星形胶质细胞线粒体自噬在中枢神经系统疾病中的研究进展

星形胶质细胞线粒体自噬在中枢神经系统疾病中的研究进展【摘要】星形胶质细胞的线粒体自噬缺陷会导致线粒体功能障碍，进而驱动神经炎症，而炎症微环境又会进一步抑制线粒体自噬，形成恶性循环。该循环在阿尔茨海默病（AD）、抑郁症等多种中枢神经系统疾病的病理进程中起关键作用。本文围绕星形胶质细胞线粒体自噬的调控机制及其在AD、抑郁症、缺血性卒中、帕金森病中的作用进行综述，以期为靶向星形胶质细胞线粒体自噬的新药研发和临床转化提供依据。【关键词】星形胶质细胞；线粒体自噬；中枢神经系统疾病；神经炎症；靶向治疗星形胶质细胞作为中枢神经系统中数量最多的胶质细胞，承担着支持与保护神经元、维持血脑屏障、调节神经递质代谢等重要作用[1]。在病理状态下，星形胶质细胞发生极化并驱动神经炎症反应，通过影响神经元的存活和突触功能参与疾病进展[2]。线粒体作为细胞的“能量加工厂”，其功能稳态与细胞存活密切相关[3]。线粒体一旦发生损伤，可通过自噬选择性降解功能失调的线粒体，这一过程是维持线粒体质量的关键环节[4]。当线粒体自噬失调时，错误折叠蛋白与受损线粒体积累，可诱发细胞损伤，并参与多种中枢神经系统疾病的病理过程[5]。近年来研究表明，星形胶质细胞在神经炎症中起驱动作用，其线粒体自噬功能异常与阿尔茨海默病（AD）、抑郁症、缺血性卒中、帕金森病（PD）等中枢神经系统疾病密切相关[6]。本文围绕星形胶质细胞线粒体自噬的调控机制及其在AD、抑郁症、缺血性卒中、PD中的作用进行综述，以期为靶向星形胶质细胞线粒体自噬的新药研发和临床转化提供依据。一、星形胶质细胞在中枢神经系统中的作用星形胶质细胞是中枢神经系统中分布最广泛、功能最复杂的胶质细胞[1]。在健康状态下，星形胶质细胞可以维持细胞内环境稳态，支持和保护神经元，在突触发育和可塑性中发挥重要作用[7]。在疾病发生时，星形胶质细胞会发生表型极化，通过释放炎性因子驱动神经炎症[8]。神经炎症具有双重作用：适度炎症可激活修复机制，而长期或者过度的炎症则导致神经元损伤及突触功能异常，在AD、PD的进展中发挥关键作用[9]。近年来，单细胞测序研究在海马区鉴定出9个星形胶质细胞亚群，其中亚群7具有谷氨酸能调节功能，可调控奖赏环路和运动功能，为PD等运动障碍疾病的发病机制提供了新的研究视角[10]。未来研究可进一步聚焦于不同亚群星形胶质细胞在神经环路中的精确调控机制及其在中枢神经系统疾病中的作用，从而为开发更精准的疾病干预策略提供理论依据。另外，星形胶质细胞可进一步分为多种表型，不同表型在形态学特征、分子标志物表达及生物学功能等方面均存在显著异质性[11]。已有研究证实，星形胶质细胞表型与线粒体功能状态之间存在双向调控关系：一方面，线粒体功能的抑制可显著影响星形胶质细胞的反应性表型转变；另一方面，星形胶质细胞处于不同反应性状态时，也能够反向调控线粒体的功能[11-13]。具体而言，当线粒体复合体Ⅰ的功能受到抑制时，可显著促进神经前体细胞向特定星形胶质细胞表型分化，该表型对炎性刺激具有更高的敏感性[13]。在功能分类中，活化状态的星形胶质细胞通常被分为具有神经毒性的A1型和具有神经营养及保护作用的A2型[14]。值得注意的是，目前尚未有研究直接阐明线粒体功能抑制对A1/A2型星形胶质细胞转化过程的调控作用。因此，未来的研究应聚焦于深入探索线粒体功能对A1/A2型星形胶质细胞转变的具体影响机制，并进一步明确其在中枢神经系统疾病发生发展中的关键调控作用。二、线粒体自噬在中枢神经系统中的作用1.线粒体自噬的调控机制：线粒体自噬作为细胞内关键的质量控制机制，可通过选择性降解功能失调的线粒体，以维持细胞器的结构完整性与功能稳定性[15]。线粒体自噬的调控主要通过泛素依赖和非泛素依赖两类通路实现，两类通路协同作用，共同维持着细胞内线粒体自噬的质量平衡与功能稳定[16]。PTEN诱导激酶1（PINK1）/泛素蛋白连接酶（Parkin）通路属于泛素依赖通路，是最主要的线粒体自噬调控通路。线粒体损伤会导致其膜电位丧失（发生去极化），这一变化会激活PINK1/Parkin信号通路。受损的线粒体表面被泛素化，进而招募自噬受体与自噬相关蛋白结合，其包裹受损线粒体，形成线粒体自噬体；线粒体自噬体与溶酶体融合形成线粒体自噬溶酶体；最终，线粒体内容物被溶酶体降解[15-17]。此外，非泛素依赖通路，如Bcl-2/腺病毒E1B19kD相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirusE1B19kDainteractingprotein3，BNIP3）/Nip3样蛋白X（Nip3-likeproteinX，NIX）、含FUN14结构域蛋白1（FUN14domaincontainingprotein1，FUNDC1）通路也参与调控低氧或能量应激下的线粒体自噬过程[18]。2.线粒体自噬的双重作用：已有研究证实，在胚胎发育的神经胚形成阶段，线粒体自噬对维持线粒体质量至关重要，其可通过选择性清除功能异常的线粒体，为神经细胞的正常分化及中枢神经系统的有序发育提供适宜的细胞内环境[19]。星形胶质细胞的线粒体自噬在神经炎症中呈现双重作用[1，8]：一方面，星形胶质细胞通过精确调控线粒体自噬发挥神经保护作用[19]。研究显示，适度增强星形胶质细胞线粒体自噬可显著降低NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体活性，减轻神经炎症[20]。