妊娠期病毒性乙型肝炎诊治规范

妊娠期病毒性乙型肝炎诊治规范乙型病毒性肝炎（简称乙肝）病毒（heptitisBvirus,HBV）感染是影响全世界人民健康的严重公共卫生问题。HBV是病毒性肝炎的最常见病原体，我国是乙肝高感染率的国家，由于育龄人口基数大，妊娠合并乙型肝炎发生率较高。妊娠期新陈代谢率高，母体和胎儿代谢及解毒都依靠母体肝脏来完成，大量雌激素需在肝内灭活并影响肝脏对脂肪的转运和胆汁排泄，肝脏负担明显加重；妊娠期营养消耗增加，血清蛋白、糖原贮备均较非孕期减少，影响肝细胞再生修复；妊娠并发症如子痫前期，可有不同程度肝损害；分娩时体力消耗、精神紧张、应用麻醉药及产后出血等均可加重肝损害。以上特点可使原有的肝脏疾病加重，易进展至肝衰竭，妊娠合并重型肝炎是目前我国孕产妇死亡主要原因之一。一、诊断毒性肝炎的临床表现复杂，切忌主观片面地只依靠某一项或某一次检查异常即作出诊断，应根据流行病学史、临床症状和体征、实验室及影像学检查结果，并结合患者具体情况及动态变化进行综合分析，做好鉴别。然后根据肝炎病毒学检测结果做出病原学诊断，最后确诊。（一）临床分型与诊断1、急性肝炎：包括急性无黄疸型肝炎和急性黄疸型肝炎，起病较急，病程不超过6个月。成年急性乙型肝炎月10%转为慢性。（1）急性无黄疸型肝炎：应根据流行病学史、临床症状、体征、化验及病原学检测结果综合判断，并排除其他疾病。①流行病学史：如密切接触史和注射史等。②症状：指近期内出现的、持续几天以上但无其他原因可解释的症状，如乏力、食欲减退、恶心等。③体征：指肝肿大并有压痛、肝区叩击痛，部分患者可有轻度脾肿大。④肝功能：主要是血清ALT和AST升高。⑤病原学检测阳性。病程多在3个月内，但有些病例无明显症状，易被忽略。（2）急性黄疸型肝炎：在急性无黄疸型基础上，出现尿色加深，巩膜和皮肤黄疸，血清胆红素>17.1umo1/L，或尿胆红素阳性，并排除其他原因引起的黄疸，可诊断为急性黄疸型肝炎，病程多在2~4个月。2、慢性肝炎：妊娠期较为常见一种肝炎，急性肝炎病程超过6月，或原有乙型肝炎或HBsAg携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室检验及超声检查综合分析，亦可作出相应诊断。依据病情可分为轻、中、重度，慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标见表1.妊娠合并重度肝炎时，如果处理不及时，可迅速向重型肝炎发展。根据HBeAg是否阳性又可分为HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎，有利于评估预后及指导抗病毒治疗。表1慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标项目轻度中度重度ALT和（或）AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3倍＞正常3倍胆红素（umol/L）≤正常2倍＞正常2-5倍＞正常5倍白蛋白（g/L）≥35＜35~＞32≤32A/G≥1.4＜1.4~＞1.0≤1.0电泳r球蛋白（FEP）（%）≤21＞21~＜26≤26凝血酶原活动度（PTA）（%）＞7070~60＜60~＞40胆碱酯酶（CHE）（U/L）＞5400≤5400~＞4500≤4500超声检查结果可供慢性肝炎诊断的参考：1）轻度：超声检查肝脾无明显异常改变；2）中度：超声检查可见肝内回声增粗，肝脏和（或）脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽；3）重度：超声检查可见肝内回声明显增粗，分布不均匀；肝表面欠光滑，边缘变钝；肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲；门静脉和脾静脉内径增宽；脾脏肿大，胆囊有时可见“双层征”。