中药制剂配制规范(国家标准)

中药制剂配制规范(国家标准)第一章原辅料与包装材料质量控制1.1原辅料供应商审计与准入所有用于中药制剂配制的中药材、中药饮片、辅料，供应商必须经过严格审计准入，审计合格纳入合格供应商名录后方可采购，严禁从非合格供应商采购原辅料。具体审计核查要求如下表：核查分类核查项目核心核查内容合格判定标准资质类基础经营资质营业执照、生产/经营许可证范围核对资质在有效期内，经营范围覆盖对应供应产品资质类质量管理体系证书对应类别的GMP/GSP证书证书在有效期内，体系运行符合要求质量标准类法定标准符合性原辅料质量标准与现行版中国药典、国家中药饮片规范比对完全覆盖法定检验项目与限度要求，无缺项质量标准类内控标准要求针对农残、重金属、真菌毒素的额外控制要求内控限度严于国家标准，符合药用安全要求过程溯源类中药材产地证明产地来源、种植/采收记录、道地药材产区标识可直接追溯到种植地块，道地药材标明法定产区过程溯源类炮制加工过程炮制工艺参数、加工记录核对完全按照法定炮制规范加工，关键参数可查可追溯质量检验类批次出厂检验每批次出厂全项检验报告核对检验项目覆盖法定要求，所有项目符合标准质量检验类第三方抽检验证近1年内权威机构抽检报告核对近1年不少于1次全项抽检，无不合格记录准入后每12个月对合格供应商进行复评，出现1批次原辅料不合格且整改不到位的，直接移出合格供应商名录，停止合作。毒性中药材供应商必须具备毒性中药材经营资质，实行专库、双人双锁管理，领用双人核对，全程记录。1.2原辅料炮制与前处理过程控制中药材进入配制工序前必须完成净制、软化、切制、炮炙前处理，所有工序必须符合现行版中国药典炮制规范要求：净制环节必须去除所有杂质、非药用部位、霉变虫蛀药材，净度符合法定要求：根及根茎类杂质不得超过3%，花类杂质不得超过2%，果实种子类杂质不得超过2%，不符合净度要求的必须返工重新拣选。软化环节遵循“少浸多润”原则，根据药材质地调整软化时间与吸水率，严禁过度软化导致有效成分流失：质地坚硬的根及根茎类如三七、白芍，浸润时间控制在12-24h，每日喷淋25℃温水2次，最终吸水率控制在20%-25%；质地疏松的全草类、叶类如薄荷、益母草，浸润时间控制在2-4h，吸水率控制在30%-35%；树脂类、动物类药材根据特性单独调整软化参数，不得统一处理。切制环节片型厚度误差控制在规定值的±1mm范围内，切制完成后必须及时干燥，干燥温度根据有效成分性质调整：含挥发性成分的药材如薄荷、金银花，干燥温度不得超过60℃；含苷类、生物碱类活性成分的药材如黄芩、川贝母，干燥温度不得超过80℃；矿物类、贝壳类药材干燥温度不设上限，保证完全干燥即可。炮炙环节严格按照工艺要求控制辅料用量：酒炙每100kg药材用黄酒10-20kg，拌匀闷透后炒干；醋炙每100kg药材用米醋20-30kg，闷透后炒干；盐炙每100kg药材用食盐2kg，提前化水拌匀闷透后炒干；毒性中药材炮炙必须在专人专区操作，炮制后毒性成分含量必须符合法定限量，炮制剩余的毒性废料必须按规定流程销毁，完整记录销毁过程，不得随意丢弃。1.3包装材料质量控制与相容性验证直接接触中药制剂的包装材料必须符合药用包装材料国家标准，进厂后需进行全项检验，合格后方可使用。所有直接接触制剂的包装必须完成相容性验证：含挥发性成分的酊剂、气雾剂、软膏剂，需考察包装材料对挥发性活性成分的吸附性，密封放置6个月后，有效成分含量下降不得超过2%，符合要求后方可使用；高糖型膏滋、颗粒剂、糖浆剂，需考察包装材料中增塑剂、抗氧化剂的迁移量，所有迁移物质限量符合国家食品药品安全要求，不得超过法定限度；注射用中药制剂使用的直接接触包装材料，必须符合中硼硅玻璃药用标准，不得使用低硼硅玻璃长期存放注射剂，避免碱性物质析出影响制剂pH值与稳定性。