另一方面，过度激活FUNDC1介导的线粒体自噬会导致ATP合成障碍和细胞功能丧失[21]。临床研究发现，AD患者脑内星形胶质细胞呈现BNIP3L/NIX依赖性线粒体自噬亢进，导致谷氨酸再摄取功能受损，从而加剧神经兴奋性毒性[22]。这种自噬失调与促炎型（A1型）星形胶质细胞转化密切相关，其机制可能涉及Toll样受体4/核因子-κB（NF-κB）信号通路与自噬溶酶体系统的交互作用。3.线粒体自噬与星形胶质细胞炎症反应的交互作用：星形胶质细胞的炎症反应与线粒体自噬存在双向调控关系（图1）：一方面，线粒体功能紊乱会导致活性氧（ROS）过量产生、线粒体DNA（mtDNA）泄漏及NLRP3炎症小体激活，进而引起小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，释放促炎因子，产生神经炎症[22]。另一方面，神经炎症一旦发生，其微环境中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等关键促炎因子会进一步抑制PINK1/Parkin通路活性，导致线粒体自噬能力下降[23-25]。针对这一反向调控过程的机制研究目前已取得部分进展。有研究发现，TNF-α诱导产生的ROS可影响外膜转位酶（TOM）复合体对蛋白质的处理与稳定[23]。由于PINK1向线粒体的输入及其在外膜的稳定积累均依赖于TOM40通道，且该过程极易受氧化应激的调控，因此有学者推测TNF-α可通过调控TOM复合体的门控功能，间接影响PINK1的稳定与募集[24]。而IL-1β通过激活NLRP3炎症小体，诱导ROS爆发，导致线粒体膜电位（ΔΨm）去极化，当ΔΨm<-120mV时，内膜转位酶23（TIM23）转运停止，PINK1无法经TIM23途径进入内膜，其剪切与降解被阻断，无法在外膜停留并招募Parkin[25]。因此，促炎因子可能通过影响线粒体膜电位或孔道蛋白，进而干扰PINK1的稳定与募集。而线粒体自噬缺陷可导致mtDNA等损伤相关分子模式（DAMPs）释放，激活Toll样受体9或胞质环鸟苷酸腺苷酸合成酶（cyclicguanosinemonophosphate-adenosinemonophosphatesynthase，cGAS）-干扰素基因刺激因子（stimulatorofinterferongenes，STING）通路，驱动星形胶质细胞极化，形成“代谢-免疫”正反馈环路[22]。这种“炎症抑制自噬-自噬缺陷放大炎症”的恶性循环，使得线粒体DAMPs持续释放，将星形胶质细胞的代谢危机转化为持续、异常的免疫应答。三、星形胶质细胞线粒体自噬在中枢神经系统疾病中的作用1.AD：AD的主要病理学特征为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，而Aβ过度沉积会引起神经炎症反应[26]。近年研究发现，AD患者血清中的线粒体自噬标记物PINK1、BNIP3L水平显著升高，其表达变化与认知功能下降和脑萎缩程度密切相关，揭示线粒体自噬在AD病理进程中发挥重要作用[27]。既往研究表明，线粒体自噬功能异常参与AD的发生发展[28]，恢复线粒体自噬的正常水平可能有助于延缓AD的病理进程[29]。而转录组学分析显示，在AD晚期神经病理改变显著的脑区，稳定型星形胶质细胞比例减少，反应性及疾病相关星形胶质细胞比例增加[30]。另外，星形胶质细胞通过优先吞噬和降解Aβ，直接参与Aβ的代谢清除过程[31]。载脂蛋白E4作为AD的重要风险因素，被证实可减弱星形胶质细胞线粒体自噬功能，而自噬诱导剂雷帕霉素可逆转这一缺陷[32]。Du等[33]研究发现恢复或增强PINK1的功能，可以显著减少Aβ的积累，改善线粒体功能障碍，减轻突触损伤和认知障碍；进一步探索机制发现，PINK1可通过激活自噬受体视神经蛋白（OPTN）和核点蛋白52，增强自噬信号通路，从而促进受损线粒体的清除和Aβ的降解。后续研究验证了线粒体自噬对AD的调控作用：在表达Aβ和tau蛋白的秀丽隐杆线虫AD模型中，发现促进线粒体自噬可通过PINK-1、多药抗性相关蛋白-1或转运蛋白-1依赖途径改善认知障碍[34]。此外，在AD小鼠模型中，OPTN表达下调导致线粒体自噬缺陷，进而激活黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症小体；而过表达OPTN可分别通过抑制AIM2炎症小体活性以及阻断受体相互作用蛋白激酶1依赖性NFκB通路，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，从而显著减轻神经炎症反应[35]。Um等[36]研究发现小分子线粒体自噬诱导剂ALT001可通过unc-51样激酶1-Ras相关蛋白9依赖的替代性线粒体自噬途径，改善AD小鼠模型的线粒体功能和认知缺损。另一项研究聚焦于经典的线粒体自噬途径，发现山茱萸新苷可通过促进线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻神经炎症，改善线粒体功能，从而缓解Aβ诱导的认知障碍[37]。木脂素CA通过类似机制，激活线粒体自噬并抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻AD小鼠的神经炎症和认知损伤[38]。