药理学 抗精神失常药

1抗精神失常药

DrugsforPsychiatricDisordersChapter152【目的要求】掌握吩噻嗪类代表药物氯丙嗪的作用、主要临床应用及主要不良反应，并熟悉其作用机理。了解氟哌啶醇以及丙咪嗪、碳酸锂等药的作用特点。3NeuropathyPsychopathynote（神经病）（精神病）≠410月10日是世界精神卫生日健康体魄+健康心理美好人生5

精神疾病是多种原因引起精神活动障碍的一类疾病的总称。6世界前10种致残的主要疾病中，有5种是精神疾病：抑郁症精神分裂症双相情感障碍酗酒强迫性神经症

(摘自中国/WHO精神卫生高层研讨会1999)7☆

发病率：精神病患病率各国报道不一，但多达0.5%-1%。我国目前病人可达600万人，其中每年约有100万人有自杀的倾向，以妇女和儿童多见，对社会和家庭造成沉重的负担。七分遗传三分环境。8精神失常(psychiatricdisorders)是由多种原因引起的精神活动障碍，表现为情感、思维和行为异常。精神分裂症躁狂症抑郁症焦虑症精神活动失调，情感、思维和行为与外界不协调。情绪高涨，思维奔逸，言语动作增多情绪低落，反应迟钝，动作减少，悲观厌世，还有自杀倾向神经衰弱和癔病，焦虑不安抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药910111213天才与精神病之间确实是有联系政治家中占17%：希特勒、林肯、拿破仑；科学家中占18%：高尔登、门德耳、安培、哥白尼、法拉弟；思想家中占26%：罗素、卢梭、叔本华；作曲家中占31%

瓦格纳、普契尼、舒曼；画家中占37%

凡高、毕加索、；小说家和诗人中占46%

福克纳、普鲁斯特、劳伦斯、莱蒙托夫……天才因病易自尽：梵高、海明威……14抗精神病药(antipsychoticdrugs)

抗躁狂药(antimanicdrugs)

抗抑郁药(antidepressants)

抗焦虑药(anxiolytics)常用抗精神失常药物15第一节抗精神病药主要用于治疗精神分裂症也用于其他精神病的躁狂症状（Antipsychoticdrugs）16精神分裂症

是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。Ⅰ型Ⅱ型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对Ⅰ型疗效好，

Ⅱ型疗效差/无效分为两型：17

遗传、神经发育假说谷氨酸假说多巴胺假说

5-HT假说精神分裂症的病因学说左旋多巴、促DA释放的苯丙胺可致/加重精神分裂症未治疗的Ⅰ型患者，脑内DA受体数目显著增加目前高效价的抗精神病药均是DA受体拮抗剂18

近年来应用重组DNA技术确定脑内存在5种DA亚型受体，但在药理学上，D5符合D1，D3、D4符合D2，因此分别称为：

D1样受体——D1、D5D2样受体——D2、D3、D4

脑内DA受体及其亚型19①黑质—纹状体通路（D1、D2样受体）：是锥体外系运动功能的高级中枢。

DA↓——帕金森病（帕金森综合征）

DA↑——不自主运动（手足徐动症、舞蹈病）②中脑边缘系统通路③中脑皮质通路④结节—漏斗通路（D2样受体）：内分泌调控D2样受体，与精神活动、思维、情感反应有关。

DA↑精神分裂多巴胺能神经通路及主要功能20阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D2样受体，如吩噻嗪类。但可致锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质-纹状体通路的D2样受体所致。阻断5-HT受体，如氯氮平和利培酮，几无锥体外系的副作用。抗精神病作用机制吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类其他药物氯普噻吨氟哌啶醇氯氮平二甲胺类

氯丙嗪*哌嗪类

奋乃静哌啶类

硫利达嗪抗精神病药23氯丙嗪chlorpromazine

冬眠灵wintermine主要阻断脑内多巴胺受体

是其抗精神病作用机理，也是长期应用产生不良反应的基础24氯丙嗪阻断的受体种类DA受体（D2）：抗精神病M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等）

-受体：致体位性低血压、镇静H1-受体：镇静5-HT受体：潜在的抗精神病氯丙嗪药理作用对内分泌系统的作用对中枢神经系统的作用对植物神经系统的作用抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用26抗精神病作用（神经安定作用）动物：控制活动和躁狂状态，不损伤感觉能力；

易诱导入睡，对刺激有良好的觉醒反应；

加大剂量不宜引起麻醉；减少攻击行为，使之驯服。正常人：安静、活动减少，对周围事物不感兴趣，理智正常；易入睡，易唤醒，醒后神志清楚，又易入睡27抗精神病作用（神经安定作用）精神分裂患者：服用后能迅速控制兴奋躁动症状，连续应用使之恢复理智，情绪安定、生活自理。但对抑郁无效，甚至加重病情机理：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2受体。由于同时阻断黑质纹状体中的DA受体，常不同程度引起锥体外系的副作用氯丙嗪与中枢抑制药合用时，后者应适当减量28镇吐作用

