结直肠癌胆固醇代谢重编程与临床干预的研究进展总结2026

结直肠癌胆固醇代谢重编程与临床干预的研究进展总结2026结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是全球重大的公共卫生领域威胁，其发病率与死亡率分别位居全球恶性肿瘤第3位和第2位[1]。据统计，2020年全球有193万例新诊断的CRC病例，死亡人数将近100万[2]，整体5年生存率仅为15%～20%[3]。化疗是CRC治疗，尤其是晚期患者综合治疗的基础手段之一，对于改善患者预后具有重要作用[4]。然而，化疗耐药现象日益突出，成为限制疗效提高的关键因素。如氟尿嘧啶类[5]、奥沙利铂和伊立替康等传统化疗药物的长期使用，导致多数患者出现获得性耐药，进而缩小后续治疗选择的范围并增加治疗成本[6]。靶向代谢重编程已成为一种新兴的癌症治疗策略，肿瘤细胞特有的代谢重编程不仅体现其生物特性，更推动其增殖、侵袭与耐药[7]。正常细胞通过一系列复杂调控机制维持胆固醇代谢稳态，既保障生理需求，又防止过量蓄积产生毒性。然而，在CRC细胞中，这种稳态平衡被打破，胆固醇代谢呈现出显著异常[8]。从合成途径来看，甲羟戊酸（mevalonate，MVA）途径关键酶有关酶在CRC细胞中的表达量显著上升[9]。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMGCR）是胆固醇合成的限速酶，其表达受转录因子SREBP2的正向调节[10]。PI3K/Akt/mTOR信号通路的异常激活可诱导SREBP2磷酸化修饰，增强其转录活性，进而促进胆固醇从头合成[11]。值得注意的是，CRC细胞胆固醇代谢异常不仅促进其恶性生物学行为，还可重塑肿瘤免疫微环境。肿瘤细胞分泌的27-羟基胆固醇（27-HC）可诱导巨噬细胞向M2型极化，减少促炎因子释放，从而塑造肿瘤免疫抑制微环境，促进CRC进展及免疫治疗抵抗。靶向HMGCR可能触发代偿机制，而单细胞RNA测序进一步揭示高表达SREBP1的细胞亚群更易产生耐药性。另外，当前临床前模型证据有限，需借助患者来源类器官评估HMGCR抑制剂与化疗的协同作用，并利用患者来源肿瘤异种移植模型验证胆固醇外排靶向治疗的潜力，为临床转化提供依据。本文系统阐述胆固醇代谢调控机制在CRC发生发展中的作用，探讨其向临床转化应用的前景，并剖析关键靶点的干预策略，为CRC精准治疗提供新思路。01胆固醇代谢的临床前证据胆固醇代谢紊乱在多种疾病的发生发展中发挥关键作用。在CRC中，其可通过脂筏介导的信号通路激活、氧固醇调控的肿瘤干性维持及关键代谢酶异常表达等机制促进肿瘤进展，这为临床前研究提供了明确的作用靶点。首先，脂筏作为胆固醇富集的细胞膜结构，其介导的信号通路异常是CRC进展的重要驱动因素。根据相关研究，脂筏内的EGFR与Src家族激酶相互作用，持续激活PI3K/Akt及MAPK/ERK信号通路，从而增强肿瘤细胞的增殖与迁移能力[12]。其次，氧固醇作为胆固醇氧化代谢产物，可通过调控肝X受体（LXR）/甾醇调节元件结合蛋白（SREBP）轴，维持CRC细胞特性。27-HC与LXR结合后激活其转录功能，上调ABCA1/ABCG1等外排基因，构成负反馈环路。CRC中SREBP2持续高表达拮抗LXR功能，引起氧甾醇堆积。过量氧甾醇通过SREBP2下游效应分子促进胆固醇合成，并激活ERRα核受体，上调Nanog、Oct4等干性标志物，从而增强肿瘤干细胞特性及化疗抵抗。此外，临床前研究表明，胆固醇代谢异常促进CRC发生发展。组织学分析显示，原发性CRC肿瘤组织中HMGCR及低密度脂蛋白受体（low-densitylipoproteinreceptor，LDLR）表达显著高于癌旁组织，且与不良预后呈正相关[13]。回顾性研究显示，HMGCR阳性CRC患者的5年无病生存率显著低于阴性组，LDLR高表达患者的肿瘤侵袭深度及淋巴结转移风险显著增加[14]。研究数据显示胆固醇代谢在CRC发生发展过程中发挥关键作用，采用APCmin/+自发性肠癌小鼠模型开展实验时，通过饮食干预或者腹腔注射HMGCR抑制剂（比如洛伐他汀），能够明显缩减肿瘤负荷，并降低Ki-67阳性细胞所占比例[15]。LDLR基因敲除CRC异种移植模型显示，与野生型对照组相比，肿瘤生长减慢，提示靶向胆固醇摄取途径可能是抑制肿瘤发展的潜在策略[16]。具体的代谢通路与信号转导机制如图1所示，PI3K/Akt/mTOR通路与p53/c-MYC信号协同作用，分别通过激活SREBP2和上调SQLE等关键酶，导致细胞内胆固醇过量积累。积累的胆固醇通过富集脂筏增强EGFR/Wnt等促瘤信号，其氧化产物27-HC则可促进肿瘤干性与免疫抑制性微环境。针对该代谢轴的关键酶（如HMGCR、SQLE、ACAT），已有他汀类、特比萘芬及avasimibe等药物显示出靶向干预潜力。02临床观察与生物标志物临床数据显示，血清脂质谱与CRC分期及预后密切相关。一项包含667例患者的回顾性研究显示，低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C）数值较低的人群3年无病生存率明显低于正常范围内的人群（68.9%vs.83.1%，P=0.032），其5年总生存率呈显著性差异（66.6%vs.85.3%，P=0.002）。多因素生存分析显示，血清LDL-C水平较高是CRC患者不良预后的独立危险因素，而HDL-C水平较低是Ⅱ/Ⅲ期CRC患者较差临床结局的独立危险因素[17]。分子影像学技术为探究CRC胆固醇代谢异常提供了可视化的评价手段。胆固醇类似物标记的PET-CT示踪剂可以准确追踪肿瘤细胞的胆固醇摄取及合成。一项纳入56例患者的随访研究显示，该方法的敏感度达94.6%、特异性83.3%、阳性预测值96.4%，但阴性预测值较低（76.9%）。对于腹部/盆腔CT及超声检查未见异常的病例，PET-CT额外检出8处恶性病灶，其中30.4%（17/56）超出传统影像学检查范围。此外，18F-DGPET/CT在24例CEA升高患者中检出22例（检出率91.7%）复发/转移病灶[18]。03靶向胆固醇代谢的治疗策略3.1

