衰老对肿瘤患者免疫系统及免疫治疗的调控研究进展总结2026

衰老对肿瘤患者免疫系统及免疫治疗的调控研究进展总结2026年龄增长导致生理衰老及DNA损伤累积、细胞修复能力下降，代谢异常和慢性炎症等病理状态，共同增加癌症风险[1]，老年肿瘤患者确诊时多至晚期，预后差，治疗耐受性低。近年来，以免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）和CAR-T为代表的肿瘤免疫治疗为多癌种患者带来希望。而老年患者存在免疫衰老，对ICIs应答差异较大，相关机制尚未明确。同时，临床试验中老年患者代表性不足，疗效与安全性数据不一致。本文回顾衰老、免疫衰老与肿瘤发生发展的相互作用与关键影响因素，旨在为老年肿瘤患者免疫治疗提供前瞻性视角。01免疫衰老免疫衰老由生物年龄驱动，存在个体化差异。它常伴随炎性衰老，共同增加自身炎症性疾病风险，加速衰老进程[2]。炎性衰老表现为炎症调控失衡，无法有效清除衰老细胞和促炎因子，导致IL-6、IL-1、TNF-α、CRP等升高，形成全身低度炎症[1,3]，与多种疾病和死亡风险相关。除生理衰老外，疾病、放化疗、生活方式及环境等因素均可驱动免疫衰老。1.1

免疫细胞衰老衰老与先天性和适应性免疫细胞的功能改变相关（图1），在先天性免疫中，中性粒细胞、巨噬细胞等对肿瘤吞噬作用减弱[4]；肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）向M2促瘤表型极化，并通过分泌IL-10、TGF-β等抑制树突状细胞（dendriticcells，DCs）功能[4-5]；自然杀伤（naturekiller，NK）细胞功能受损、亚群失衡，向CD56（dim）细胞毒性表型偏移，削弱免疫监视[4,6]。在获得性免疫中，衰老B细胞抗体亲和力下降，呈糖酵解增强、线粒体氧化应激加剧的类肿瘤代谢特征，其与正常CD4+T细胞共培养时可导致CD4+T细胞炎症指标与乳酸水平升高[7]。衰老导致胸腺萎缩、初始T细胞减少、T细胞受体（Tcellreceptor，TCR）多样性降低，影响抗原识别能力（图2），T细胞通过衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP），加剧慢性炎症与全身性衰老[2]。此外，衰老T细胞因溶酶体缺陷，会胞吐释放损伤线粒体与DNA，加剧炎性衰老[8]。E3泛素连接酶BFAR高表达会抑制CD8+T细胞向组织驻留记忆T细胞（tissue-residentmemoryTcells，TRM）分化[9]，削弱了其清除新肿瘤抗原的能力。同时，衰老DCs迁移能力下降，加剧T细胞功能缺陷。通过PGPC等刺激剂活化DCs可增强抗肿瘤免疫[10]。在衰老肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）中NK细胞-DCs-CD8+T细胞通路信号异常[4,11]，减弱了传统1型DCs（conventionaldendriticcelltype1，cDC1s）对T细胞的启动能力，促使CD8+T细胞分化为与一种肿瘤浸润性年龄相关功能障碍（tumor-infiltratingage-associateddysfunctional，TTAD）的特殊状态[11]；通过骨髓靶向免疫疗法改善cDC1s功能，可增强老年抗肿瘤免疫。02衰老与肿瘤随年龄增长，细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）、免疫细胞、成纤维细胞、血管系统等组织环境发生功能性改变，对肿瘤免疫有负面影响。2.1

衰老与肿瘤微环境免疫衰老中衰老细胞积累，产生促纤维化SASP，损坏组织修复，抑制免疫清除，促进肿瘤细胞干性和上皮-间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）[1]。促炎因子增加与T细胞功能下降形成恶性循环，并导致肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblasts，CAFs）功能异常[3,12]。在免疫细胞和CAFs作用下，ECM成分（如胶原蛋白）积累，交联增加，导致组织硬化，阻碍药物递送和免疫细胞浸润，直接促进肿瘤侵袭和转移[12]。而衰老巨噬细胞清除ECM及修复组织的功能减弱，加剧纤维化与免疫抑制[4]。在抗PD-1治疗的乳腺癌患者中，炎症CAFs促进癌细胞增殖、EMT和免疫抑制微环境建立，加剧基质纤维化并导致疗效下降[13]，见图2。2.1.1