这些研究表明，通过激活线粒体自噬，特别是通过抑制NLRP3炎症小体的活化，可以有效延缓AD的进展。2.抑郁症：目前抑郁症的发病率在全球范围内呈上升趋势，已影响3.5亿人[39]。抑郁症患者和抑郁动物模型的大脑组织中均存在星形胶质细胞密度降低、体积缩小等改变[40-41]。近年来，星形胶质细胞线粒体自噬被认为是某些抗抑郁药发挥作用的机制之一。氟西汀是一种常用的抗抑郁药。研究表明，在慢性轻度应激诱导的小鼠模型中，氟西汀治疗可以促进星形胶质细胞自噬体形成并促进受损线粒体的清除，从而保护星形胶质细胞；此外，体外实验也发现氟西汀可以诱导原代星形胶质细胞线粒体自噬[42]。尽管上述研究为抗抑郁药物的研发指出了一个潜在的作用靶点，但关于氟西汀诱导星形胶质细胞线粒体自噬的具体分子机制，仍有待进一步阐明。针对慢性轻度应激诱导的抑郁症模型研究发现，过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）激动剂GW0742可显著改善小鼠的抑郁行为，其核心机制在于促进星形胶质细胞线粒体自噬；体外实验进一步证实，GW0742能减少线粒体氧化应激，进而抑制星形胶质细胞凋亡和丢失[43]。但该研究未深入探讨PPARβ/δ激活的上游信号调节机制，限制了对其完整作用通路的理解。后续研究拓展了星形胶质细胞线粒体自噬调控的分子网络：人参皂苷Rb1可通过调节线粒体自噬和NF-κB通路抑制星形胶质细胞焦亡，进而抑制神经炎症、增强突触可塑性、维持神经稳态和保护神经元，从而缓解抑郁[44]。另一项研究则聚焦于经典的线粒体自噬通路，利用慢性轻度应激诱导的抑郁症模型小鼠和脂多糖（LPS）刺激的星形胶质细胞模型证实，人参皂苷Re可通过促进PINK1介导的线粒体自噬，抑制NLRP3炎症小体激活，从而发挥抗抑郁作用[45]。因此，促进线粒体自噬以减轻星形胶质细胞神经炎症已成为抗抑郁治疗的潜在有效策略。然而，目前的研究大多基于动物模型和体外细胞实验，尚缺乏来自人类样本的直接证据。3.缺血性卒中：线粒体自噬对缺血性卒中的进展及预后具有重要影响[46]。已有研究通过体内模型证实线粒体自噬受体GPR50可促进线粒体自噬保护神经元，但该研究未探讨神经元-星形胶质细胞的交互作用及星形胶质细胞的具体功能[47]。此外，增殖相关蛋白2G4/ErbB3结合蛋白可通过PRKN介导的K376位点泛素化促进线粒体自噬，减轻神经元损伤以拮抗缺血性损伤[48]。有研究指出缺血再灌注损伤后，星形胶质细胞的功能障碍较神经元更易恢复，提示靶向星形胶质细胞的治疗可能比靶向神经元的治疗更能有效保护神经元[49]。研究表明，氧糖剥夺（OGD）处理后的星形胶质细胞线粒体会发生延迟性的片段化和自噬降解，且线粒体丢失和钙信号的变化可能通过影响谷氨酸代谢、胶质细胞递质释放和神经血管单元耦合等功能，参与脑缺血后的恢复进程[50]。Quintana等[51]在大鼠原代星形胶质细胞OGD模型中发现，缺氧后细胞线粒体分裂增加，线粒体碎片数量增加，复氧后线粒体自噬增强，线粒体碎片更易被清除导致其数量减少，该过程伴随缺氧时的快速代谢危机，复氧后ATP水平、超氧化物生成部分恢复，但星形胶质细胞普遍丧失了其特有的延伸结构。上述研究揭示了星形胶质细胞线粒体自噬在缺血性卒中中的关键作用，但该研究仅停留在体外实验，缺乏体内验证。在体内研究方面，Lan等[52]通过大鼠大脑中动脉闭塞模型发现，缺血再灌注可激活线粒体自噬，且PINK1/Parkin/p62通路在其中发挥重要作用，但其激活主要发生在神经元，而在星形胶质细胞部分激活；Cao等[53]则发现，饮食中的n-3多不饱和脂肪酸可促进星形胶质细胞线粒体自噬，减轻线粒体氧化应激，限制A1型星形胶质细胞极化，进而改善缺血性卒中小鼠的神经功能。因此，现有研究虽证实线粒体自噬与缺血性卒中密切相关，但对星形胶质细胞线粒体自噬的探索仍有限。未来研究不应仅关注神经元线粒体自噬，还需深入探讨星形胶质细胞线粒体自噬在缺血性卒中的具体作用及其机制。4.PD：PD的典型病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元进行性丢失，以及神经元内异常聚集的α-突触核蛋白[54]。星形胶质细胞在正常情况下对多巴胺能神经元具有保护作用，其功能异常可诱发多巴胺能神经元死亡，且星形胶质细胞功能障碍与神经炎症在PD发病中为关键启动因素[55]。研究表明，致病性α-突触核蛋白在神经元和星形胶质细胞中的异常积累可直接损伤线粒体自噬功能，导致磷酸化泛素信号异常，最终触发神经元凋亡级联反应[56]。在机制研究方面，多项研究揭示了星形胶质细胞线粒体自噬在PD中的关键作用：在长期培养诱导的复制性衰老模型、LPS/1-甲基-4-苯基吡啶（MPP+）诱导的早衰模型、PD小鼠模型中，研究发现黄芪苷（AS）-Ⅳ可通过促进线粒体自噬抑制星形胶质细胞衰老，从而减轻多巴胺能神经变性，提示AS-Ⅳ在年龄相关性神经退行性疾病中的治疗潜力[57]。富马酸能够与Parkin蛋白的2个关键半胱氨酸残基（C323和C451）发生不可逆的琥珀酸化修饰，Parkin琥珀酸化后无法与磷酸化泛素（pUb）正常结合，这使得Parkin无法顺利定位至受损线粒体表面，进而阻断自噬过程，抑制其清除功能，最终使果蝇表现出PD相关表型[58]。