脂蛋白 (a) 的临床应用要点总结2026

脂蛋白(a)的临床应用要点总结2026脂蛋白

(a)（Lp(a)）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和主动脉瓣狭窄的独立危险因素。目前的降脂治疗对脂蛋白

(a)

水平的影响微乎其微，但新兴疗法显示出良好前景，正在进行的

Ⅲ

期临床试验正评估其对心血管结局的作用。本文综述了脂蛋白

(a)

升高的相关风险、筛查策略以及不断发展的治疗手段的现有证据。核心要点1.脂蛋白

(a)

升高是由遗传决定的常见独立危险因素，可导致动脉粥样硬化性心血管疾病不良结局，其水平一般不受生活方式改变的影响，目前尚无获批的针对性治疗药物。2.各地区筛查指南存在差异：欧洲和加拿大指南支持全民检测，而美国旧版指南提倡选择性筛查。3.脂蛋白

(a)

水平升高的人群通常需要强化其他预防性治疗措施。4.前蛋白转化酶枯草溶菌素

9（PCSK9）抑制剂可轻度降低脂蛋白(a)

水平。5.新兴的基于

RNA

的疗法和小分子疗法在降低脂蛋白

(a)

水平方面显示出潜力，正在进行的

Ⅲ

期临床试验正评估其对心脏结局的影响。概述脂蛋白

(a)是一种脂质颗粒，其结构与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相似，但结合了载脂蛋白

(a)

成分。全球有

20%~25%

的人群存在脂蛋白

(a)

水平升高的情况，该指标由遗传因素决定，不同种族的患病率存在差异，非洲裔人群的脂蛋白

(a)

升高患病率高于白种人或西班牙裔人群【ArteriosclerThrombVascBiol，2015，35(4)：996-1001】。脂蛋白

(a)的临床意义在于，其水平升高会增加动脉粥样硬化、血栓形成和炎症反应的风险，即便在低密度脂蛋白胆固醇水平控制良好的人群中，脂蛋白

(a)

升高也是动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素【JAmCollCardiol，2022，80(9)：934-946；Circulation，2025，151(4)：312-321】。脂蛋白

(a)还会通过浸润主动脉瓣瓣叶、促进炎症反应和钙化进程，导致瓣口进行性狭窄，从而增加主动脉瓣狭窄的发病风险。观察性研究和遗传学数据显示，脂蛋白

(a)

水平升高的患者，其钙化性主动脉瓣狭窄的进展速度更快，往往需要更早接受瓣膜置换手术【TrendsCardiovascMed，2024，34(3)：193-199；JAmCollCardiol，2015，66(11)：1236-1246；EurHeartJ，2022，43(39)：3925-3946】。与传统的脂质危险因素不同，脂蛋白

(a)

水平在很大程度上不受生活方式改变和他汀类等标准降脂疗法的影响【TrendsCardiovascMed，2024，34(3)：193-199】。本文将阐述脂蛋白

(a)

的筛查策略、实验室检测结果的解读方法，以及针对脂蛋白

(a)

升高的新兴治疗手段。脂蛋白

(a)

的本质是什么？脂蛋白

(a)是一种脂蛋白颗粒，由低密度脂蛋白样的载脂蛋白

B

与纤溶酶原结构相似的载脂蛋白

(a)

通过共价键结合而成，形成的复合物形似

“球（载脂蛋白

B）带尾（载脂蛋白

[a]）”

的结构。编码载脂蛋白(a)

的

LPA

基因具有高度多态性，存在多种变异体，这些变异体会影响载脂蛋白

(a)“尾部”

的长度，这也是遗传因素调控血浆脂蛋白

(a)

浓度的机制：载脂蛋白

(a)

尾部越短的人群，其血浆脂蛋白

(a)

浓度越高，这可能是因为肝细胞合成小分子脂蛋白

(a)

的速度更快、产量更高。脂蛋白

(a)与低密度脂蛋白胆固醇具有相似的致动脉粥样硬化特性，可浸润动脉内膜，促进氧化反应和炎症发生。脂蛋白

(a)

上的氧化磷脂会通过增加血管内皮通透性、上调黏附分子表达，加重内皮功能障碍，进而促进单核细胞浸润和泡沫细胞形成。此外，载脂蛋白(a)

可通过干扰纤溶酶原的激活过程竞争性抑制纤溶作用，可能诱发血栓形成【JLipids，2020，2020：3491764】。筛查策略尚未达成共识目前，脂蛋白(a)