肿瘤微环境中的衰老细胞衰老T细胞在TME中CD28低表达、Tim-3等高表达，通过分泌IL-6、IL-10、TGF-β等因子，抑制效应T细胞与DCs功能，并募集免疫抑制细胞，共同维持免疫抑制状态，促进肿瘤进展。代谢上依赖糖酵解且线粒体失调，削弱持续抗肿瘤应答。部分衰老CD8+T细胞可经sestrins调控表达NKG2D-DAP12，发挥类似NK细胞的代偿杀伤作用[14]。调节T细胞（regulatoryTcells，Treg）通过诱导T细胞衰老和诱导DCs衰老形成抑制核心；还通过SOAT2介导的代谢重编程劫持胆固醇，加剧效应T细胞衰老[15]。Tregs相关通路或代谢节点是潜在治疗策略。在TME中，NK功能衰老、细胞毒性减弱，可促进肿瘤进展[6]。衰老巨噬细胞通过下调MHCⅡ、上调PD-L1直接抑制T细胞功能，并分泌IL-6、IL-8等SASP因子促进EMT、血管生成及招募髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）、Tregs，塑造免疫抑制微环境[16]。其吞噬功能下降与CD38介导的NAD+耗竭共同削弱免疫监视，导致衰老细胞积累，形成促肿瘤恶性循环[16]。MDSCs通过释放精氨酸酶等机制强效抑制T细胞功能，其浸润受SASP促进[5]。衰老肿瘤细胞释放的线粒体DNA可被多形核MDSCs摄取，通过cGAS-STING-NF-κB通路增强其免疫抑制能力，进一步抑制T细胞增殖。2.1.2

肿瘤微环境中衰老相关免疫分子失调衰老TME中，PD-1/PD-L1通路表达上调并功能重塑，衰老细胞通过表达PD-L1逃避免疫清除[17]，并可借SASP、p16通路及分泌双调蛋白诱导肿瘤细胞表达PD-L1，协同形成免疫抑制性微环境[18]。靶向PD-L1、双调蛋白等可逆转抑制并增强疗效。治疗诱导的衰老肿瘤细胞通过多种途径上调免疫检查点分子，协同构建免疫抑制微环境。其中，PD-L1表达受IFN-γ及IRF信号驱动，并经RPN1依赖的糖基化增强其稳定性和膜定位，从而抑制T细胞功能[17]。上调的PD-L2则直接抑制CD8+T细胞并募集MDSCs[19]。这些机制共同保护衰老细胞及残留肿瘤细胞，导致治疗失败与复发。靶向PD-L2、PD-1/PD-L1或RPN1可逆转免疫抑制，增强化疗疗效[17,19]。2.2

衰老相关细胞因子与肿瘤TME内慢性炎症状态，是肿瘤的特征之一[5]。与之相似，炎性衰老（衰老的核心标志），以IL-6、TNF-α、IL-1β等衰老相关细胞因子水平持续低度升高为特征[2]，在抗肿瘤和促肿瘤中起着双向作用。如，TGF-β早期能够直接抑制肿瘤细胞生长，而后期与IL-10等共同促进免疫抑制，与不良预后相关[5]。IL-6在免疫衰老中有抗肿瘤、促肿瘤双重作用。肿瘤患者高血清IL-6浓度常提示不良预后，其慢性过度激活促进肿瘤进展[5]。IL-6过度升高可导致T细胞免疫失衡，抑制幼稚T细胞向诱导性Treg分化，削弱抗炎能力、加剧促炎/抗炎失衡[20]。通过IL-6-JAK-STAT3信号通路，IL-6可促进抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-XL、存活素）表达，支持肿瘤细胞存活；同时上调基质金属蛋白酶MMP-2、血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子，加速肿瘤血管生成与转移[21]。此外该通路还能致使抑癌基因p53的甲基化和失活，帮助癌细胞逃避细胞周期及DNA损伤诱导的凋亡。在衰老过程中，组织中SASP相关因子（如IL-6、IL-1β）表达上调，IL-1β+Mø增多[5]。在慢性炎症下，IL-1可直接诱导致癌介质产生，并通过NF-κB通路推动上皮细胞恶性转化[22]。IL-18在老年人血浆中升高，有促纤维化作用。其抗肿瘤或促肿瘤的双重功能受IL-18结合蛋白（IL-18BP）、切割方式及ACSL6磷酸化状态调控[23]。ACSL6抑制可增强抗PD-1疗效[23]，NK细胞高表达的IL-1R8则负向调控IL-18通路，起促肿瘤作用。03衰老与肿瘤免疫治疗3.1

