘤潜能。该

联合疗法已被批准用于BRAFV600E锚定肿瘤类别的治疗。

总结与新年展望

在过去的几年里，晚期胃癌治疗的发展有了显著的加速。新分子和分子靶

标的识别正在扩大我们对这种疾病复杂本质的理解。进一步