升高的筛查策略尚未形成全球共识。欧洲【EurHeartJ，2022，43(39)：3925-3946】、加拿大【CanJCardiol，2021，37(8)：1129-1150】和美国国家脂质协会【JClinLipidol，2024，18(3)：e308-e319】的指南建议，对所有成年人至少进行一次脂蛋白(a)

检测，以识别心血管高风险人群；而

2018

年美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）的指南【JAmCollCardiol，2019，73(24)：e285-e350】则建议，仅对有动脉粥样硬化性心血管疾病家族史，或存在无法用主要危险因素解释的动脉粥样硬化性心血管疾病个人史的人群进行检测。笔者团队支持对所有个体至少进行一次脂蛋白

(a)

检测。鉴于遗传因素对血浆脂蛋白

(a)

水平的显著影响，对所有个体至少检测一次该指标具有合理性。此外，对于有早发动脉粥样硬化性心血管疾病病史、早发动脉粥样硬化性心血管疾病家族史，或在低密度脂蛋白胆固醇水平得到最佳控制后仍反复发生心血管事件的患者，脂蛋白

(a)

检测尤为重要。脂蛋白

(a)检测对有明确早发动脉粥样硬化性心血管疾病家族史的患者具有重要临床价值，因为由遗传介导的脂蛋白

(a)

升高可能是此类家族中早期心血管事件聚集发生的部分原因。该筛查方式有助于更早地对患者的心血管风险进行更积极的管理。尽管脂蛋白(a)

水平主要由遗传决定，且受生活方式改变的影响极小，但识别出脂蛋白

(a)

升高（>125nmol/L

或

>50mg/dL）的人群，有助于优化心血管风险预测，并推动对低密度脂蛋白胆固醇升高、高血压等其他可调控危险因素进行更早、更积极的干预【EurHeartJ，2022，43(39)：3925-3946】。以往观点认为，个体的脂蛋白

(a)

水平在一生中基本保持稳定，因此在临床实践中，对所有患者进行一次终身脂蛋白(a)

检测，即可满足风险分层的需求。但最新研究数据表明，在特定情况下，脂蛋白

(a)

的检测结果可能存在个体内波动【EurHeartJOpen，2024，4(5)：oeae064；JClinLipidol，2018，12(1)：122-129.e2；JAmCollCardiol，2025，85(5)：550-553；EurHeartJ，2025，46(12)：1159-1161；EurJPrevCardiol，2025，32(9)：716-721】。例如，甲状腺功能减退、肾病综合征、妊娠期和急性炎症状态下，脂蛋白

(a)

水平可能轻度升高【TrendsCardiovascMed，2024，34(3)：193-199】。尽管如此，对于大多数患者，无需重复检测脂蛋白

(a)，除非首次检测是在急性炎症发作期进行的。在动脉粥样硬化性心血管疾病风险评估方面，目前尚无广泛应用的整合了脂蛋白

(a)

水平的风险计算器。但临床医生应将脂蛋白

(a)

升高视为动脉粥样硬化性心血管疾病的致病性危险因素，尽管目前尚无获批的针对性治疗药物。若患者脂蛋白

(a)

水平升高，临床医生应更迫切地采取风险降低措施，并强化相关干预手段。哪些患者需要转诊？一般而言，当患者同时存在脂蛋白

(a)

升高和以下任一情况时，应考虑转诊至预防心脏病学专科：1.早发动脉粥样硬化性心血管疾病家族史；2.确诊动脉粥样硬化性心血管疾病，且患者希望使用研究性脂蛋白

(a)

降低药物；3.反复发生缺血性事件；4.一级预防中，对是否启动风险降低治疗存在疑虑。脂蛋白

(a)

的正常上限是多少？脂蛋白

(a)水平的报告形式包括质量浓度（mg/dL）和颗粒浓度（nmol/L）。以往临床常用质量浓度（mg/dL）乘以

2~2.5

的换算系数来估算颗粒浓度（nmol/L），但由于脂蛋白

(a)

检测方法存在显著差异且缺乏标准化，目前该换算方式已不被推荐。为提高检测的准确性和一致性，当前指南建议采用

nmol/L

作为脂蛋白

(a)

的检测单位【TrendsCardiovascMed，2024，34(3)：193-199】。各专业学会对脂蛋白

(a)

升高的界定标准如下：1.欧洲动脉粥样硬化学会【EurHeartJ，2022，43(39)：3925-3946】：≥50mg/dL

或

125nmol/L；<30mg/dL

或

75nmol/L

为正常水平；30~50mg/dL

或

75~125nmol/L

为

“灰色区间”，该区间内的风险需结合患者其他危险因素进行个体化评估。2.美国心脏病学会

/

美国心脏协会【JAmCollCardiol，2019，73(24)：e285-e350】：≥50mg/dL

或

125nmol/L。3.加拿大心血管病学会【CanJCardiol，2021，37(8)：1129-1150】：≥50mg/dL

或

100nmol/L。4.美国国家脂质协会【JClinLipidol，2024，18(3)：e308-e319】：≥50mg/dL

或

125nmol/L。但脂蛋白(a)