第二章配制过程工艺控制2.1浸提工艺关键参数控制浸提是中药制剂有效成分提取的核心工序，所有参数必须严格按照注册工艺执行，不得随意调整，不同浸提工艺关键控制要求如下表：工艺类型关键控制项目标准参数范围过程监测频次合格判定标准水煮提取加水量第一次提取8-10倍量（相对于药材质量），第二次提取5-8倍量每批次加量偏差控制在±5%范围内水煮提取提取时间第一次1.5-2h，第二次1-1.5h每批次时间偏差控制在±10min范围内水煮提取提取温度保持微沸，控制在100℃±5℃每2h一次温度偏差符合要求，无过度煎煮乙醇提取乙醇浓度符合注册工艺规定浓度每批次体积分数偏差控制在±1%范围内乙醇提取加醇量6-10倍量（相对于药材质量）每批次加量偏差控制在±5%范围内渗漉提取渗漉流速1-3ml/min·kg药材每批次连续监测流速偏差控制在±0.5ml/min范围内渗漉提取浸渍时间12-48h，符合工艺规定每批次时间偏差控制在±2h范围内回流提取回流时间每次0.5-1.5h，符合工艺规定每批次时间偏差控制在±5min范围内浸提完成后药渣挤压过滤，收集全部浸出液，药渣中残留有效成分不得超过原药材总有效成分的1%，保证提取率符合工艺要求。工艺参数需要变更时，必须完成工艺验证与注册变更申报，获批后方可调整，严禁擅自变更工艺。2.2分离纯化工艺过程控制水提醇沉是中药制剂最常用的纯化工艺，具体控制要求：水提液先浓缩到规定相对密度，放冷至室温后缓慢加入乙醇，边加边搅拌，搅拌速度控制在40-60r/min，加醇完成后继续搅拌15-30min，密封静置；静置温度控制在4-10℃，静置时间不得少于12h，一般控制在12-24h，保证沉淀完全；醇沉上清液过滤后，滤渣用规定浓度的乙醇洗涤2次，洗涤液合并入上清液，避免有效成分流失。大孔吸附树脂纯化工艺控制要求：新树脂使用前必须用95%乙醇浸泡24h，然后以2倍柱体积的乙醇流速洗脱，直到洗脱液加纯净水不浑浊，再用纯化水洗去乙醇，直到无醇味方可上样；上样液相对密度控制在1.05-1.10（25℃），pH符合工艺要求，上样流速控制在1-2倍柱体积/h，洗脱流速控制在2-3倍柱体积/h；每根树脂柱累计上样10批次后，必须进行再生处理，再生用95%乙醇洗脱3倍柱体积，再用纯化水洗至无醇味，再生后树脂残留有机物不得超过0.1%，符合要求方可继续使用；树脂累计使用满2年必须全部更换，不得超期使用，避免杂质残留污染产品。离心分离工艺控制：离心转速偏差不得超过±50r/min，离心时间不得少于工艺规定时间，保证固液分离完全，上清液澄清度符合要求。2.3成型工艺与洁净环境控制不同类型中药制剂配制工序的洁净度要求必须符合国家标准《医药工业洁净厂房设计标准》GB50457的要求，具体分级控制如下表：制剂类型配制工序洁净度级别监测项目监测频次口服固体制剂（片剂、胶囊、颗粒）总混、压片、填充、分装D级温度、相对湿度、悬浮粒子、沉降菌温湿度每日1次，悬浮粒子每月1次，沉降菌每周1次外用制剂（软膏、贴膏、洗剂）配制、分装D级温度、相对湿度、悬浮粒子、沉降菌同口服固体制剂中药注射剂灌封/配制A级（灌封）/B级（背景）温度、相对湿度、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌温湿度每日1次，悬浮粒子每周1次，浮游菌沉降菌每3天1次眼用制剂配制、灌封A级（灌封）/B级（背景）同中药注射剂同中药注射剂浸提、分离纯化工序前处理提取一般生产区悬浮粒子每月1次不同级别洁净区之间的压差不得小于10Pa，洁净区与室外大气压的压差不得小于10Pa，保证气流从高洁净级别流向低洁净级别，避免交叉污染。成型工序具体控制要求：制粒工序软材硬度符合“握之成团，轻压即散”的要求，干燥后颗粒水分控制符合标准：口服颗粒剂水分不得超过6.0%，中药配方颗粒水分不得超过8.0%；收膏工序，膏滋、流浸膏收膏相对密度根据季节调整，25℃条件下，冬季控制在1.40-1.42，夏季控制在1.42-1.45，避免夏季储存过程中返砂；制丸工序丸重差异不得超过中国药典规定限度，10g以下丸剂重量差异不得超过±5%；压片工序每小时监测一次片重差异、硬度、崩解时限，保证所有指标符合标准要求。