（2025）ISBD专家组建议：难治性双相抑郁症的定义解读

2025ISBD专家组建议：难治性双相抑郁症的定义解读一、定义更新的背景国际双相障碍学会（InternationalSocietyforBipolarDisorders,ISBD）一直致力于推进双相障碍诊疗标准的规范化，双相抑郁症是双相障碍最常见的发作形式，约60%以上的双相障碍病程中抑郁症状占比超过一半，且相较于躁狂/轻躁狂发作，双相抑郁症的治疗应答率更低，社会功能损害更严重，患者自杀风险更高。过往临床与研究领域对难治性双相抑郁症（Treatment-ResistantBipolarDepression,TRBD）的定义一直存在较大分歧，多数旧有定义直接照搬难治性单相抑郁症的标准，未考虑双相抑郁症的治疗特殊性，也未统一充分治疗、无应答的判定标准，导致不同研究入组患者异质性大，临床医生对难治性患者的识别差异明显，进而影响治疗决策与患者预后。基于这一现状，2025年ISBD组织国际领域内的双相障碍诊疗专家组，基于最新的循证医学证据，更新了TRBD的定义并形成共识建议，对临床实践与研究都有重要指导意义。二、2025ISBD专家组TRBD的核心定义内容2025ISBD专家组给出的TRBD核心定义为：符合国际疾病分类第11版（ICD-11）或美国精神障碍诊断与统计手册第五版修订版（DSM-5-TR）双相障碍I型/II型诊断的患者，在依从性良好的前提下，接受足剂量、足疗程的至少2种不同作用机制的心境稳定剂（包括锂盐、丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪、第二代抗精神病药等）规范急性期治疗后，抑郁症状仍未达到临床应答标准，即可定义为难治性双相抑郁症。定义中明确了两个关键判定指标：第一，充分治疗的标准，足剂量指达到药物说明书推荐的治疗剂量上限，或患者可耐受的最高剂量；足疗程指每种药物的急性期治疗时长不低于4周，对于半衰期较长的锂盐等药物，疗程延长至不低于6周；同时要求通过血药浓度监测或患者自我报告、家属监督确认治疗依从性良好，排除依从性不足导致的假性无应答。第二，无应答的标准，采用量化评分判定：Montgomery-Åsberg抑郁评定量表（MADRS）评分较基线改善不足50%，或临床总体印象-改善量表（CGI-I）评分≥3分（即轻微改善或无改善/恶化）。此外，专家组还新增了难治程度分层：部分难治性双相抑郁症指仅对1种规范心境稳定剂治疗无应答，完全难治性双相抑郁症指对至少2种不同作用机制规范治疗无应答，本次共识中定义的TRBD特指完全难治性双相抑郁症。三、定义更新的关键要点解读1.明确区分双相抑郁与单相抑郁的难治性判定逻辑本次定义更新最核心的变化是摒弃了照搬难治性单相抑郁症定义的做法，明确了双相抑郁的治疗特殊性：双相抑郁的规范治疗以心境稳定剂为核心，不推荐抗抑郁药单药治疗，因此在难治性判定中，仅将抗抑郁药治疗无应答作为参考，不将其纳入核心的治疗试验疗程，避免了将不规范治疗导致的无应答误判为难治性。这一调整贴合双相障碍的治疗指南要求，减少了因治疗不规范导致的假难治性判定，提高了定义的科学性。2.明确排除假性难治性的前提条件过往很多定义未对依从性、剂量、疗程做出明确要求，导致大量假性难治性患者被误归类。2025定义明确要求将依从性不足、诊断错误（如将人格障碍、焦虑障碍伴抑郁情绪误诊为双相抑郁）、剂量不足、疗程不够导致的无应答排除在TRBD之外，提醒临床医生首先纠正上述可控因素，再判定是否为真难治性，这一要求有效提高了定义的临床实用性。3.引入难治分层，避免过度医疗本次定义明确将TRBD限定为完全难治性，仅将对两种以上不同机制心境稳定剂无应答的患者归为TRBD，而对仅一种治疗无应答的患者归类为部分难治，优先推荐更换不同机制的一线药物，而非直接启动三线有创治疗。这一分层思路有利于合理分配医疗资源，避免对部分难治患者过度使用氯胺酮、神经刺激等治疗，减轻患者医疗负担。4.纳入附加预后因素辅助临床判断专家组在核心定义之外，列出了提示预后不佳的附加因素，包括：共病焦虑障碍、物质使用障碍、边缘型人格障碍，抑郁发作病程超过12周，存在残留抑郁症状，既往有多次抑郁发作史，存在自杀倾向，存在认知功能损害等。这些因素不影响TRBD的核心诊断，但可以帮助临床医生评估患者预后，制定更个体化的治疗方案。四、定义更新的临床与研究价值首先，统一了TRBD的研究入组标准，解决了过往不同研究TRBD定义差异大、结果无法合并分析的问题，为后续新药、新治疗方法的临床试验提供了统一的标准，有利于推动TRBD领域的临床研究进展。其次，帮助临床医生更精准识别真TRBD患者，指导分层治疗：对于假性难治患者，通过纠正诊断、提高依从性、调整剂量疗程即可获得应答；对于部分难治患者，更换一线药物仍有较高应答率；对于真TRBD患者，可以尽早启动二线、三线治疗方案，改善患者长期预后，降低自杀风险。最后，明确了TRBD的疾病属性，为医保政策制定、医疗资源分配提供了依据，有利于保障难治性患者的治疗可及性。五、现有定义的局限与未来方向2025ISBD专家组的定义目前仍主要针对成人TRBD，对于青少年、老年以及围绝经期女性等特殊人群的TRBD，还未给出针对性的调整，未来需要基于特殊人群的循证证据进一步修订。此外，随着新型治疗方法如艾司氯胺酮、重复经颅磁刺激、迷走神经刺