免疫学原理与技术（第2版）课件 第11章 免疫防治

第11章免疫防治11.1免疫预防11.1.1免疫预防概况11.1.2免疫预防分类11.1.3疫苗的概念及特性11.1.4疫苗的发展11.1.5疫苗的应用及前景本章主要内容

11.2免疫治疗11.2.1

免疫治疗分类11.2.2分子免疫治疗11.2.3细胞免疫治疗11.2.4免疫调节剂教学要求人工主动免疫的概念，优缺点，主要制剂（灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素、亚单位疫苗，基因工程疫苗）。人工被动免疫的概念，优缺点，主要制剂（抗毒素，正常人丙球和胎球，人特异性Ig）。治疗用单克隆抗体的分类。

根据免疫学原理，利用物理、化学和生物学的手段人为地增强或抑制机体的免疫功能，达到预防和治疗疾病目的的措施。免疫防治11.1免疫预防(Immunoprophylaxis)免疫预防的里程碑3000BC2000BC1500BC1700AC1780AC1885AC埃及鼻吸粉状天花痂中国鼻吸天花痂粉天花接种传入土耳其天花接种传入英国，后传入美国EdwardJenner发明天花疫苗Pasteur发明狂犬病减毒疫苗11.1.1免疫预防概况1.白喉2.百日咳3.破伤风4.流感5.脊髓灰质炎6.流行性腮腺炎7.麻疹8.风疹常见传染病疫苗接种前后的发病率比较接种后接种前发病数102123456781041060Howtogetimmunitytothediseases?非特异性预防主动被动特异性预防主动被动11.1.2免疫预防分类特异性免疫的获得途径主动免疫（Activeimmunity）给机体输入抗原性物质，激活机体的免疫应答，使机体自身产生抵抗疾病的能力。被动免疫（Passiveimmunity）将对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物转移给受者，或自体免疫细胞体外处理后回输自身，以预防或治疗疾病。疫苗概念：疫苗是利用微生物及其代谢产物，经过人工减毒或灭活或基因工程等方法制成，用于预防疾病的人工主动免疫制剂。主动特异性免疫用疫苗接种机体，刺激机体产生特异性免疫应答，产生抗体和效应T细胞，从而预防疾病的方法。11.1.3疫苗的概念及特性疫苗的特性疫苗的作用是基于特异性保护性免疫反应，其基本性质包括：（1）有效性：强的免疫原性，刺激细胞和体液免疫应答，增强免疫记忆抗（免疫）原的选择原则是：①优势抗原即优势表位；②保护性抗原即保护性表位；③保守性强的抗原或表位；④能引发长期记忆的抗原或表位。（2）安全性：针对健康人群，特别是儿童。灭活疫苗毒素的清除，活疫苗毒素返祖的控制（3）实用性：覆盖人群广，稳定易于运输，廉价高效疫苗的结构设计应以有效的免疫保护、免疫调节、免疫病理为基础疫苗的主要保护机制—中和抗体Th

B7MHC-IITCR

CD4

ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌细胞因子ThBBB浆细胞BCR抗原Bm

CD28Vaccination抗原的发展：抗原类型，制备技术佐剂的发展：疫苗的重要组分，佐剂（adjuvant）泛指一类能特异性地通过物理的或化学的方式与抗原结合而增强其特异性免疫的物质。对免疫原性差的抗原尤为重要。11.1.4疫苗的发展（1）疫苗成分的发展疫苗的设计主要与疫苗的组分与结构、递送系统及配方有关。疫苗的发展主要是其组分的发展，疫苗的组分主要是抗原和佐剂（2）抗原递送系统的发展趋于微粒化，多聚化和缓释化世界上最广泛的疫苗佐剂为金属盐类,A1(OH)3是美国食品及药物管理局（FDA）唯一批准的人用佐剂。其他：免疫刺激复合物（ISCOMs）是一种缓释的免疫制剂CpG寡核苷酸指人工合成的一段含非甲基化胞嘧啶-鸟嘌呤的寡核苷酸链，其受体是TLR9。黏膜免疫佐剂目前较有效的黏膜佐剂有霍乱肠毒素、大肠埃希菌肠毒素、破伤风毒素的C片段等。（3）疫苗的类型根据疫苗的免疫作用可将疫苗分为：预防性疫苗（Prophylacticvaccines）治疗性疫苗（Therapeuticvaccine）