有研究结合了体外模型（长期培养诱导的复制性衰老细胞模型和MPP+/鱼藤酮诱导的早衰细胞模型）与体内模型（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶诱导的小鼠PD模型），结果显示小分子化合物P7C3可通过激活核因子红细胞2相关因子（Nrf2）/沉默调节蛋白3（Sirt3）增强线粒体自噬、减少线粒体ROS的产生，进而抑制星形胶质细胞衰老，该过程可缓解多巴胺能神经元的死亡及PD小鼠的行为缺陷，且Sirt3缺陷会明显消除P7C3对星形胶质细胞衰老的抑制作用，明确了Nrf2/Sirt3介导的星形胶质细胞线粒体自噬在PD中的关键作用[59]。进一步研究发现，星形胶质细胞Kir6.1敲除会显著抑制线粒体自噬，导致受损线粒体异常堆积、ROS生成增加，进而促进神经炎症反应，加剧多巴胺能神经元死亡，而通过药物干预可恢复星形胶质细胞线粒体自噬功能，从而逆转上述病理过程[60]。上述研究表明，星形胶质细胞线粒体自噬与PD病理进程密切相关。未来研究需聚焦于解析其核心分子的调控网络，并明确α-突触核蛋白病理与星形胶质细胞线粒体自噬异常的交互作用机制，从而为PD治疗提供新策略。四、靶向星形胶质细胞线粒体自噬的临床转化线粒体自噬调控研究的深入推动了多种药物分子的发现，如特异性激动剂Spautin-1，可靶向线粒体外膜转运体复合物，增强PINK1稳定性与活性以促进线粒体自噬，为精准调控提供新选择[61]。当前虽有多类线粒体自噬调节剂在临床前研究中展现出治疗潜力，但因研究周期短，其作用机制与临床价值尚未阐明。其中，尿脂素已进入临床试验阶段，其可穿透血脑屏障，通过促进星形胶质细胞线粒体自噬、抑制神经炎症改善老年小鼠神经功能，是神经退行性疾病的潜在候选药物[62]。另外，有研究通过糖基化工程与生物正交点击反应，将miR138-5p装载于小胶质细胞表面，借助其炎症趋化特性实现中枢靶向递送，发现miR-138-5p可通过调控DNA甲基转移酶3A影响Rhebl1转录，增强线粒体自噬以保护缺氧神经元，为缺血性卒中的治疗提供新策略，但其有效性目前仅在体外与动物实验中得到验证，仍需进一步的临床研究确认[63]。Li等[64]通过向条件性线粒体动力相关蛋白1敲除小鼠的小脑蚓部注射来自野生型小鼠肝脏的健康线粒体，成功改善了小鼠的运动协调性与共济失调症状，未来可探讨其是否可应用于星形胶质细胞，为靶向星形胶质细胞线粒体自噬提供新的策略。未来研究可聚焦于开发能够响应病理微环境的线粒体自噬调节剂，如构建对ROS、特定pH值或酶敏感的药物前体/纳米系统，通过ROS可断裂的连接臂，将尿脂素、miR138-5p等“促线粒体自噬载荷”与TPP⁺等线粒体靶向基因进行组装，实现该系统在炎症灶等区域的高特异性释放，通过清除受损线粒体、降低mtDNA释放、抑制NLRP3/cGASSTING通路的过度激活，从而减轻神经炎症[65-66]。五、总结与展望既往研究多集中于神经元线粒体自噬，而随着研究的深入，星形胶质细胞线粒体自噬的重要性日益凸显。相较于神经元线粒体自噬，星形胶质细胞线粒体自噬具有更高的可逆性和调控潜力。因此，靶向调控星形胶质细胞线粒体自噬，不仅能揭示中枢神经系统疾病状态下线粒体自噬异常的分子机制，也为开发中枢神经系统疾病的新疗法提供了理论与实验基础。目前靶向线粒体自噬的药物研发已取得显著进展，但其向临床的转化仍然需要进一步研究与验证。未来研究需要聚焦于：（1）开发特异性靶向星形胶质细胞的线粒体自噬调节剂，并推动其临床转化；（2）结合星形胶质细胞线粒体自噬可逆性强的特点，深入揭示其在不同中枢神经系统疾病中的调控机制，挖掘星形胶质细胞特有的关键干预靶点；（3）探讨中枢神经系统疾病不同发展阶段中星形胶质细胞线粒体自噬的动态变化规律，实现对其更精准的时空调控。参考文献[1]SofroniewMV,VintersHV.Astrocytes:biologyandpathology[J].ActaNeuropathol,2010,119(1):7-35.DOI:10.1007/s00401-009-0619-8.[2]KwonHS,KohSH.Neuroinflammationinneurodegenerativedisorders:therolesofmicrogliaandastrocytes[J].TranslNeurodegener,2020,9(1):42.DOI:10.1186/s40035-020-00221-2.[3]LisowskiP,KannanP,MlodyB,etal.Mitochondriaandthedynamiccontrolofstemcellhomeostasis[J].EMBORep,2018,19(5):e45432.DOI:10.15252/embr.201745432.[4]WangS,LongH,HouL,etal.Themitophagypathwayanditsimplicationsinhumandiseases[J].SignalTransductTargetTher,2023,8(1):304.DOI:10.1038/s41392-023-01503-7.[5]BanaraseTA,SammetaSS,WankhedeNL,etal.Mitophagyregulationinagingandneurodegenerativedisease[J].BiophysRev,2023,15(2):239-255.DOI:10.1007/s12551-023-01057-6.