的风险呈连续梯度变化：水平越高，风险越高【ArteriosclerThrombVascBiol，2021，41(1)：465-474】。上述临界值仅为实用的临床参考指标，临床医生应结合患者的整体危险因素谱解读脂蛋白(a)

检测结果。帕特尔等人的研究【ArteriosclerThrombVascBiol，2021，41(1)：465-474】显示，脂蛋白

(a)

水平每升高

50nmol/L，动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险约增加

11%。脂蛋白

(a)

升高的临床处理对于脂蛋白(a)

升高且动脉粥样硬化性心血管疾病为中高危的患者，建议强化低密度脂蛋白胆固醇的降低治疗，目标为基线水平降低至少

50%，或低密度脂蛋白胆固醇浓度降至

70mg/dL

以下，或两者均达到。根据当代治疗指南，脂蛋白

(a)

升高本身并非他汀类药物治疗的指征，但其存在可支持更早或更积极地采取预防性治疗，包括对低密度脂蛋白胆固醇的管控。在遵循指南且有循证医学证据的前提下，冠状动脉钙化评分等辅助检查可进一步优化此类患者的风险分层，为他汀类药物的启动或剂量强化的共同决策提供依据。应对所有患者进行标准生活方式改变的健康宣教，必要时可将患者转诊至脂质专科医生、预防心脏病学专科医生处，或纳入评估新兴脂蛋白

(a)

降低疗法的临床试验。脂蛋白

(a)

水平存在波动性尽管大多数指南仍支持对患者进行一次终身脂蛋白

(a)

检测，且该方式对大多数患者的风险评估已足够，但最新数据显示，脂蛋白

(a)

水平可能随时间发生波动。2024

年美国国家脂质协会的更新指南指出，肾功能或肝功能不全、重大激素变化（如更年期）可能导致脂蛋白

(a)

水平发生显著改变，需重复检测【JClinLipidol，2024，18(6)：e886-e892】。脂蛋白

(a)

水平会随估算肾小球滤过率的下降而升高，且在患者接受肾移植后常恢复正常【JLipidRes，2018，59(4)：577-585】，这一点对脂蛋白

(a)

水平处于中危灰色区间的人群尤为重要。纳什维尔生物科学数据库的一项研究中，哈布等人【EurHeartJOpen，2024，4(5)：oeae064】发现，约53%

脂蛋白

(a)

处于中危灰色区间（75~125nmol/L

或

30~50mg/dL）的受试者，在重复检测后其风险分层发生了跨指南类别的变化。某脂蛋白

(a)

降低试验性药物的安慰剂组数据显示，脂蛋白

(a)

检测结果的个体内变异率最高可达

20%【JClinLipidol，2018，12(1)：122-129.e2】。目前仍需更多研究明确脂蛋白

(a)

重复检测的临床指征，一般建议对处于灰色区间的患者进行重复检测。现有降脂药物对脂蛋白

(a)

的影响存在差异目前尚无获批的脂蛋白

(a)

升高针对性治疗药物，当前的治疗管理重点为控制合并的危险因素，尤其是低密度脂蛋白胆固醇，以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发病风险【JLipids，2020，2020：3491764】。现有降脂疗法对脂蛋白

(a)

水平的影响存在差异（表

1）【ClinGenet，1997，52(5)：254-261；Lancet，2004，364：685-696；Drugs，2018，78(4)：453-462；JAmCollCardiol，2020，75(2)：133-144；NEnglJMed，2020，382(16)：1507-1519；JClinLipidol，2021，15(4)：593-601；Pharmacotherapy，2023，43(10)：1051-1063】。他汀类药物是降低低密度脂蛋白胆固醇、减少动脉粥样硬化性心血管疾病风险的一线治疗药物【Lancet，2010，376(9753)：1670-1681】，但此类药物对脂蛋白

(a)

水平的影响为轻度升高或无明显影响。一项荟萃分析显示，他汀类药物对脂蛋白

(a)

水平无一致性影响【Pharmacotherapy，2023，43(10)：1051-1063】；斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究【ClinGenet，1997，52(5)：254-261】发现，辛伐他汀可使脂蛋白

(a)

水平升高高达

15%，而阿托伐他汀糖尿病协作研究【Lancet，2004，364：685-696】显示，阿托伐他汀可使脂蛋白

(a)