3、重型肝炎（肝衰竭）：由病毒肝炎引起的肝衰竭国内又称为重型肝炎：妊娠期合并重型肝炎，母婴预后差，尤其注意指标的预后价值。仅转氨酶高提示肝损害，预后一般良好，胆红素上升提示病情上一台阶，胆酶分离预后差；凝血异常更上一台阶。重视临床观察，对治疗的反应，动态评估病情变化。妊娠期如出现以下表现：①症状：极度乏力，严重消化道症状；②黄疸：血清总胆红素≥171umol/1（10mg/dl），或黄疸迅速加深，每天上升≥17.1umol/L；③凝血功能障碍，有出血倾向，凝血酶原活动度（PTA）≤40%国际标准化比值（INR）≥1.5，且排除其他原因；④肝性脑病：早期表现为神经、精神改变，烦躁、谵妄，计算力与定向力障碍，抽搐、嗜睡，晚期可出现昏迷；⑤肝肾综合征：无原发肾病史，突然出现少尿、无尿、自发性氮质血症、高钾血症等急性肾功能衰竭表现；⑥肝脏缩小，出现肝臭气味，肝功能明显异常。其中②和③为诊断肝衰竭的必备条件，根据临床表现的严重程度，肝衰竭可分为四期（见表2）。⑦肝脏进行性缩小，肝浊音界缩小甚至消失，出现肝臭气味。尤其出现前3点，可基本确立肝衰竭，其中②和③为诊断肝衰竭的必备条件，根据临床表现的严重程度，肝衰竭可分为四期（见表2）。需要注意的是，肝衰竭是肝损害连续加重的演变过程，各临床分期虽有明确的界限，但疾病的进展难以预测，对于未达到肝衰竭诊断标准的患者，仍须密切关注病情发展。对有上述表现者应积极治疗，在发展至肝衰竭前终止妊娠，以减轻肝脏负担，挽救患者生命，而一旦发展至肝衰竭则病死率明显增加。4、淤胆型肝炎：是妊娠期合并乙型肝炎的一种特殊类型，又称毛细胆管炎型肝炎。主要特点是黄疸深，消化道症状轻，ALT和AST升高不明显，PT无明显延长，PTA>60%；亦可有梗阻性黄疸的表现，如肤瘙痒，粪便灰白，肝大。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎基础上出现上述临床表现者，均需除外其他原因引起的肝内外梗阻性黄疸者。肝功能检查血清胆红素明显升高，以直接胆红素为主，血清胆汁酸、γ谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、胆固醇水平均可升高。5、肝炎肝硬化：是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化及结节形成。根据肝脏炎症情况分为活动性与静止型两种。①活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的临床表现和肝功能异」常，伴有腹壁或食管静脉曲张、腹水，肝实质缩小变硬，脾脏进行性增大，门静脉和脾静脉增宽等门脉高压的表现。②静止性肝硬化：无肝脏炎症活动表现，症状轻或无症状，可出现上述体征。肝纤维化表现较轻而未达到肝硬化诊断标准时，称为肝炎肝纤维化。妊娠期合并肝硬化，如无凝血功能异常时，预后较好。