第三章质量控制与检验规范3.1中间产品过程质量控制每道工序完成后必须对中间产品进行质量检验，合格后方可转入下一道工序，严禁不合格中间产品流入下工序：浸出液必须测定相对密度、有效成分含量，含量偏差超过工艺规定范围±5%的，必须重新调整工艺参数，合格后方可进入下一步；醇沉上清液必须测定乙醇浓度，浓度偏差超过±2%的必须调整后再处理；干燥后的浸膏粉必须测定水分含量，水分超过5.0%的必须重新干燥，合格后方可进入成型工序。所有中间产品必须分类存放，标识明确，标注产品名称、批号、批量、检验状态，不合格中间产品必须单独隔离存放，按照不合格品处理流程销毁，记录完整，不得流入成品。3.2成品全项检验规范成品出厂前必须完成全项检验，不得缺项漏检，检验项目必须覆盖所有法定要求：常规项目包括性状、鉴别、检查、含量测定；强制性安全检查项目包括：重金属及有害元素（铅、镉、砷、汞、铜），限量符合中国药典要求；33种禁用农药残留不得检出，符合GB2763要求；黄曲霉毒素B1不得超过5μg/kg，符合GB2761要求；微生物限度符合对应制剂类型的法定要求，无菌制剂必须通过无菌检查，不溶性微粒符合规定。批量生产的中药制剂必须建立指纹图谱或特征图谱控制质量一致性，成品指纹图谱与对照指纹图谱的相似度不得低于0.90，特征图谱各特征峰保留时间偏差控制在±5%范围内，保证不同批次产品质量一致。所有检验原始记录必须完整保存，记录保存至产品有效期后1年，未规定有效期的产品保存5年。3.3稳定性考察要求新制剂投产前必须完成影响因素试验、加速稳定性试验、长期稳定性试验，确定产品有效期：影响因素试验条件为高温60℃、高湿度90%RH、强光照射4500lx±500lx，放置10天，第5天、第10天取样检验，考察产品对环境的敏感性；加速稳定性试验条件为温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%，放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样检验；长期稳定性试验条件为温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%，放置至少24个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月取样检验，后续每年抽检一次。稳定性考察过程中，任何一项指标不符合规定的，必须立即暂停生产，排查原因，整改验证合格后方可恢复生产。第四章设备与清场管理所有与药物直接接触的配制设备，接触部位必须采用无毒、耐腐蚀、不与药物发生反应的材料，一般采用304不锈钢，含酸性成分的提取、配制工序必须采用316L不锈钢，不得使用普通低碳钢、铸铁设备，避免腐蚀引入重金属杂质。新设备投入使用前必须完成性能验证与工艺验证，确认生产产品质量符合要求后方可投入正式生产，所有计量器具必须定期校准，校准证书在有效期内，未经校准的计量器具不得使用。清场管理要求：同一品种连续生产时，每生产一批完成后必须进行日常清场，清理剩余物料、生产垃圾，清洁设备与容器表面；同一品种连续生产不得超过5批，满5批必须进行全面清场；更换品种、更换批号时必须进行全面清场，清场范围覆盖生产场地、所有设备、容器工具、墙面地面，清场完成后填写清场记录，悬挂清场合格标识，注明清场日期、上一批产品名称批号。清洁验证每12个月进行一次，合格标准为：设备表面残留的上一批产品活性成分不得超过10ppm，或不超过下一批产品活性成分含量的0.1%，以二者较低值为准；设备表面微生物残留不得超过10cfu/cm²，清洁剂残留不得检出，验证不合格的必须重新清洁，直至符合要求。第五章人员与追溯管理直接接触药品的生产人员每年必须进行一次健康检查，患有传染病、隐性传染病、皮肤病以及其他可能污染药品疾病的人员，必须立即调离直接接触药品的岗位，治愈后经检查合格方可重新上岗。关键岗位人员如炮制岗、检验岗、工艺管理岗必须经过专业培训，考核合格后方可上岗，中药炮制岗位人员必须掌握常用中药