预防性疫苗主要用于疾病的预防，适用于健康个体或新生儿。治疗性疫苗用于治疗或紧急预防感染的措施，适用患病个体。灭活疫苗减毒活疫苗类毒素疫苗亚单位疫苗结合疫苗基因工程疫苗：重组抗原疫苗重组载体疫苗核酸疫苗（DNA、mRNA疫苗）合成肽疫苗细胞因子与单克隆抗体人免疫球蛋白制剂可食用疫苗传统新型疫苗的分类灭活疫苗(inactivedvaccine)选择免疫原性强的微生物病原体标准株,经人工进行大量培养，用物理或化学方法灭活而制成的预防制剂。又称“死疫苗”。常用的死疫苗：流感疫苗、甲肝疫苗、伤寒、霍乱、百日咳、流脑、钩端螺旋体、乙脑、斑疹伤寒狂犬疫苗等。优点：安全

缺点：免疫原性较差，主要诱导特异性抗体的产生；

需加强免疫。减毒活疫苗(clive-attenuated)用人工变异或从自然界筛选到的毒力高度减弱或基本无毒的活病原微生物制成的预防制剂。又称为减毒活疫苗(attenuatedVaccine)。是用减毒或无毒力的活病原微生物制成。卡介苗、口服小儿麻痹疫苗（糖丸）

优点：模拟自然感染，一般只需接种一次。免疫原性强、免疫效果好缺点：可能出现毒力回复突变减毒活疫苗牛型肺结核分支杆菌

Mycobacteriumbovis置于含胆汁的培养基，逐渐增加胆汁的浓度卡介苗BacillusCalmette-Guerin（BCG）在胆汁中适应性生长，充分减毒成为预防肺结核的疫苗。13年230次传代法国科学家CalmetteGuerin鸡胚培养细胞大量突变病毒原代猴肾细胞减毒繁殖快，生长迅速脊髓灰质炎减毒活疫苗的制备生长迅速，无毒性，只在非神经组织中生长(肾)，不在CNS生长。脊髓灰质炎病毒传代病毒于其他宿主脊髓灰质炎疫苗Sabin脊髓灰质炎疫苗三种(型)减毒脊髓灰质炎病毒糖丸口服sIgATh巨噬细胞IgAsIgA浆细胞BM细胞上皮细胞辅助野生型病毒死疫苗和活疫苗的比较

区别点

灭活疫苗

减毒活疫苗制剂特点死、强毒株活、弱毒或无毒接种剂量及次数较多，2-3次较少，1次副作用较大较小保存及有效期易保存，较稳定易失效，4℃保存免疫效果较差，维持数月至2年较好，维持3-5年或更长类毒素疫苗(toxiodvaccine)类毒素是用细菌的外毒素经0.3~0.4%甲醛处理制成。如破伤风、百日咳、白喉类毒素疫苗亚单位疫苗提取或合成天然微生物某些成分的亚单位（如外壳的特殊蛋白结构）制成的疫苗。如：乙肝疫苗、HPV（宫颈癌）疫苗；细菌荚膜多糖疫苗等。