[6]GiovannoniF,QuintanaFJ.TheroleofastrocytesinCNSinflammation[J].TrendsImmunol,2020,41(9):805-819.DOI:10.1016/j.it.2020.07.007.[7]LeeHG,WheelerMA,QuintanaFJ.Functionandtherapeuticvalueofastrocytesinneurologicaldiseases[J].NatRevDrugDiscov,2022,21(5):339-358.DOI:10.1038/s41573-022-00390-x.[8]GiovannoniF,QuintanaFJ.TheroleofastrocytesinCNSinflammation[J].TrendsImmunol,2020,41(9):805-819.DOI:10.1016/j.it.2020.07.007.[9]García-DomínguezM.Neuroinflammation:mechanisms,dualroles,andtherapeuticstrategiesinneurologicaldisorders[J].CurrIssuesMolBiol,2025,47(6):417.DOI:10.3390/cimb47060417.[10]deCegliaR,LedonneA,LitvinDG,etal.SpecializedastrocytesmediateglutamatergicgliotransmissionintheCNS[J].Nature,2023,622(7981):120-129.DOI:10.1038/s41586-023-06502-w.[11]ClaytonB,LiddelowSA.Heterogeneityofastrocytereactivity[J].AnnuRevNeurosci,2025,48(1):231-249.DOI:10.1146/annurev-neuro-112723-031738.[12]CassinaP,MiquelE,Martínez-PalmaL,etal.Mitochondriaandastrocytereactivity:keymechanismbehindneuronalinjury[J].Neuroscience,2025,567:227-234.DOI:10.1016/j.neuroscience.2024.12.058.[13]WischhofL,MathewAJ,BonaguroL,etal.MitochondrialcomplexIinhibitionenhancesastrocyteresponsivenesstoproinflammatorystimuli[J].SciRep,2024,14(1):27182.DOI:10.1038/s41598-024-78434-y.[14]LiT,ChenX,ZhangC,etal.Anupdateonreactiveastrocytesinchronicpain[J].JNeuroinflammation,2019,16(1):140.DOI:10.1186/s12974-019-1524-2.[15]YangM,LinnBS,ZhangY,etal.Mitophagyandmitochondrialintegrityincardiacischemia-reperfusioninjury[J].BiochimBiophysActaMolBasisDis,2019,1865(9):2293-2302.DOI:10.1016/j.bbadis.2019.05.007.[16]PickrellAM,YouleRJ.TherolesofPINK1,parkin,andmitochondrialfidelityinParkinson'sdisease[J].Neuron,2015,85(2):257-273.DOI:10.1016/j.neuron.2014.12.007.[17]YuD,LiM,NiB,etal.Inductionofneuronalmitophagyinacutespinalcordinjuryinrats[J].NeurotoxRes,2013,24(4):512-522.DOI:10.1007/s12640-013-9397-0.[18]LiYY,QinZH,ShengR.Themultiplerolesofautophagyinneuralfunctionanddiseases[J].NeurosciBull,2024,40(3):363-382.DOI:10.1007/s12264-023-01120-y.[19]HakanssonH,HowdenJH,KittlerJT.Mitophagybridgesglucosemetabolism,inflammationandneuroprotectioninastrocytes[J].Autophagy,2026:1-3.DOI:10.1080/15548627.2026.2623987.