转甲状腺素蛋白淀粉样变性诊疗指南(2025年版)

转甲状腺素蛋白淀粉样变性诊疗指南(2025年版)1.概述与疾病定义转甲状腺素蛋白淀粉样变性是一种由于转甲状腺素蛋白（Transthyretin,TTR）解离为单体后错误折叠，形成淀粉样纤维并沉积于细胞外间质，从而导致相应器官功能障碍的进行性、致死性疾病。TTR主要由肝脏合成，作为一种转运蛋白，负责将甲状腺素和视黄醇结合蛋白转运至全身。该病分为遗传型（ATTRv，旧称ATTRm）和野生型（ATTRwt）。遗传型由TTR基因突变导致，呈常染色体显性遗传，临床主要表现为多发性周围神经病变和/或心肌病；野生型则无明确基因突变，主要表现为累及心脏及软组织的淀粉样变性，多发于老年男性。随着诊断技术的进步及对疾病认知的深入，ATTR的检出率逐年上升。本指南旨在规范2025年度及以后的临床诊疗行为，强调早期识别、精准诊断及多学科综合管理，以改善患者预后，提高生存质量。2.流行病学与病理生理机制2.1流行病学特征ATTR曾被认为是罕见病，但近年来流行病学调查显示其发病率被严重低估。ATTRwt主要见于65岁以上的男性人群，随着心力衰竭患者筛查工作的普及，其在老年心力衰竭人群中的检出率显著增加，尸检研究提示部分极度高龄人群中存在亚临床沉积。ATTRv的分布具有明显的地域差异性，某些特定突变（如V30M）在葡萄牙、瑞典及日本等地高发，而在中国人群中，晚发型ATTRv并不少见，且表型多样。2.2淀粉样纤维形成机制TTR蛋白以四聚体形式存在于血液循环中。在生理状态下，四聚体处于动态平衡。遗传突变或衰老过程会导致四聚体结构不稳定，使其解离为单体。单体发生错误折叠，形成具有β-折叠片层结构的原纤维，这些原纤维进一步聚集形成不溶性的淀粉样纤维。这些纤维沉积在组织间隙，通过物理占位效应破坏组织结构，同时通过诱导氧化应激、炎症反应及细胞凋亡机制，导致靶器官功能衰竭。3.临床表现与分型ATTR的临床表现高度异质性，取决于淀粉样纤维沉积的部位及程度。主要累及周围神经系统、自主神经系统、心脏、消化系统、眼部、肾脏及软组织。3.1神经系统受累表现3.1.1周围神经病变多为长度依赖性的感觉运动神经病。早期表现为双侧足部麻木、刺痛感、烧灼感或感觉减退，随后逐渐向近端进展。运动神经受累表现为肢体无力、肌肉萎缩（如四肢远端“虎口肌”萎缩），晚期可出现瘫痪。部分患者可表现为非长度依赖性神经痛，痛性痉挛较为常见。3.1.2自主神经病变是ATTRv的显著特征，也是影响患者生活质量的重要因素。表现为直立性低血压（体位性低血压）、胃轻瘫（恶心、呕吐、早饱）、腹泻与便秘交替、排尿障碍（尿潴留或尿失禁）以及勃起功能障碍。严重者可出现瞳孔异常（如ArgyllRobertson样瞳孔）。3.2心脏受累表现（ATTR-CM）心脏是ATTR最常见的受累器官之一，无论是ATTRwt还是ATTRv。表现为限制性心肌病或射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。临床常见症状包括活动后呼吸困难、乏力、水肿、腹水等。由于心脏传导系统常受累，患者常伴有传导阻滞（房室传导阻滞、束支传导阻滞）、房颤、低电压心电图改变及室壁肥厚。ATTRwt患者常合并腕管综合征和腰椎管狭窄，往往早于心脏症状数年出现，是重要的诊断线索。3.3其他系统受累消化系统：除自主神经功能紊乱导致的胃肠动力障碍外，淀粉样纤维可直接沉积于胃肠道平滑肌和肠道神经丛，导致营养不良、体重明显下降。眼部：表现为玻璃体混浊（视力模糊、飞蚊症）、继发性青光眼、干眼症等。软组织及骨骼肌：肩关节垫征（三角肌脂肪垫沉积）、声带受累导致声嘶、硬脑膜受累导致蛛网膜下腔出血或压迫症状。肾脏：较少见，主要表现为蛋白尿和肾功能进行性恶化。4.诊断策略与流程早期诊断是改善预后的关键。对于不明原因的周围神经病变、心力衰竭（特别是左心室壁肥厚且无高血压/瓣膜病病史）、直立性低血压或腕管综合征患者，应高度怀疑ATTR。4.1实验室检查实验室检查主要用于排除其他疾病及评估器官损伤程度。血常规、生化全项：评估肝肾功能、电解质、肌酸激酶等。心肌损伤标志物：超敏肌钙蛋白T或I常升高，是心肌损伤的敏感指标。神经损伤标志物：神经丝轻链（NfL）水平可反映周围神经轴索损伤程度。免疫固定电泳（IFE）及血清游离轻链：必须严格执行此项检查以排除单克隆免疫球蛋白病引起的轻链型（AL）淀粉样变性。这是鉴别诊断的首要步骤。