（二）确立诊断妊娠期凡临床诊断为急性、慢性、重型、淤胆型肝炎或肝炎肝硬化病例，经病原学或血清学特异方法确定为乙型的肝炎时即可确诊。两种或两种以上肝炎病毒同时感染者称为同时感染（Co-infection）。在已有一种肝炎病毒感染基础上，又感染另一型肝病毒称为重叠感染（super-infection）。确诊的肝炎病例命名是以临床分型与病原学分型相结合，肝组织病理学检查结果附后。例如：1·病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠感染），慢性（中度），G2S3即炎症活动程度2；纤维化程度3。2.对甲、乙、丙、丁、戊5型肝炎病毒标志均阴性者可诊断为：①急性肝炎，病因未定；②慢性肝炎，病因未定。病毒性乙型肝炎的鉴别诊断疾病发病孕期症状和体征实验室指征妊娠剧吐早孕期反复呕吐水、电解质紊乱；代谢性酸中毒；黄疸；胆红素和转氨酶轻度升高；尿酮体阳性妊娠期急性脂肪肝孕晚期烦躁、上腹痛、呕吐、黄疸，脑病病毒性肝炎系列（一）；ALT＜500U/L；高胆红素血症；低血糖，血氨升高，白细胞升高，DIC，血小板减少PT延长，低纤维蛋白原浓度子痫前期及子痫孕中期或晚期恶心、呕吐、上腹痛，水肿，高血压、头痛，严重时可出现黄疸AST＜500U/L，蛋白尿，DICHELLP综合征孕晚期继发性子痫前期，高血压，头痛，视力模糊，上腹或右上腹疼痛，恶心呕吐，血尿，黄疸溶血，ALT＜500U/L，血小板＜100*109/L，LDH升高，DIC肝内胆汁淤积综合征孕中晚期皮肤瘙痒，黄疸（瘙痒出现后相继出现）ALT＜500U/L,ALP和GGT升高，胆汁酸升高；黄疸＜103umol/L药物性肝炎任何孕周有用药史，无病毒性肝炎接触史；恶心、呕吐、黄疸、瘙痒多样化，转氨酶轻度升高二、妊娠合并病毒性乙型肝炎的管理与治疗（一）孕期及分娩期的管理1.妊娠时机：慢性HBV感染妇女计划妊娠前，建议由感染科或肝病科科医师综合评估。最佳受孕时机是肝功能正常、血清HBVDNA低水平肝脏超声无特殊改变。若有抗病毒治疗指征，应根据计划妊娠的时间选合适药物（干扰素或核苷类药物），对于干扰素治疗的妇女，应在医生指导下停药后6个月以上考虑妊娠；口服核苷类药物治疗的周期较长，建议用替诺福韦或替比规定，必要时延续至妊娠期。2.孕妇随访：慢性HBV感染者妊娠后，必须定期复查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者，如无肝炎临床症状，每1~2个月复查1次；如丙氨酸转移酶（ALT）升高但不超过正常值2倍（＜80U/L）、且无胆红素水平升高时，无需用药治疗，但仍需休息，间隔1~2周复查；如ALT水平升高超过正常值2倍（＞80U/L），或胆红素水平升高，需请相关专业医师会诊，必要时住院治疗，严重时需终止妊娠。3.妊娠合并各种类型的肝炎处理原则：在明确诊断和寻找病因的同时，顾胎儿宫内状况，积极治疗各种妊娠期肝病，防止病情进展至肝衰竭。妊娠早期时，妊娠呕吐可诱发肝炎活动，应定期复查肝功能，肝炎活动时应积极治疗。少数患者经积极治疗后病情仍持续恶化才需考虑终止妊娠，妊娠中晚期时，肝脏负担加重，易加重肝功能损害，应积极保守治疗，不必急于终止妊娠。如病情持续加重发展到重型肝炎，则按重型肝炎处理。（1）妊娠合并非重型活动性乙型肝炎：根据患者的具体情况，治疗主采用护肝、对症及支持治疗。①休息：急性肝炎的早期，应住院或就地缡离治疗并卧床休息；恢复期逐渐增加活动，但要避免过劳，由急性肝炎或慢性肝炎病情加重趋势者，应卧床休息，住院治疗。