水平降低约

13%。总体而言，他汀类药物的获益（强效降低低密度脂蛋白胆固醇，以及可能存在的其他

“多效性”

作用）通常超过其可能导致脂蛋白

(a)

轻度升高带来的微小风险增量。依折麦布（Ezetimibe）单药治疗可轻度降低脂蛋白

(a)

水平（约

7%）【Drugs，2018，78(4)：453-462】，但与他汀类药物联用时，无额外的降脂效果【Pharmacotherapy，2023，43(10)：1051-1063；SciRep，2018，8(1)：17887】。胆汁酸螯合剂和贝特类药物一般无法降低脂蛋白

(a)

水平，甚至可能使其轻度升高【，2023】。PCSK9

抑制剂（阿利西尤单抗

alirocumab、依洛尤单抗

evolocumab）可显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，同时对脂蛋白

(a)

具有轻度降低作用。ODYSSEYOUTCOMES

研究【JAmCollCardiol，2020，75(2)：133-144；EurHeartJ，2020，41(44)：4245-4255】和

FOURIER

研究【Circulation，2019，139(12)：1483-1492】显示，此类药物对基线脂蛋白

(a)

水平升高的患者具有更显著的心血管获益。在

FOURIER

研究中，与脂蛋白

(a)

水平较低的患者相比，依洛尤单抗可使脂蛋白

(a)＞120nmol/L

的患者的绝对心血管风险降低

2.41%，而前者的绝对风险仅降低

1.41%【TrendsCardiovascMed，2024，34(3)：193-199；Circulation，2019，139(12)：1483-1492；，2023】。英克西兰（Inclisiran）是一种靶向

PCSK9

的小干扰

RNA，ORION系列研究【NEnglJMed，2020，382(16)：1507-1519】显示，其可使脂蛋白

(a)

水平降低约

22%，相关临床结局研究仍在进行中。贝派地酸（Bempedoicacid）对脂蛋白

(a)

水平基本无明显影响【JClinLipidol，2021，15(4)：593-601】。烟酸可使脂蛋白(a)

水平降低

20%~25%，但由于其心血管获益有限且不良反应发生率较高，不建议常规使用。此外，两项针对确诊心血管疾病且低密度脂蛋白胆固醇水平控制良好的患者的临床试验显示，在他汀类药物治疗基础上联用烟酸，无法进一步降低心血管风险【NEnglJMed，2011，365(24)：2255-2267；NEnglJMed，2014，371(3)：203-212；JAmCollCardiol，2013，62(17)：1575-1579】。目前尚不清楚为何在他汀类药物基础上联用烟酸无法降低心血管风险，推测可能是烟酸的脱靶效应或不良作用抵消了其降低脂蛋白

(a)

的获益，也可能是对于已接受他汀类药物治疗且低密度脂蛋白胆固醇控制良好的患者，烟酸降低脂蛋白

(a)

的幅度不足以带来心血管获益。对于脂蛋白(a)

水平显著升高且动脉粥样硬化性心血管疾病进展的患者，脂蛋白分离术是一种治疗选择，可使脂蛋白

(a)

水平降低

60%

以上【TrendsCardiovascMed，2024，34(3)：193-199；JLipidRes，2016，57(11)：1953-1975】。新兴治疗手段新型脂蛋白(a)

降低药物包括反义寡核苷酸、小干扰

RNA

和小分子药物，部分药物与

N-

乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联，可通过结合肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体，靶向作用于脂蛋白

(a)

的主要合成部位

——

肝细胞。培拉卡生（Pelacarsen）是一种反义寡核苷酸，可降解脂蛋白

(a)

的信使

RNA。Ⅱ

期临床试验【NEnglJMed，2020，382(3)：244-255】显示，该药物可使脂蛋白

(a)

水平降低

35%~80%，在用药

16

周时达到最大疗效；每周给药可使

98%

的受试者脂蛋白

(a)

水平降至

50mg/dL

以下，但停药

16

周后，脂蛋白水平会出现反弹。正在进行的

Ⅲ

期临床试验

Lp(a)HORIZON（NCT04023552）【NEnglJMed，2020，382(3)：244-255】正评估培拉卡生对主要不良心脏事件的影响，结果预计于

2026

年公布。奥帕西兰（Olpasiran）是一种

GalNAc

偶联的小干扰

RNA，可抑制载脂蛋白

(a)

信使

RNA

的合成。Ⅱ

期临床试验

OCEAN(a)-DOSE【NEnglJMed，2022，387(20)：1855-1864】显示，经安慰剂校正后，该药物可使脂蛋白

(a)