他汀类药物的联合应用作为HMGCR的特异性抑制剂，他汀类药物在CRC治疗中的应用潜力备受关注。他汀类药物的应用与CRC发病风险及患者预后的关联存在研究差异，亲脂性他汀类药物（辛伐他汀、阿托伐他汀）效果更佳。一项纳入40项队列研究，涵盖800余万例受试者的Meta分析显示，持续性他汀治疗可降低CRC发病风险（RR=0.89，95%CI：0.74～1.07；n=8），但CRC中持续性他汀治疗疗效在队列研究（RR=0.91，95%CI：0.83～1.00；n=13）和病例对照研究（RR=0.92，95%CI：0.87～0.98；n=19）中无显著性差异[19]。而一项基于芬兰国家登记库的队列研究（n=2252）显示，在合并2型糖尿病的结肠癌患者中，无论诊断前后使用他汀类药物，其CRC死亡风险均降低（诊断前：HR=0.83，95%CI：0.71～0.98；诊断后：HR=0.69，95%CI：0.54～0.89）[20]。这些发现为靶向胆固醇代谢途径作为抗肿瘤干预策略提供了理论依据。3.2

胆固醇酰基转移酶抑制剂胆固醇酰基转移酶（acylcoenzymeA-cholesterolacyltransferases，ACAT）抑制剂可以阻断胆固醇酯化途径，抑制脂滴的形成，发挥抗肿瘤作用。ACAT2在100例患者的CRC组织中表达显著高于癌旁正常组织，且与肿瘤体积、淋巴结转移及临床分期呈正相关，与预后呈负相关。siRNA介导的ACAT2基因沉默可显著抑制CT26和DLD1细胞增殖，诱导G0/G1期细胞周期阻滞，并促进细胞凋亡[21]。临床前研究显示，ACAT1抑制剂avasimibe可激活PPARγ信号通路，抑制肿瘤细胞增殖并诱导G1期细胞周期阻滞，显示出抗肿瘤活性[22]。3.3