作用强，小剂量即可抑制阿扑吗啡引起的呕吐。但不能对抗前庭刺激引起的呕吐。还可以治疗顽固性呃逆。机理：小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体

大剂量则直接抑制呕吐中枢。还能抑制呃逆调节中枢。29对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降降温特点：不但降低发热者体温，还能降低正常人体温（注意与解热镇痛药比较）30阻断

-受体：使血管扩张，血压下降

（可致体位性低血压，只能用NA，不能用AD）

易产生耐受性，副作用多，不适用于高血压的治疗阻断M-受体：作用较弱（口干、便秘、排尿困难等副作用）对植物神经系统的作用31对内分泌系统的作用催乳素乳房肿大、泌乳FSH、LH延迟排卵催乳素抑制因子促性腺激素生长激素糖皮质激素抑制试用于巨人症主要肾脏排泄，排泄缓慢，停药后数周仍可检测到其代谢产物口服吸收不规则，受多因素影响肝脏代谢90％与血浆蛋白结合，高亲脂性

易透过血脑屏障，脑内药物浓度高吸收分布代谢排泄氯丙嗪体内过程

血药浓度个体差异明显，坚持剂量个体化33精神分裂症呕吐和顽固性呃逆低温麻醉和人工冬眠氯丙嗪临床应用34精神分裂症对急性患者效果显著，对慢性疗效差对精神分裂症主要用于Ⅰ型，对

Ⅱ型疗效差甚至加重病情不能根治，需长期用药甚至终生治疗35呕吐和顽固性呃逆多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐。对顽固性呃逆也有效对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，由前庭刺激引起，应用抗组胺药止呕低温麻醉和人工冬眠提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应2、人工冬眠：冬眠合剂（氯丙嗪，哌替啶，异丙嗪）多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量人工冬眠1、低温麻醉：配合物理降温37

常见不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力M受体阻断：口干、便秘、眼压升高α受体阻断：体位性低血压内分泌系统：乳房肿大、闭经、生长减慢植物神经系统：

药源性精神异常氯丙嗪不良反应38锥体外系

在人类，锥体外系主要机能是调节肌张力、协调肌肉活动、维持和调整体态姿势、习惯性动作（如走路时上肢的摆动）等，而锥体系主要是与随意运动，特别是四肢远端小群肌肉（如手肌）的精细活动有关。大脑皮质对躯体运动的管理是通过锥体系和锥体外系两条路径来完成的。只有在锥体外系对肢体保持稳定，并给予适宜的肌张力和协调的情况下，锥体系才能执行其精细的随意活动39２．锥体外系反应

帕金森综合征：出现肌张力增高、面容呆板（面具脸）、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等；

急性肌张力障碍：多出现于用药后1～5天，由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；

静坐不能（akathisia）：

患者出现坐立不安，反复徘徊。以上二种症状可用胆碱受体阻断药苯海索缓解；急性肌张力障碍帕金森综合征静坐不能阻断DA受体导致胆碱能神经功能相对亢进治疗苯海索

(安坦)?

锥体外系反应41

迟发性多动症：表现为不自主、有节律的刻板运动，出现口—舌-颊三联症，如吸吮、舔舌、咀嚼等。

此反应难以治疗，用抗胆碱药可使其加重。造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后DA受体，使DA受体数目增加，即向上调节有关。迟发性运动障碍（tardivedyskinesia）迟发性运动障碍：刻板运动、手足徐动症(迟发性多动症)?氯氮平治疗

锥体外系反应氯氮平阻断D2受体作用比较弱43

过敏反应：皮疹、皮炎、粒减、再障等

精神异常：兴奋、躁动、消极、抑郁

惊厥或癫痫：合用抗癫痫药物44急性中毒反应洗胃、对症处理、中枢兴奋药氯酯醒、严重者进行血透昏睡、血压下降至休克，心肌损害。昏迷至死。45

其他吩噻嗪类药物

☆药物有：

奋乃静（perphenazine）

氟奋乃静（f1upnazlne）

三氟拉嗪（trif1uoperazine）

☆特点：抗精神病作用强，锥体外系副作用也很显著，而镇静作用弱。46☆硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）

疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少，

而镇静作用强。

☆哌泊噻嗪（pipotiazine）

有抗组胺作用，对慢性精神病的退缩有显著激活

作用，主要用于慢性精神分裂症。

☆各药特点见表17-2。4748

二、硫杂蒽类

氯普噻吨（chlorprothixene,泰尔登（tardan）

☆特点：

抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用比氯丙嗪弱，但镇静作用强；

抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱；

有较弱的抗抑郁作用；

适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等；

副作用为锥体外系反应。49氯哌噻吨（clopenthixol）及氟哌噻吨（flupentixol）

选择性阻断多巴胺受体，产生抗精神病药作用，作用较强，起效较快；

不良反应同氯丙嗪。50

三、丁酰苯类

氟哌啶醇（haloperidol）

☆特点：

对DA受体具有高度的特异性；

抗精神病作用及锥体外系反应均很强（达80％），镇静、降压作用弱；

用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症；

镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。

大量长期应用可致心肌损伤。51

氟哌利多（droperidol）

作用维持时间短，临床常与镇痛药芬太尼合用作神经安定镇痛。52

四、其他类

五氟利多（penf1uridol）

☆长效抗精神病药，每周口服一次即可维持疗效；

☆

无明显镇静作用；副作用中以锥体外系反应常见；

☆适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。53

匹莫齐特（pimozide）

☆

作用维持时间较五氟利多短，每日口服一次，疗效可维持24小时。

舒必利（sulpiride）

☆

对急、慢性精神分裂症有效，对其他药物无效的难治病例也有一定疗效；

☆

无明显镇静作用，对植物神经系统几无影响，不良反应少，锥体外系反应轻微；

☆

本药还有抗抑郁作用，也可用于治疗抑郁症。54

氯氮平（clozapine）

☆抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例仍可有效，也适用于慢性精神分裂症；

☆几无锥体外系统反应，可引起粒细胞减少。

利培酮（risperidone）

☆

拮抗D2受体和5-HT2受体，但不拮抗胆碱受体。

☆有良好的抗精神病作用，改善精神分裂症的阳性症状，而锥体外系等副作用较轻。55二抗精神病药物合理使用1合理剂量2合理疗程3单一用药4慎重换药5定期复查56

躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affectivedisorders)，以情感病态变化为主要症状的精神病。躁狂或抑郁两者之一反复发作——单相型躁狂和抑郁两者交替发作——双相型病因单胺学说可能与脑内单胺类功能失衡有关第二节抗躁狂抑郁症药57NA↑——躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多）NA↓——抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓，常自责，甚至自杀）药物治疗学基础按单胺学说理论凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能——抗躁狂症凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能——抗抑郁症5-HT↓（共同基础）58

二、抗躁狂症药

（antimanicdrugs）

药物：氯丙嗪、氟哌啶醇、卡马西平等。典型抗躁狂症药是锂制剂。59

碳酸锂

（lithiumcarbonate）

☆

口服吸收快，但通过血脑屏障进人脑组织和神经细胞需要一定时间。因此，锂盐显效较慢。

☆自肾排泄，约80％由肾小球滤过的锂在近曲小管与钠竞争重吸收，故增加钠摄人可促进其排泄，而缺钠或肾小球滤出减少时，可导致体内锂潴留，引起中毒。

☆对操狂症发作者则有显著疗效，使言语、行为恢复正常。60【药理作用及机制】

☆作用机制：抑制脑内NA及DA的释放，并促进其再摄取，使突触间隙NA浓度降低。

锂盐能抑制肌醇磷酸酶，从而抑制脑组织中肌醇的生成，减少PIP2的含量。可能与其抗操狂作用有关。【临床用途】治疗躁狂症；对精神分裂症的兴奋躁动也有效抗躁狂药-碳酸锂611、常见胃肠道刺激症状，乏力，手震颤，口渴多尿，体重增加等。轻者可在用药过程中自行消失，但手震颤与多尿则不会消失。重者需减量或停药。2、过量（>2mmol/L）致锂中毒，应监测血锂浓度，至1.6mmol/L应停药。静滴生理盐水可加速锂的排泄。

【不良反应】62抑郁症以情绪低落为主要症状。其病因与发作类型尚未统一，分类和命名也不一致。抑郁症的治疗应采用综合措施，药物治疗是其中重要部分，但不宜单纯依靠药物，心理治疗和环境改善常起重要作用。

抗抑郁症药63☆抗抑郁药分类：

三环类：

丙米嗪（imipramine，米帕明）

地昔帕明（desipramine）

阿米替林（amitriptyline）

多塞平（doxepin）等。64

单胺氧化酶抑制药：

异丙烟肼（iproniazid）

异卡波肼（isocarboxazid）

吗氯贝胺（moclobemide）

非典型类：

氟西汀（fluoxetine）

罗西汀（paroxetine）

曲唑酮（trazodone）。

非选择性单胺再摄取抑制药:

丙米嗪及多塞平；65

NA再摄取抑制药:

地昔帕明；

5－HT再摄取抑制药:

阿米替林。66

疗效确切，但生效慢（2~3