免疫学原理与技术（第2版）课件 第5章 细胞因子

第5章细胞因子什么是细胞因子是由多种细胞，主要是免疫细胞产生的，具有调节免疫、促进免疫细胞分化发育和刺激造血等广泛生物学活性的低分子量（6~70kDa）蛋白。本章主要讲述5.3细胞因子的生物学效应5.2细胞因子受体5.1细胞因子的分类5.4细胞因子的检测及应用I型细胞因子受体家族II型细胞因子受体家族III型细胞因子受体家族免疫球蛋白超家族IL-17受体家族趋化因子受体家族白细胞介素集落刺激因子干扰素肿瘤坏死因子生长因子趋化因子抗菌感染抗病毒感染抗感染调节介导抗肿瘤促进免疫细胞和血细胞分化发育特异结合检测生物学检测方法免疫学检测方法分子生物学检测方法应用疾病的早期诊断疾病的防治与神经系统和内分泌系统发生相互作用5.1细胞因子的分类FamiliesofCytokines一、白细胞介素 interleukin,IL二、集落刺激因子 colonystimulatingfactor,CSF三、干扰素 interferon,IFN四、肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor,TNF五、生长因子 growthfactor,GF六、趋化因子 chemokine一、白细胞介素（白介素）是一类由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其他免疫细胞产生的，介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。现在已经报道的有41种：如IL-1、IL-2、……、IL-41研究表明，许多IL造血干细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。不仅介导白细胞相互作用；还参与其他细胞的相互作用，如：主要的白细胞介素的来源及功效种类来源主要作用IL-1单核-巨噬细胞刺激急性期蛋白的合成，促进T细胞增殖，是引起发热的内生物质IL-2CD4+Th1细胞T细胞活化因子，激活B细胞分泌抗体IL-3T细胞造血干细胞和肥大细胞的生长因子IL-4CD4+Th2细胞、肥大细胞促进B细胞、T细胞的增殖和分化，诱导MHCII类分子的表达，促进IgE和IgG1的产生IL-5CD4+Th2细胞促进B细胞增殖及抗体的分泌，诱导嗜酸性粒细胞增殖和分化IL-6CD4+Th2细胞、成纤维细胞诱导合成急性期蛋白，促进T细胞的活化、造血干细胞的增殖，参与炎症反应IL-7成纤维细胞、内皮细胞、T细胞前体B细胞及T细胞的增长刺激因子IL-10CD4+Th2细胞、单核细胞促进B细胞增殖，分泌IgG，刺激胸腺细胞、肥大细胞增殖，拮抗炎性介质IL-17CD4+T细胞（尤其是Th17亚群）、CD8+T细胞、γδT细胞、NK细胞、上皮内淋巴细胞和一些其他细胞促进上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-

、G-CSF、GM-CSF，以及能吸引单核细胞和中性粒细胞的趋化因子），从而促进炎症二、集落刺激因子是指可以在体内或体外有选择的刺激造血干细胞增殖、分化并形成某一类细胞集落的细胞因子。根据它们的作用范围，分别命名为：粒细胞集落刺激因子 G-CSF巨噬细胞集落刺激因子 M-CSF粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 GM-CSF多重集落刺激因子 multi-CSF干细胞生长因子 SCF红细胞生成素 EPO血小板生成素 TPO集落刺激因子的生物学功能三、干扰素是最先发现的细胞因子。1957年由Isaacs和Lindenman发现，是一类由白细胞、成纤维细胞、活化的T细胞和NK细胞分泌的，具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和增强免疫作用的细胞因子。I型干扰素：II型干扰素：III型干扰素：IFN-α，IFN-β，IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω等IFN-γIFN-λ1（IL-29）、IFN-λ2（IL-28a）和IFN-λ3（IL-28b）抑制病毒复制、抑制多种细胞增殖、刺激免疫细胞的杀伤活性和参与免疫调节等参与抗病毒、抗肿瘤和免疫调节参与抗病毒、抗肿瘤和免疫调节部分干扰素的晶体结构人IFN-α2bPDBID：1RH2人IFN-βPDBID：1AU1部分干扰素的晶体结构人IFN-γPDBID：1HIG人IFN-λ3（IL-28b）PDBID：3HHC干扰素的生物学功能（1）促进B细胞的分化（2）刺激细胞产抑制酶IIP，阻断壳蛋白合成，抑制病毒增殖（3）激活免疫细胞，发挥免疫作用（4）激活NK细胞的杀伤作用（5）诱导细胞凋亡四、肿瘤坏死因子/淋巴毒素肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）/淋巴毒素（lymphotoxin，LT）家族由三个非常相像的基因构成：TNFα（也写作TNF）、LTα和LTβ。TNFαLTα和LTβ主要由活化的单核-吞噬细胞和其他多种细胞产生。能直接杀伤肿瘤细胞，使肿瘤细胞发生出血性坏死；还参与免疫调节、发热和炎症反应等。由CD4和CD8T细胞、B细胞，以及淋巴组织诱导（lymphoidtissueinducer，LTi）细胞产生。在次级淋巴器官的发育过程中起关键作用，还能诱导出三级淋巴器官。五、生长因子能够刺激不同类型细胞生长与分化的多效细胞因子。包括:转化生长因子β