②营养：性肝炎患者宜进食高蛋白质、低脂肪、高维生素类食物，避免进食过量。绝对禁酒，不饮含有酒精的饮料、营养品及药物。③药物治疗：根据继续好东不同病情，可选择妊娠期适用的护肝、对症和支持治疗的药物。妊娠期常终止妊娠用的护肝退黄药物见表4。急性肝炎一般为自限性，药物不宜太多，避免加重肝脏负担，一般不采用抗病毒治疗。慢性肝炎应重视抗病毒治疗。（2）好合并重型肝炎（肝衰竭）：目前重型肝炎的内科治疗尚限合并特异性药物和手段。原则上强调早诊断、早治疗，动态评估病情，积极时，宫颈治并发症。在病因治疗和内科综合治疗的基础上，兼顾孕周及胎儿状况的合理产科处理是改善母儿预后的关键。妊娠合并重型肝炎病情危重，在娠期肝病中处理最棘手，死亡率最高。首先，重视肝衰竭的前期症状，尽分早将有肝衰竭倾向的患者转运至有救治条件的中心。其次，根据肝衰竭分。改期采取不同的治疗策略，早期免疫控制，中后期预防并发症及免疫调节为辅以人工肝支持系统，争取肝移植的时机。最后，根据孕周及病情进展权衡继续妊娠或终止妊娠风险：①早期妊娠：综合内科治疗，病情稍稳定后终止妊娠：②中期妊娠：如发生流产或死胎，需纠正凝血功能后终止妊娠：如胎儿状况稳定，在积极内科治疗的同时反复评估病情，一旦病情进展应及时终止妊娠。③晚期妊娠：改善患者凝血功能的同时，及时终止妊娠有利于减轻母体肝脏负担并挽救胎儿。4.终止妊娠的时机：①经治疗病情明显好转，肝功能恢复，可根据产科实际情况选择终止妊娠时机。②治疗后病情无好转趋势，在改善凝血功能后终止妊娠。③出现严重产科并发症，如胎儿窘迫、胎盘早剥等。④早产临产、临产无法抑制。5.分娩方式：根据肝炎的病情进展、宫颈条件、孕周及胎儿宫内情况－[]来综合评估，谨慎选择分娩方式。①妊娠合并肝炎不是剖宫产的指征，但相对阴道分娩来说，剖宫产可减轻肝功能损害。②对于一般情况较差，肝炎病情较重，特别是凝血功能欠佳的患者，可放宽剖宫产指征。③对于晚期妊娠合并重型肝炎的分娩方式更倾向于剖宫产，阴道分娩适用于经产妇已临产、宫颈条件成熟、放弃胎儿需要引产等，评估后估计短时间内可结束分娩者。6.分娩期的注意事项：重视围分娩期的多学科管理。①分娩前加强护肝治疗，改善肝功能。②监测凝血功能，必要时给予新鲜冰冻血浆、冷沉淀等改善凝血功能，肌内注射维生素K也有一定帮助。③注意观察产程，防止产程过长引起过度消耗而加重肝功能损害。④预防产后出血，产前备血，必要时行中心静脉置管，避免软产道损伤，胎儿烧出后及时加强宫缩。⑤妊娠合并重型肝炎选择剖宫产产时，建议气管内全身麻醉，取脐耻之间正中直切口，术中严密止血并积极预防产后出血，必安时切除子宫；使用大量生理盐水冲洗盆腹腔，放置腹腔引流管，腹壁丝线分层密闭缝合，预防腹壁肌肉损伤血肿发生以及腹水从伤口渗漏：产后转入重症监护病房，由多学科团队进行监护和治疗。（二）抗病毒治疗乙型病毒性肝炎非活动期而HBVDNA高载量（≧1X1061U/ml）的孕妇，为阻断乙型肝炎病毒母婴传播，建议于妊娠24-28周开始抗病毒治疗。乙型病毒性肝炎活动期或肝硬化的孕妇，无论处于妊娠何期，均建议立即开始抗病毒治疗。抗病毒药物推荐替诺福韦或普比夫定。替诺福书；口服（300mg/粒）每日1粒。普比夫定：口服（600mg/粒）每日1粒。以治疗乙型肝炎为目的抗病毒治疗，疗程评价、治疗时间和停药时机需进行追踪评估，适时停药。以单纯阻断母婴传播为目的抗病毒治疗，于产后立即吃至产后3个月停药。