鲨烯环氧酶与氧化甾醇结合蛋白靶向药物鲨烯环氧酶（squaleneepoxidase，SQLE）是胆固醇生物合成的关键调控酶，催化鲨烯转化为2，3-氧化鲨烯，该反应是胆固醇合成的重要步骤，对CRC治疗具有潜在靶向价值。SQLE通过促进细胞周期进程并抑制凋亡信号传递，加速CRC细胞增殖。相关实验表明，SQLE转基因小鼠比非转基因小鼠更易成瘤，而SQLE敲除的小鼠则表现出显著的抗肿瘤活性。此外，临床前研究显示，SQLE抑制剂特比萘芬与奥沙利铂、5-氟尿嘧啶等传统化疗药物联用具有协同抗肿瘤作用[23]。2023年一项研究显示，p53失活与c-MYC/AP4高表达协同诱导CRC的SQLE上调，并推测此过程可能存在正反馈调控机制。有研究表明，SQLE对于治疗p53失能以及c-MYC/AP4高表达类型的CRC具有重要应用前景[24]。然而，SQLE抑制剂可能通过SREBP2反馈性上调LDL受体，增强胆固醇摄取，导致耐药。因此，联合SQLE抑制剂与靶向胆固醇摄取通路阻断剂或许可克服该耐药机制。异种移植模型证实，特比萘芬作为SQLE抑制剂，可通过MAPK、NF-κB等信号通路阻滞CRC细胞周期并诱导凋亡[25]。然而，当内源性胆固醇合成被SQLE抑制剂阻断时，膳食胆固醇摄取可能成为肿瘤细胞的代偿途径，这也是SQLE抑制剂耐药的潜在机制。氧化甾醇结合蛋白（oxysterol-bindingprotein，OSBP）通过调节内质网与高尔基体之间的胆固醇转运，在胆固醇代谢中发挥主要调节作用。相关研究显示，OSBP表达水平异常与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关[26]。近年来，针对SQLE与OSBP的联合干预展现出抑制CRC进展的潜力。近期研究表明，特比萘芬联合OSBP抑制剂可产生协同抗肿瘤作用，为优化治疗策略提供新思路[27]。3.4

饮食与微生物组干预饮食干预通过调控胆固醇代谢在CRC防治中取得初步成果[28]。膳食结构改变显著影响肠道菌群组成：高脂饮食增加厚壁菌门丰度、降低拟杆菌门比例，并减少乳杆菌等有益菌，进而破坏肠道屏障的完整性、加剧炎症反应，增加CRC的发病风险[29]。近期研究表明，脂肪酸代谢与肠道菌群存在复杂互作，过量摄入饱和脂肪酸（saturatedfattyacids，SFAs）是CRC的重要危险因素。SFAs可激活TLR4/NF-κB信号通路，诱导促炎因子表达，促进慢性炎症微环境形成；同时，过量摄入SFAs扰乱肠道菌群平衡，导致致病菌增殖[30]。生酮饮食通过改变肠道菌群结构及功能，显著降低小鼠CRC肿瘤负荷。研究指出，生酮饮食增加粪便中的游离硬脂酸水平，该长链脂肪酸与CRC风险呈负相关。硬脂酸可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制Th17细胞浸润，从而发挥抗肿瘤作用[31]。膳食纤维具有抑制CRC的潜在生物学效应。高纤维饮食可促进丁酸等短链脂肪酸的生成，后者通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制组蛋白去乙酰化等途径发挥抗肿瘤作用。丁酸是关键的代谢产物，对维持肠道免疫稳态至关重要，其通过调节性T细胞参与调控炎症反应和过敏性疾病的发生[32]。此外，肠道微生物群可将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，影响胆固醇代谢。LDL-C水平升高与肠道菌群失调紧密相关，二者共同重塑肿瘤免疫微环境，促进CRC进展[33]。因此，LDL-C及其相关的肠道菌群有望成为CRC早期诊断和精准治疗的重要生物标志物。04结语与展望胆固醇代谢的动态调控机制仍是CRC临床研究亟待突破的关键问题。外泌体作为细胞分泌的纳米级囊泡结构，其胆固醇含量、组成及转运蛋白表达水平均可作为反映肿瘤细胞胆固醇代谢状态的潜在生物标志物[34]。此外，整合胆固醇代谢调控机制、代谢组学技术与AI，可区分CRC与癌前病变的代谢谱系，揭示胆固醇代谢异常与肠道微生物的相互作用，从而为CRC早期检测提供更精确的手段。如国内有研究构建了基于图深度学习的癌症代谢依赖性预测模型“DeepMeta”，整合转录组与代谢网络信息，首次实现癌症样本代谢依赖性靶点的精确预测[35]。此外，Colak等[36]基于代谢组学生物标志物与可解释AI的预测模型，在乳腺癌检测中展现出高诊断准确性与敏感性。因此，将代谢组学技术与AI融合，动态监测胆固醇代谢变化，有望推动CRC精准诊疗的发展。跨学科研究在推动基础发现向临床转化过程中面临局限。当前研究多聚焦于胆固醇代