[20]GuptaS,CasselSL,SutterwalaFS,etal.RegulationoftheNLRP3inflammasomebyautophagyandmitophagy[J].ImmunolRev,2025,329(1):e13410.DOI:10.1111/imr.13410.[21]BiY,LiuS,QinX,etal.FUNDC1interactswithGPx4togovernhepaticferroptosisandfibroticinjurythroughamitophagydependentmanner[J].JAdvRes,2024,55:45-60.DOI:10.1016/j.jare.2023.02.012.[22]LiY,ZhengW,LuY,etal.BNIP3L/NIX-mediatedmitophagy:molecularmechanismsandimplicationsforhumandisease[J].CellDeathDis,2021,13(1):14.DOI:10.1038/s41419-021-04469-y.[23]MorganMJ,LiuZG.ReactiveoxygenspeciesinTNFalphainducedsignalingandcelldeath[J].MolCells,2010,30(1):1-12.DOI:10.1007/s10059-010-0105-0.[24]CallegariS,KirkNS,GanZY,etal.StructureofhumanPINK1atamitochondrialTOM-VDACarray[J].Science,2025,388(6744):303-310.DOI:10.1126/science.adu6445.[25]YuJ,NagasuH,MurakamiT,etal.InflammasomeactivationleadstoCaspase-1-dependentmitochondrialdamageandblockofmitophagy[J].ProcNatlAcadSciUSA,2014,111(43):15514-15519.DOI:10.1073/pnas.1414859111.[26]PeggionC,CalìT,BriniM.Mitochondriadysfunctionandneuroinflammationinneurodegeneration:whocomesfirst?[J].Antioxidants,2024,13(2):240.DOI:10.3390/antiox13020240.[27]ZhouX,WangJ,YuL,etal.MitophagyandcGAS-STINGcrosstalkinneuroinflammation[J].ActaPharmSinB,2024,14(8):3327-3361.DOI:10.1016/j.apsb.2024.05.012.[28]KimS,ChunH,KimY,etal.AstrocyticautophagyplasticitymodulatesAβclearanceandcognitivefunctioninAlzheimer'sdisease[J].MolNeurodegener,2024,19(1):55.DOI:10.1186/s13024-024-00740-w.[29]ChunH,LeeCJ.ReactiveastrocytesinAlzheimer'sdisease:adouble-edgedsword[J].NeurosciRes,2018,126:44-52.DOI:10.1016/j.neures.2017.11.012.[30]Serrano-PozoA,LiH,LiZ,etal.AstrocytetranscriptomicchangesalongthespatiotemporalprogressionofAlzheimer'sdisease[J].NatNeurosci.2024,27(12):2384-2400.DOI:10.1038/s41593-024-01791-4.[31]Serrano-PozoA,LiH,LiZ,etal.AstrocytetranscriptomicchangesalongthespatiotemporalprogressionofAlzheimer'sdisease[J].NatNeurosci,2024,27(12):2384-2400.DOI:10.1038/s41593-024-01791-4.[32]LeeH,ChoS,KimMJ,etal.ApoE4-dependentlysosomalcholesterolaccumulationimpairsmitochondrialhomeostasisandoxidativephosphorylationinhumanastrocytes[J].CellRep,2023,42(10):113183.DOI:10.1016/j.celrep.2023.113183.[33]DuF,YuQ,HuG,etal.PINK1-dependentNFKBsignalingcontributestoamyloidpathologyinAlzheimerdisease[J].Autophagy,2025,21(12):2561-2577.DOI:10.1080/15548627.2025.2463322.