TGF-β表皮生长因子 EGF神经生长因子 NGF胰岛素样生长因子 IGF成纤维细胞生长因子 FGF血小板衍生生长因子 PDGF血管内皮生长因子 VEGF六、趋化因子是一类由多种白细胞和其他类型的细胞产生的，能诱导白细胞及其他类型的体细胞定向迁移和活化的细胞因子。基于其结构进行系统命名：在其亚族的名称后面加上字母“L”（表示配体），再根据该基因发现的先后顺序加上数字，如CXCL1~16、CCL1~28、CX3CL1；C亚族的趋化因子还需要在C前面加上字母“X”，如XCL1~2。细胞因子的共同特性低分子量的抗原特异性糖蛋白。多数为单体，少数为二聚体，极少数为三聚体。受到抗原刺激物刺激后分化合成，通过自分泌、旁分泌和／或内分泌发挥作用。迅速进入免疫应答过程，机体不贮存多余的细胞因子。半衰期短，作用途径较短，免疫作用发挥后就丧失生物活性。具有多效性、重叠性（冗余性）、协同性、拮抗性和网络性。5.2

细胞因子受体CytokineReceptors细胞因子与其相应的细胞因子受体（cytokinereceptor，CKR）结合后，才能发挥其广泛的生物学活性。膜结合细胞因子受体（mCKR）可溶性细胞因子受体（sCKR）膜结合细胞因子受体与其他膜表面受体一样，均由3个功能区组成：胞外区跨膜区胞内区细胞因子结合区疏水性氨基酸富有区信号转导区1.I型细胞因子受体家族一、细胞因子受体分为六类IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12G-CSFGM-CSFEPOTPO等的受体2.II型细胞因子受体家族IFN-αIFN-βIFN-γIL-10等的受体3.III型细胞因子受体家族（TNF受体超家族；神经生长因子受体超家族）TNF-αNGFCD40CD27CD30Fas等的受体4.

免疫球蛋白超家族受体IL-1IL-6M-CSFPDGFFGF等的受体5.IL-17受体家族IL-17AIL-17BIL-17CIL-17DIL-17E（IL-25）IL-17F的受体6.趋化因子受体家族CXC1~4CC1~8IL-8的受体细胞因子的信号转导从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的过程称为细胞因子的信号转导。首先胞外区与细胞因子特异性识别并结合，从而激活受体的胞内区的信号转导，最终改变细胞的基因转录。多种细胞因子受体可共用一种信号转导亚基，即细胞因子受体共有链（commonchain,c），使得多种细胞因子产生相同的信号（即冗余性）。目前，细胞因子受体共有链包括：γ链（γc）、β链（βc）和gp130。二、细胞因子受体中的共有链由受体的mRNA选择性剪接形成，如sIL-4R、sIL-5R、sIL-6R、sIL-7R等；也可由成熟受体水解产生，如sIL-2R、sTNFR等。三、可溶性细胞因子受体5.3

细胞因子的生物学效应TheEffectsofCytokines细胞因子作用的网络性一、抗感染抗菌感染的细胞因子TNF-αIL-1,IL-6,IL-16,IL-17TGF-β趋化因子如一、抗感染固有免疫的细胞因子在结核分枝杆菌（Mtb）感染的起始、扩增和慢性阶段起作用图片来源：MucosalImmunol2010,4:252-260.一、抗感染抗病毒感染的细胞因子IFNIL-12IL-15如树突状细胞在对病毒的免疫反应中的功能图片来源：NatRevMicrobiol2010,8:350-360.图片来源：FrontImmunol2014,5:274.一、抗感染原发性丙型肝炎病毒感染期间的固有免疫和适应性免疫抗病毒感染的细胞因子二、抗肿瘤抗肿瘤的细胞因子IL家族部分成员TNF家族部分成员如图片来源：CancerRes

2012,72:6325–6332.抗肿瘤免疫应答中的趋化因子网络三、促进免疫细胞和血细胞

分化发育调节淋巴细胞的激活、生长、分化和效应。三、促进免疫细胞和血细胞

分化发育四、与神经系统和内分泌系统发生相互作用IL-1,IL-2,IL-6TNFIFN-γ如5.4

细胞因子的检测及应用TheDetectionandApplicationofCytokines一、细胞因子的检测1.生物学检测方法如细胞增殖或增殖抑制法、细胞毒活性测定法、细胞病变抑制法、细胞因子诱导产物分析法和细胞趋化活性测定法2.免疫学检测方法如ELISA，RIA，IRMA，ELISPOT和FCMA3.分子生物学检测方法如Northernblot、RT-PCR、原位杂交、real-timeRT-PCR和QuantikinemRNA试剂盒检测法三类细胞因子检测方法的比较分类比较生物学检测法免疫学检测法分子生物学检测法优点灵敏度高；直接反映生物活性；需培养待测细胞因子的依赖性细胞特异性高；操作简单、快速；重复性好