衰老与不同种类肿瘤的免疫治疗3.1.1

非小细胞肺癌老年非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）有免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）单药治疗与联合治疗方案。多项临床研究显示，不论一线或后线治疗中，与含紫杉醇或铂类的标准化疗相比，ICIs单药治疗能改善患者的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）、客观缓解率（objectiveremissionrate，ORR）、中位生存期（medianoverallsurvival，mOS）及总生存期（overallsurvival，OS）[24]。当前关于免疫治疗对老年NSCLC患者的疗效评估，结论尚不一致。一项大规模真实世界研究（纳入53719例NSCLC晚期患者）显示，尽管各年龄段ICIs治疗比例相似，但生存获益随年龄增长而递减：年龄<55岁患者的中位OS显著上升（11.5～16.0个月），而年龄≥75岁患者获益不明显（中位OS从9.1个月升至10.2个月）[25]。一项纳入245例接受PD-1/PDL-1抑制剂的NSCLC患者的回顾性分析显示，PFS随年龄增长呈先升后降趋势：年龄<60岁，中位PFS为1.81个月；年龄60～69岁，中位PFS为2.53个月；70～79岁，中位PFS为3.75个月；≥80岁，中位PFS为1.64个月。70～79岁患者的疾病进展或死亡风险显著低于年轻患者（HR=0.60，P=0.015），而≥80岁患者的死亡风险则显著更高（HR=2.74，P=0.002）[26]。此现象可能与PD-L1表达有关，一项荟萃分析提示，在≥75岁的老年NSCLC患者中，免疫单药治疗的OS获益与总体人群相当，且临床获益程度与PD-L1表达水平正相关，（PD-L1肿瘤比例评分≥50%患者OS更长，HR=0.40）[24]。在联合治疗中，尽管临床试验中老年患者比例相对不足，现有随机对照研究并未显示联合治疗方案≥75岁获益减少（HR=1.21，95%CI：0.69～2.12）[27]。然而IMpower150研究中≥75岁患者未能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇方案中获益（HR=1.10，95%CI：0.67～1.82），推测与耐受性降低有关[28]。3.1.2

消化道肿瘤老年结直肠癌患者中，高CIMP型、高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷型（microsatelliteinstability-high/deficientmismatchrepair，MSI-H/dMMR）和BRAF突变比例较高，预示免疫治疗获益可能较好[29]。KEYNOTE-177研究在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌一线治疗中证实，帕博利珠单抗相比化疗显著改善OS、PFS、ORR（mOS>4年，中位PFS16.5个月vs.8.2个月，HR=0.60），且≤70岁与>70岁亚组获益无显著性差异[30]。对于晚期胃癌，在不同年龄与PD-L1表达状态下，纳武利尤单抗均可带来生存获益。例如，相比安慰剂其能显著延长OS，且年龄并非关键影响因素[31]（≤70岁，HR=0.52；>70岁，HR=0.77）。在一线治疗中，对于人表皮生长因子受体2（HER-2）阴性晚期胃癌患者，纳武利尤单抗联合化疗可改善PFS（ATTRACTION-4：HR=0.68；CheckMate649：HR=0.68）。但OS获益结果不同，ATTRACTION-4的OS差异无统计学意义（HR=0.79，95%CI：0.59～1.06）[32]；而CheckMate649研究证实联合方案能显著改善患者的OS（HR=0.71）[33]。亚组分析表明，≥65岁老年患者获益与非老年患者一致；但合并腹膜转移患者获益相对有限（PFS：HR=0.85），远不及无腹膜转移患者（PFS：HR=0.58）[32]。提示患者年龄并非胃癌免疫治疗主要决定因素，其疗效差异可能与研究人群、样本量等相关。如在ATTRACTION-2研究中，即使年龄≥60岁但无腹膜转移且血钠正常的患者，仍能从纳武利尤单抗治疗中获得较高临床获益；而年轻患者若伴有腹膜转移或低钠血症，应答仍较差[31]。3.1.3

其他的类型肿瘤KEYNOTE-522研究纳入11.8%的≥65岁老年三阴性乳腺癌（triple-negativebreastcancer，TNBC）患者，结果显示，帕博利珠单抗联合新辅助化疗的病理学完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率优于单纯化疗（54.3%vs.32.0%；治疗差异为22.3个百分点）[34]。高肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）水平可提升三阴乳腺癌新辅助免疫治疗效果。随年龄增长，三阴性乳腺癌患者中TILs百分比下降[29]，这可能是老年患者免疫治疗效果欠佳的原因之一，提高TILs水平或可改善。年龄>60岁转移性黑色素瘤老年患者对PD-1抑制剂治疗反应优于年轻患者，即使年龄>90岁的患者仍可获益（3例中2例达到CR或PR）[35]。晚期肝细胞癌和转移性肾透明细胞癌等，ICIs单药治疗或ICIs联合抗血管生成药物已成为指南首选方案；数据显示，≥75岁老年患者疗效与总体人群相当，且安全性良好[36-37]。在≥75岁肝细胞癌患者中，阿替利珠单抗联合贝伐单抗较索拉非尼显著提升疗效：ORR33.3%vs.10.7%（OR：4.04），中位OS24.0vs.18.0个月（HR：0.72），中位PFS9.6vs.4.5个月（HR：0.77）[36]。在≥75岁的晚期肾细胞癌中，帕博利珠单抗联合阿西替尼组客观缓解率为59%（舒尼替尼组38%），≥3级不良事件发生率分别为69%与74%[37]。3.2

衰老个体的免疫治疗增敏策略老年或免疫衰老的肿瘤患者对单药免疫治疗反应有限，常伴有更高的治疗毒性和复发风险；衰老标志物如P16、P21等表达增加，提示治疗反应差[38]，应利用免疫衰老指导个体化治疗。现已有许多研究关注肿瘤中的免疫衰老。衰老使激活T细胞出现溶酶体功能缺陷，不能有效降解坏死线粒体，而通过胞吐向胞外释放坏死线粒体及其DNA，参与免疫衰老循环[8]。通过干细胞来源的正常