4.2影像学检查4.2.1超声心动图典型征象包括：左心室壁向心性肥厚（通常>12mm）、心肌颗粒样回声增强、心房增大、瓣膜增厚、少量心包积液。应变率成像显示“心尖保留”现象（纵向应变在基底段减低，心尖段相对保留），即著名的“草莓”样图像特征，对ATTR-CM具有较高的提示价值。4.2.2核素显像（99mTc-PYP/DPD/HMDP）骨扫描示踪剂（如99mTc-PYP）在ATTR心肌中具有高亲和力，而在AL心肌中摄取低。诊断标准：心肌显像视觉评分≥2分（即心肌摄取等于或高于骨摄取），且排除AL型淀粉样变性（血/尿免疫固定电泳阴性且游离轻链比值正常），则可确诊ATTR-CM，无需进行心肌活检。4.2.3心脏磁共振（CMR）CMR不仅可精确评估心脏结构、功能及瘢痕负荷，还可通过T1mapping技术检测细胞外容积（ECV）扩大。ATTR-CM患者常表现为弥漫性晚期钆强化（LGE）及NativeT1值升高。4.3组织病理学检查对于非典型病例或核素显像阴性者，组织活检是确诊的金标准。活检部位：推荐优先选取受累器官，如腹壁脂肪、唾液腺、皮肤、神经或心肌。腹壁脂肪活检创伤小，阳性率在ATTRv中较高，但在ATTRwt中较低。染色与鉴定：刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下见苹果绿双折光。确诊必须依赖淀粉样纤维的质谱分析或免疫组化染色证实为TTR蛋白，以排除AL及其他类型淀粉样变性。4.4基因检测对于确诊ATTR的患者，必须进行TTR基因测序以区分野生型与突变型。基因检测有助于判断预后、指导家族筛查及制定遗传咨询策略。5.疾病分期与风险评估为了精准判断病情严重程度及指导治疗时机，需建立科学的分期系统。5.1心脏受累分期（MayoClinic2024修订版）该分期系统基于NT-proBNP和肌钙蛋白T水平，对预测ATTR-CM患者生存率具有重要价值。分期NT-proBNP(ng/L)肌钙蛋白T(ng/L)估算肾小球滤过率中位生存期I期<3000<0.05-较长（>5年）II期≥3000<0.05-约40个月III期≥3000≥0.05-约20个月IV期--<45ml/min/1.73m²短期（<12个月）注：NT-proBNP界值可能受检测系统影响，需参照实验室具体参考范围。注：NT-proBNP界值可能受检测系统影响，需参照实验室具体参考范围。5.2神经受累分期常用的评分系统包括NIS（神经损伤评分）、mNIS+7（改良神经损伤评分+7）及CMTNS（CMT神经病变评分）。这些评分系统综合评估了运动功能、感觉功能、神经传导速度及自主神经功能，是临床试验的主要终点指标，也适用于临床病情监测。6.治疗方案ATTR的治疗策略已从单纯的对症支持治疗转变为针对病因的特异性疾病修饰治疗（DMT）联合多学科支持治疗。治疗目标是减少TTR蛋白生成、稳定TTR四聚体、清除淀粉样沉积以及管理并发症。6.1病因治疗（疾病修饰治疗）6.1.1TTR基因沉默剂通过RNA干扰或反义寡核苷酸技术，降低肝脏TTR蛋白的合成，从源头减少淀粉样纤维的前体物质。Patisiran（帕替司兰）：一种脂质体包裹的小干扰RNA（siRNA），通过静脉输注给药。多项临床试验证实其能显著改善多发性神经病患者的神经病变评分和生活质量，对心肌也有改善作用。用法：0.3mg/kg，每3周一次静脉输注。Inotersen（伊诺特生）：一种反义寡核苷酸，通过皮下注射给药。可有效降低血清TTR水平，延缓神经病变进展。需注意血小板减少及肾毒性风险，需严密监测。用法：300mg，每周一次皮下注射。Vutrisir（伏特司兰）：一种增强型稳定化学修饰的siRNA，通过皮下注射给药。具有极高的效价，给药频率低（每3个月一次），依从性好。用法：25mg，每3个月一次皮下注射。6.1.2TTR四聚体稳定剂通过结合TTR四聚体，增加其稳定性，防止其解离为单体，从而抑制淀粉样纤维的形成。Tafamidis（氯苯唑酸）：口服非甾体类衍生物，特异性结合TTR甲状腺素结合位点。ATTR-ACT试验证实其能显著降低ATTR-CM患者的全因死亡率及心血管住院率，并改善生活质量和6分钟步行距离。用法：20mg或61mg，每日一次口服。Diflunisal（二氟尼柳）：一种非甾体抗炎药，具有TTR稳定作用。由于存在肾功能损害及胃肠道出血风险，临床使用需谨慎，仅在其他药物不可及或作为补充治疗时考虑，且需密切监测肾功能及凝血功能。