优点：副作用小、更为安全、稳定缺点：免疫原性低，需与佐剂合用。乙肝病毒（HBsAg）HPV病毒（L1蛋白）DNA疫苗它与活疫苗的关键不同之处是编码抗原的DNA不会在人或动物内复制优点：可同时诱导体液免疫应答和细胞免疫应答制备工艺简单，生产成本低，适于大批量生产。比传统疫苗安全，性质稳定，易于保存、运输。可生产多价疫苗，同时预防多种病原体感染。缺点：是否整合至宿主基因组，诱导癌变？长期持续表达是否诱导免疫耐受？是否产生抗DNA抗体？

mRNA疫苗是将含有编码抗原蛋白的mRNA导入人体,直接进行翻译,形成相应的抗原蛋白,从而诱导机体产生特异性免疫应答,达到预防免疫的作用。

mRNA疫苗是第三代疫苗,具有针对病原体变异反应速度快、生产工艺简单、易规模化扩大等特点。

2021年8月23日，美国FDA正式批准了mRNA疫苗BNT162b2，适用于16岁以上人群接种以预防新型冠状病毒感染。这是全球首个正式获批的拥有完整三期数据的新冠疫苗。

mRNA疫苗人工被动免疫

(artificialpassiveimmunization)给人体注射抗体制剂，使机体迅速获得特异性免疫力的方法。常用于治疗或紧急预防人工被动免疫不能激活免疫系统，所以，不能产生记忆反应，其保护作用是短暂的人工被动免疫的制剂抗毒素用类毒素免疫马制备的免疫血清常用的抗毒素破伤风抗毒素，抗蛇毒抗毒素，白喉抗毒素抗毒素的双重作用抗体作用——中和外毒素抗原作用—异种蛋白，引起超敏反应免疫球蛋白制剂正常人丙种球蛋白和胎盘丙种球蛋白含多种抗体，用于治疗或紧急预防某些疾病。人特异性免疫球蛋白用于相应病原体感染疾病的治疗，如抗乙肝病毒免疫球蛋白。11.1.5疫苗的应用及前景(1)疫苗的抗感染作用与计划免疫抗感染作用抗感染作用仍然是未来应用疫苗的首要任务。计划免疫根据传染病疫情监测和人群免疫状况分析，按照规定的免疫程序有计划地进行人群预防接种，提高人群免疫水平，从而预防和控制传染病的措施，称为计划免疫。我国对儿童实行计划免疫程序(2)疫苗的抗肿瘤作用

EB病毒疫苗和人乳头瘤病毒疫苗（HPV）这类疫苗所涉及到的病毒，其感染与肿瘤的发生密切相关，此类病毒疫苗也被称作肿瘤疫苗。而非病毒病因的肿瘤疫苗属于治疗性疫苗。(3)避孕疫苗的发展(4)负调疫苗与防止免疫病理损伤

在慢性持续感染、肿瘤等疾病常需要上调免疫应答；相反，在自身免疫性疾病、变态反应与移植等情况需要下调免疫应答，这一类疫苗称为负调疫苗。负调疫苗的发展已经使疫苗成为治疗疾病的重要手段。

(5)免疫预防与疾病控制展望针对特殊人群如儿童和老人的免疫预防,对新型和改良疫苗的设计提出了新的要求(7)疫苗的“阴暗面”

即疫苗所产生的不良反应;疫苗的危险-回报率报道数据显示，自从美国使用百日咳疫苗，其发病率降低了50倍，伴有1%的脑损害和0.1%到4%死亡率。

脊髓灰质炎是另一个值得关注的。其沙宾疫苗病毒的毒素返祖现象的存在有可能导致很强神经毒性，美国曾在270万个口服脊髓灰质炎病毒疫苗剂量中发生过一次，在英格兰和威尔士在1985-1991年7年间的1.84亿个免疫剂量中有9次。由于麻痹性脊髓灰质炎的死亡率是5-10%。11.2免疫治疗

(Immunotherapy)根据免疫学原理和疾病的发生机制，人为地增强或抑制机体的免疫功能以治疗疾病的方法。免疫治疗主要分为:

1.免疫增强疗法与免疫抑制疗法2.

特异性免疫治疗与非特异性免疫治疗3.