[34]KimS,ChunH,KimY,etal.AstrocyticautophagyplasticitymodulatesAβclearanceandcognitivefunctioninAlzheimer'sdisease[J].MolNeurodegener,2024,19(1):55.DOI:10.1186/s13024-024-00740-w.[35]CaoLL,GuanPP,ZhangSQ,etal.DownregulatingexpressionofOPTNelevatesneuroinflammationviaAIM2inflammasome-andRIPK1-activatingmechanismsinAPP/PS1transgenicmice[J].JNeuroinflammation,2021,18(1):281.DOI:10.1186/s12974-021-02327-4.[36]UmJH,ShinDJ,ChoiSM,etal.SelectiveinductionofRab9-dependentalternativemitophagyusingasyntheticderivativeofisoquinolinealleviatesmitochondrialdysfunctionandcognitivedeficitsinAlzheimer'sdiseasemodels[J].Theranostics,2024,14(1):56-74.DOI:10.7150/thno.88718.[37]ZhouF,LianW,YuanX,etal.CornusidealleviatescognitiveimpairmentsinducedbyAβ1-42throughattenuatingNLRP3-mediatedneurotoxicitybypromotingmitophagy[J].AlzheimersResTher,2025,17(1):47.DOI:10.1186/s13195-025-01695-w.[38]GuoM,WangZ,ZhouX,etal.CiliatosideaattenuatesneuroinflammationinAlzheimer'sdiseasebyactivatingmitophagyandinhibitingNLRP3inflammasomeactivation[J].Phytomedicine,2025,145:156928.DOI:10.1016/j.phymed.2025.156928.[39]COVID-19MentalDisordersCollaborators.Globalprevalenceandburdenofdepressiveandanxietydisordersin204countriesandterritoriesin2020duetotheCOVID-19pandemic[J].Lancet,2021,398(10312):1700-1712.DOI:10.1016/S0140-6736(21)02143-7.[40]LiY,LuoY,TangJ,etal.Thepositiveeffectsofrunningexerciseonhippocampalastrocytesinaratmodelofdepression[J].TranslPsychiatry,2021,11(1):83.DOI:10.1038/s41398-021-01216-x.[41]Miguel-HidalgoJJ.Astrogliainthevulnerabilitytoandmaintenanceofstress-mediatedneuropathologyanddepression[J].FrontCellNeurosci,2022,16:869779.DOI:10.3389/fncel.2022.869779.[42]ShuX,SunY,SunX,etal.Theeffectoffluoxetineonastrocyteautophagyfluxandinjuredmitochondriaclearanceinamousemodelofdepression[J].CellDeathDis,2019,10(8):577.DOI:10.1038/s41419-019-1813-9.[43]JiJ,LiS,JiangZ,etal.ActivatingPPARβ/δprotectsagainstendoplasmicreticulumstress-inducedastrocyticapoptosisviaUCP2-dependentmitophagyindepressivemodel[J].IntJMolSci,2022,23(18):10822.DOI:10.3390/ijms231810822.[44]LiY,LiJ,YangL,etal.GinsenosideRb1protectshippocampalneuronsindepressedratsbasedonmitophagy-regulatedastrocyticpyroptosis[J].Phytomedicine,2023,121:155083.DOI:10.1016/j.phymed.2023.155083.