6.1.3肝移植对于早发型、V30M突变且病程早期的ATTRv患者，肝移植曾是标准治疗手段。通过移植肝脏，可消除突变型TTR的来源。然而，随着高效TTR基因沉默剂的广泛应用，肝移植的地位有所下降，目前主要用于特定突变类型的年轻患者，或作为基因药物治疗失败后的补救措施。对于存在严重心肌受累的患者，可考虑“肝心联合移植”。6.2对症支持治疗6.2.1心力衰竭管理ATTR-CM对常规抗心衰药物反应不佳，且对血管扩张剂及负性肌力药物耐受性差。利尿剂：袢利尿剂（如呋塞米、托拉塞米）是控制容量负荷过重、缓解水肿的主要药物。需谨慎使用，避免过度利尿导致低血压及肾灌注不足。MRA：盐皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯）可用于抗心肌纤维化，但需警惕高钾血症。抗凝治疗：合并房颤的患者，无论CHA2DS2-VASc评分如何，均建议进行抗凝治疗，因为ATTR-CM患者发生系统性血栓栓塞风险极高。首选新型口服抗凝药（NOAC）。6.2.2心律失常与起搏治疗ATTR患者常发生进行性传导系统疾病。对于存在高度房室传导阻滞、莫氏II型或双束支阻滞的患者，应植入永久起搏器。鉴于疾病进展快，部分患者可能早期就需要植入心脏再同步化治疗（CRT）或植入式心律转复除颤器（ICD），但在晚期严重心肌病患者中，ICD的获益尚存争议。6.2.3神经系统对症治疗神经病理性疼痛：推荐使用加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀。三环类抗抑郁药（如阿米替林）有效，但需注意直立性低血压及心律失常副作用。直立性低血压：非药物措施包括弹力袜、增加水盐摄入、少食多餐。药物治疗可用氟氢可的松、米多君或屈昔多巴。胃肠动力障碍：胃轻瘫可用甲氧氯普胺或多潘立酮；腹泻可用洛哌丁胺、考来烯胺；便秘可用渗透性泻剂。7.随访与监测ATTR为慢性进行性疾病，需终身随访。随访频率根据病情严重程度及治疗方案决定，通常建议每3-6个月进行一次全面评估。7.1监测指标心脏评估：定期复查超声心动图（评估室壁厚度、应变率、舒张功能）、NT-proBNP、肌钙蛋白、心电图。神经评估：使用mNIS+7量表、CMTNS量表进行客观评分，监测体位血压变化。营养状态：监测体重、白蛋白、前白蛋白，必要时进行营养支持。药物安全性：使用基因沉默剂期间需监测血小板、肝肾功能；使用Tafamidis期间需监测肝功能。7.2疗效评估疗效评估不应仅关注生化指标（如TTR水平下降幅度），更应关注器官功能的改善或稳定。有效：mNIS+7评分下降或稳定（进展<10分），6分钟步行距离增加，NYHA心功能分级改善，生活质量问卷评分提高，影像学显示心肌肥厚减轻或无进展。无效：神经功能评分持续恶化，心功能进行性衰竭，反复因心血管事件住院。8.遗传咨询与家族筛查对于确诊为ATTRv的患者，遗传咨询是诊疗过程中不可或缺的一环。8.1咨询内容向患者及其家属解释疾病的常染色体显性遗传规律，子女有50%的概率携带致病基因。向患者及其家属解释疾病的常染色体显性遗传规律，子女有50%的概率携带致病基因。讨论无症状期基因检测的利弊。虽然目前尚无获批的针对无症状携带者的预防性药物，但早期识别有助于密切监测、及时干预及生活方式调整。讨论无症状期基因检测的利弊。虽然目前尚无获批的针对无症状携带者的预防性药物，但早期识别有助于密切监测、及时干预及生活方式调整。提供心理支持，减轻患者的焦虑与内疚感。提供心理支持，减轻患者的焦虑与内疚感。8.2家族筛查策略一级亲属：建议先证者的父母、兄弟姐妹及子女进行TTR基因靶向测序。筛查年龄：对于早发型家系（如V30M），建议从20岁开始；对于晚发型家系，建议从比先证者发病年龄提前10-15年开始，或从50岁开始。随访：基因检测阳性但无症状的携带者，应每1-2年进行一次神经传导速度、心脏超声及自主神经功能评估，一旦出现临床征象，立即启动DMT治疗。9.多学科诊疗模式（MDT）鉴于ATTR的多系统受累特点，建立以神经内科、心血管内科为核心，联合影像科、核医学科、病理科、眼科、消化科、康复科及遗传咨询科的MDT团队至关重要。MDT模式应贯穿于诊断疑诊、确诊、治疗方案制定、并发症处理及终末期关怀的全过程。神经内科：负责周围神经及自主神经病变的评估与治疗。心血管内科：负责心肌病、心力衰竭及心律失常的管理。病理科与核医学科：负责确诊及鉴别诊断。康