主动免疫治疗与被动免疫治疗11.2.1免疫治疗的分类免疫增强疗法主要用于治疗超敏反应、自身免疫性疾病、移植排斥、炎症等免疫功能亢进性疾病。包括非特异性免疫抑制剂、淋巴细胞及其表面分子抗体、诱导免疫耐受的疫苗的应用等。使用各种药物抑制机体的免疫功能，主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。主要用于治疗感染性疾病、肿瘤、免疫缺陷等免疫功能低下性疾病。免疫增强疗法包括非特异性免疫增强剂、疫苗的应用、抗体或淋巴细胞的过继性免疫疗法、细胞因子疗法等。免疫抑制疗法特异性免疫治疗非特异性免疫治疗

主要是利用疫苗接种，输注特异性免疫应答产物，抗原特异性地剔除免疫细胞亚群或导向治疗等手段，使机体对该抗原产生的特异性免疫应答或免疫耐受。如以肿瘤疫苗诱导特异性抗肿瘤免疫应答。用抗CD4单克隆抗体剔除CD4+T细胞，以抑制机体的免疫功能；或者进行靶向性治疗（如肿瘤的靶向治疗），以提高疗效、降低毒副作用。

包括非特异性免疫增强剂和免疫抑制剂的应用。其特点是作用没有特异性，对机体的免疫功能呈现广泛增强或抑制，易导致不良反应。主动免疫治疗（activeimmunotherapy）被动免疫治疗（passiveimmunotherapy）

将抗原性物质输入机体，引起机体免疫应答的激活，促使机体自身产生抵抗疾病的能力。例如瘤苗的应用，创伤后破伤风类毒素的应用等均属于主动免疫治疗。是指受者接受对疾病有免疫力的供者的免疫应答产物，或患者自体免疫细胞经体外处理后回输，以增强特异性地免疫应答，治疗疾病。又称过继免疫治疗（adoptiveimmunotherapy）。被动免疫治疗包括单克隆抗体、小分子免疫肽、免疫效应细胞等的应用。抗体为基础的免疫治疗抗原为基础的免疫治疗11.2.2分子免疫治疗(1)抗体为基础的免疫治疗治疗性抗体主要包括：

免疫血清(多克隆抗体)：抗毒素，人特异性免疫球蛋白，丙种球蛋白，抗菌、病毒免疫血清等

单克隆抗体

基因工程抗体抗体治疗的原理：中和毒素介导溶解靶细胞中和炎症因子活性作为靶向性载体等临床用单克隆抗体抗细胞表面分子抗体：Anti-CD20:

正常B细胞表达CD20，但是前B细胞、浆细胞和干细胞不表达。而90%的恶性B淋巴细胞瘤都高表达CD20，肿瘤治疗靶点。Anti-CD3：用于器官移植排斥Anti-Her-2：第一个用于临床实体瘤治疗的单抗。Her-2是表皮生长因子受体EGFR成员，参与乳腺癌的发生。抗细胞因子的单抗：Anti-IL-1，Anti-TNF-α等可以减轻炎症反应，有效治疗类风湿性关节炎等炎症性疾病。抗体导向药物/免疫毒素：将化疗药物、毒素、放射性同位素等细胞毒性物质偶联到肿瘤单抗上，从而制备抗肿瘤单抗偶联物，也称免疫偶联物。基因工程抗体通过DNA重组和蛋白质工程技术，在基因水平上对Ig分子进行切割、拼接或修饰，重新组装而成的新型抗体分子。人鼠嵌和Ab人源化Ab保留了天然抗体的特异性和主要生物学功能。减少鼠源成分，其免疫原性减弱，减少副作用。小分子抗体穿透实体瘤的能力大大增强。赋予抗体分子新的生物学功能。优点：(2)抗原为基础的免疫治疗合成肽表位疫苗重组抗原疫苗DNA疫苗重组病毒疫苗增强免疫应答：肿瘤、病毒感染性疾病诱导免疫耐受：AID、超敏反应、移植排斥

治疗性疫苗

针对机体异常的免疫状态，人工给予抗原以增强免疫应答或诱导免疫耐受来治疗疾病11.2.3细胞免疫治疗将自体或异体的造血细胞、免疫细胞