水平降低高达

100%，且疗效可持续

12~24

周；在高剂量组，98%~100%

的患者脂蛋白

(a)

水平可降至

125nmol/L

以下。Ⅲ

期临床试验

OCEAN(a)-Outcomes（NCT05581303）【NEnglJMed，2022，387(20)：1855-1864】将评估其对主要不良心脏事件的影响，结果预计于2026

年公布。泽拉西兰（Zerlasiran）和莱波西兰（Lepodisiran）也属于小干扰

RNA

疗法，可减少肝细胞载脂蛋白

(a)

的合成，使脂蛋白

(a)

水平降低

80%~94%【JAMA，2023，330(21)：2075-2083；JAMA，2024，332(23)：1992-2002；NEnglJMed，2025，392(17)：1673-1683】。穆瓦拉普林（Muvalaplin）是一种口服小分子药物，可抑制脂蛋白

(a)

的两个组成成分

——

载脂蛋白(a)

和载脂蛋白

B

的组装。Ⅱ

期临床试验【JAMA，2025，333(3)：222-231】显示，对于高风险患者，每日服用

10~240mg、持续

12

周，可使脂蛋白

(a)

水平降低高达

85.8%，且安全性与安慰剂相当。正在进行的随机安慰剂对照试验

MOVE-Lp(a)（NCT07157774）【JAMA，2025，333(3)：222-231】正评估穆瓦拉普林降低主要心血管事件的疗效。尽管早期研究数据显示出良好前景，但脂蛋白

(a)

降低疗法在动脉粥样硬化性心血管疾病管理中的作用仍不明确（表

2）【NEnglJMed，2020，382(3)：244-255；NEnglJMed，2022，387(20)：1855-1864；JAMA，2024，332(23)：1992-2002；JAMA，2023，330(21)：2075-2083；JAMA，2025，333(3)：222-231】。正在进行的临床试验将明确脂蛋白

(a)

是残余危险因素，还是需要与低密度脂蛋白胆固醇降低药物联用的独立治疗靶点。在脂蛋白

(a)

靶向治疗药物得到验证并获批上市前，积极管控传统心血管危险因素仍是降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的主要策略【CurrAtherosclerRep，2024，26(3)：75-82】。表

2

正在进行临床试验的脂蛋白

(a)

升高研究性药物药物、试验名称试验阶段入组人数入组标准预防场景主要研究终点培拉卡生（Pelacarsen）AKCEA-APO(a)-LRx【NEnglJMed，2020，382

(3)：244-255】Ⅱ

期286确诊动脉粥样硬化性心血管疾病；接受标准降脂治疗后脂蛋白

(a)≥60mg/dL二级预防脂蛋白

(a)

水平较基线的变化百分比初步结果：脂蛋白

(a)

呈剂量依赖性降低

35%~80%Lp(a)

HORIZON（进行中，NCT04023552）【NEnglJMed，2020，382(3)：244-255】Ⅲ

期8323确诊动脉粥样硬化性心血管疾病；脂蛋白

(a)≥70mg/dL（约

175nmol/L）；年龄

18~80

岁二级预防首次发生主要不良心脏事件的时间脂蛋白分离术亚组研究（进行中，NCT05305664）Ⅲ

期51确诊动脉粥样硬化性心血管疾病；脂蛋白

(a)≥60mg/dL；常规接受分离术治疗二级预防与安慰剂组相比，分离术治疗的频次降低幅度奥帕西兰（Olpasiran）OCEAN(a)-DOSE【NEnglJMed，2022，387

(20)：1855-1864】Ⅱ

期281确诊动脉粥样硬化性心血管疾病；脂蛋白

(a)＞150nmol/L二级预防第

36

周脂蛋白

(a)

水平降低高达

100%OCEAN

(a)-Outcomes（进行中，NCT05581303）【NEnglJMed，2022，387(20)：1855-1864】Ⅲ

期7297确诊动脉粥样硬化性心血管疾病；脂蛋白

(a)≥200nmol/L二级预防心肌梗死、紧急冠状动脉血运重建或冠心病死亡的发生时间泽拉西兰（Zerlasiran）ALPACAR-360【JAMA，2024，332(23)：1992-2002】Ⅱ

期178脂蛋白

(a)≥125nmol/L；动脉粥样硬化性心血管疾病高风险二级预防第

36

周血清脂蛋白

(a)

中位水平降低高达

94%莱波西兰（Lepodisiran）ALPACA【JAMA，2023，330(21)：2075-2083】Ⅱ

期320年龄≥40

岁；脂蛋白

(a)≥175nmol/L高危一级预防360

天时血清脂蛋白