[45]LiuS,ZhangY,ZhouH,etal.GinsenosideReinhibitsNLRP3inflammasomeactivationindepressivemicebypromotingPINK1-mediatedmitophagy[J].JAgricFoodChem,2025,73(18):10934-10946.DOI:10.1021/acs.jafc.4c09773.[46]SchallerB,GrafR.Cerebralischemiaandreperfusion:thepathophysiologicconceptasabasisforclinicaltherapy[J].JCerebBloodFlowMetab,2004,24(4):351-371.DOI:10.1097/00004647-200404000-00001.[47]LiuJC,ZhaoXY,WuML,etal.GPR50regulatesneuronaldevelopmentasamitophagyreceptor[J].CellDeathDis,2024,15(8):591.DOI:10.1038/s41419-024-06978-y.[48]HwangI,KimBS,LeeHY,etal.PA2G4/EBP1ubiquitinationbyPRKN/PARKINpromotesmitophagyprotectingneurondeathincerebralischemia[J].Autophagy,2024,20(2):365-379.DOI:10.1080/15548627.2023.2259215.[49]LiuZ,ChoppM.Astrocytes,therapeutictargetsforneuroprotectionandneurorestorationinischemicstroke[J].ProgNeurobiol,2016,144:103-120.DOI:10.1016/j.pneurobio.2015.09.008.[50]O'DonnellJC,JacksonJG,RobinsonMB.Transientoxygen/glucosedeprivationcausesadelayedlossofmitochondriaandincreasesspontaneouscalciumsignalinginastrocyticprocesses[J].JNeurosci,2016,36(27):7109-7127.DOI:10.1523/JNEUROSCI.4518-15.2016.[51]QuintanaDD,GarciaJA,SarkarSN,etal.Hypoxiareoxygenationofprimaryastrocytesresultsinaredistributionofmitochondrialsizeandmitophagy[J].Mitochondrion,2019,47:244-255.DOI:10.1016/j.mito.2018.12.004.[52]LanR,WuJT,WuT,etal.MitophagyisactivatedinbraindamageinducedbycerebralischemiaandreperfusionviathePINK1/Parkin/p62signallingpathway[J].BrainResBull,2018,142:63-77.DOI:10.1016/j.brainresbull.2018.06.018.[53]CaoJ,DongL,LuoJ,etal.SupplementalN-3polyunsaturatedfattyacidslimitA1-specificastrocytepolarizationviaattenuatingmitochondrialdysfunctioninischemicstrokeinmice[J].OxidMedCellLongev,2021,2021:5524705.DOI:10.1155/2021/5524705.[54]SrinivasanE,ChandrasekharG,ChandrasekarP,etal.AlphasynucleinaggregationinParkinson'sdisease[J].FrontMed,2021,8:736978.DOI:10.3389/fmed.2021.736978.[55]MiyazakiI,AsanumaM.Neuron-astrocyteinteractionsinParkinson'sdisease[J].Cells,2020,9(12):2623.DOI:10.3390/cells9122623.[56]Brash-AriasD,GarcíaLI,Pérez-EstudilloCA,etal.Theroleofastrocytesandalpha-synucleininParkinson'sdisease:areview[J].NeuroSci,2024,5(1):71-86.DOI:10.3390/neurosci5010005.[57]XiaML,XieXH,DingJH,etal.AstragalosideIVinhibitsastrocytesenescence:implicationinParkinson'sdisease