停药后需加强随访和监测肝肾功能和HBVDNA含。此外，对于育龄期女性在抗病毒治疗期间意外怀孕者，如正在接受干扰素治疗，建议向孕妇及家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠；如服用阿德福韦酯或恩替卡韦，建议改用替诺福韦；如服用替诺福书、替比夫定或拉米夫定，建议继续使用原来药物，也可将拉米夫定更换为替诺福韦。（三）妊娠合并重型肝炎（肝衰竭）的病情评估重型肝炎（肝衰竭）因病情危重且发展较快，病死率可达50-70%.肝衰竭预后评估系统主要围绕病史、肝脏本身和肝外器官受损的严重程度，对疾病的转归进行全面的综合评估。目前仍缺乏妊娠合并肝衰竭的预后评估系统，可参考非孕妇的肝衰竭评估模型。最常用的是终末期肝病模型（Modelforend-stageliverdisease,MELD）及其基础上联合血清Na+的MELD-Na和MELDNa模型，MELD评分＝3.8XIn[TBiL（mg/dl）]+9.6XIn血肌酐（mg/dl）]+11.2XIn（INR）+6.4X病因学（胆汁淤积性或酒精为0,其他为1）。MELD的分数越高，预后越差，当MELD评分为<10分、10-20分、20-30分、30-40分、≧40分时，预期死亡率可分别约为<1%、5%、25%、50%及90%。妊娠合并肝衰竭不仅涉及母体本身的病理生理改变，还影响胎儿预后。使用肝衰竭评估模型预测疾病转归和指导临床干预时，应兼顾孕周及胎儿宫内状况，动态评估治疗效果及预后。（1）MELD评分<20分时，如保守治帘效果好，可根据孕周权衡继续妊娠或终止妊娠的风险；（2）评分20~30分时，在积极保守治疗的同时反复评分，一旦病情进展应及时终止妊娠：（3）评分≥30分时，应尽快终止妊娠，并行人工肝治疗；（4）评分>40分时，需尽早启动肝移植。注：妊娠合并重型肝炎的早期识别与及时转运要做到早期识别妊娠合并重型肝炎，常规产科检查应进行肝功能及肝炎病毒标志物的检测，及时发现肝功能异常或肝炎病毒标志物阳性的孕妇，并予以追踪观察。对肝功能明显异常者，即使其肝炎病毒标志物阴性也应及时收入院做进一步的监测。妊娠合并重型肝炎患者的早期表现主要为乏力，食欲缺乏，尿黄，皮肤、巩膜黄染，恶心，呕吐，腹胀等。一旦在常规产科检查中发现孕妇出现上述症状，应予高度重视。对有重型肝炎倾向的孕妇，必须在分娩前及时转诊到具备产科、感染科（传染科）及重症监护中心且有一定救治经验及抢救条件的综合诊疗单位，此时转运一般较安全。延迟转送或在分娩后才转送者，则会影响其救治效果，使病死率明显增加。（四）HBV母婴传播阻断的预防要点1.对所有产前保健的夫妇均筛查HBsAg.对于HBsAg阳性孕妇，定期监测肝功能和血清HBVDNA定量，根据上述抗病毒标准，在知情同意下决定是否需要抗病毒治疗。2.足月新生儿免疫接种：①孕妇HBsAg阴性：新生儿按0、1、6个月的3针方案接种乙型肝炎疫苗。②孕妇HBsAg阳性：新生儿应尽早联合使用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗（0、1、6个月的3针方案）。HBIG在出生后12小时内（越早越好）使用，其有效成分是抗－HBs,肌内注射后15-30min即开始发挥作用，保护性抗－HBs至少可以维持42~63天，此时体内已主动产生抗－HBs,故无需第2次注射HBIG.③如果孕妇HBsAg结果不明，建议按照HBsAg阳性孕妇的新生