儿童炎症性肠病治疗药物监测目标立场文件解读及与中国指南对比2026

儿童炎症性肠病治疗药物监测目标立场文件解读及与中国指南对比2026在儿童炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）治疗中，药物清除加快、免疫原性以及体重和血清白蛋白变化等药代动力学（pharmacokinetic，PK）因素，常导致生物制剂血清药物浓度不足，进而影响疗效稳定性［1］。药物暴露定义为给药后机体实际达到的血清药物浓度；在治疗药物监测（therapeuticdrugmonitoring，TDM）中，通常以给药间期末的血清谷浓度作为评价指标。药物暴露达标指某一治疗阶段的血清谷浓度达到与既定治疗目标相对应的范围；若低于该范围，则称为药物暴露不足。随着抗肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）制剂、抗整合素、抗白细胞介素（interleukin，IL）-12和23抗体等生物制剂的应用不断增多，临床疗效越来越依赖于几个关键环节：诱导期药物能否尽早达到目标血清谷浓度，是否及时识别抗药物抗体（anti-drugantibody，ADA），以及对急性重症溃疡性结肠炎（acutesevereulcerativecolitis，ASUC）、肛瘘型克罗恩病（Crohn’sdisease，CD）和极早发型（veryearlyonset，VEO）-IBD等高风险表型能否及时实施剂量强化和主动TDM。基于上述临床需求，北美儿科胃肠病学、肝病学和营养学学会（NorthAmericanSocietyforPediatricGastroenterology，HepatologyandNutrition，NASPGHAN）于2025年发布了《NASPGHAN儿童炎症性肠病治疗药物监测目标立场文件》，对主动TDM、ADA分层及剂量强化策略作出明确建议［1］，具体TDM目标见表1。该文件指出，主动TDM旨在保证药物暴露尽早达标，预防原发性PK相关治疗失败，并提高临床、生化和内镜治疗目标的达成率，而非替代疗效评估。本文首先对立场文件进行结构化解读，随后与中华医学会儿科学分会消化学组发布的最新《儿童炎症性肠病治疗药物监测实践指南（2025）》［2］比较，其具体TDM目标见表2。虽然我国和北美的IBD诊治管理系统、治疗药物的可及性有所不同，但该立场文件仍有作为国内指南的补充和借鉴价值。1抗TNF-α制剂1.1作用机制与PK或药效动力学（pharmacodynamic，PD）TNF-α是IBD炎症级联反应的关键促炎介质，因此成为治疗的核心靶点［1］。抗TNF-α制剂包括：英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗、戈利木单抗，药物主要经网状内皮系统介导的细胞内清除、肾脏或胆道清除作用有限［3］。临床疗效在很大程度上取决于是否避免清除加速、暴露不足，其核心机制：ADA形成后通过免疫复合物相关途径促进清除；炎症负荷过高导致肠黏膜屏障受损与蛋白漏失增加，从而降低有效暴露［4］。儿科人群PK变异较大，低龄、低白蛋白血症以及体重较轻或体表面积较小，常与药物清除加快和血清谷浓度下降相关，因此，诱导期更易出现药物暴露不足［5］。1.2给药方案与TDM目标1.2.1常规表型［管腔型CD和溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis，UC）］抗TNF-α治疗中，目标血清谷浓度受疾病表型与个体清除差异影响。成人常用的IFX目标血清谷浓度（>5mg/L）难以直接外推至儿科人群［6］。既往研究表明，诱导期药物暴露是否达标，与后续疗效密切相关。IFX治疗CD时，第10周血清谷浓度>9mg/L与12个月临床结局改善相关［7］；第2周需达到29mg/L，否则无临床缓解的发生风险增加13倍［8］；第6周达到18mg/L与临床缓解率提高相关，第14周<5~7mg/L时，无临床缓解的风险增加21倍［8］。此外，实施主动TDM并将血清谷浓度目标设为5mg/L后，持续临床缓解率可提高1倍，ADA发生风险可降低80%［9］。阿达木单抗同样呈现浓度、结局梯度：第4周与第8周血清谷浓度分别达到22.5mg/L和12.5mg/L时，与临床缓解率提高相关［10］；维持期达到8.2mg/L时与黏膜愈合率提高相关，>10mg/L时与≥3年维持缓解相关［11］。当血清谷浓度低于目标值时，应按偏离程度进行剂量强化。多数情况下，缩短给药间隔较单纯增加剂量更易提升血清药物浓度［12］；若浓度极低或不可检出，可考虑全量重新诱导。主动TDM的首要任务是判断药物暴露是否达到目标范围；在此基础上，再结合临床应答和治疗目标决定是否加量、缩短给药间隔或更换机制［9，12］。1.2.2高风险表型1.2.2.1ASUC在生物制剂应用前，ASUC患儿结肠切除风险较高，1年内约为58%，6年内约为61%［13-14］。IFX用于挽救治疗后，结肠切除率明显下降［15］。ASUC患儿常存在IFX清除加快。重度结肠炎可导致肠黏膜屏障受损和胃肠道蛋白丢失增加，进而降低药物有效暴露。回顾性研究显示，治疗第14天ASUC患儿的IFX血清谷浓度仅为中-重度UC患儿的一半［16］，提示常规剂量常不足以克服快速清除。现有证据支持在ASUC中采取早期TDM联合加速或强化给药策略。额外增加1次IFX输注，可使30d内结肠切除风险降低89%［17］；在第2周前提前追加剂量的加速输注方案，也与早期结肠切除风险下降相关［18］。血清谷浓度对预后具有预警价值：诱导期的第2周IFX<16.5mg/L时，结肠切除风险明显增加［19］；第8周IFX>41mg/L与临床缓解率提高相关［20］。儿科研究同样支持强化方案。强化给药可使结肠切除风险降低60%，缓解率提高至标准方案的3倍［21］；前瞻性队列研究还显示，强化组1年时的预后更好［22］。此外，药物清除率升高与不良结局密切相关，清除率较高者结肠切除风险增加50倍［23］。这些结果说明，ASUC属于高清除、高失败风险表型，临床应尽早开展TDM，并及时调整剂量强度。1.2.2.2肛瘘儿科CD相关肛瘘常需多学科协同处理，包括评估、脓肿或瘘管引流、影像随访等；抗TNF-α制剂虽为目前疗效证据最充分的药物类别，但其瘘管总体闭合率仍有限。成人队列研究显示，IFX5mg/kg（第0、2、6周诱导，后每8周1次）治疗1年后，33%的患者至少有1条瘘管闭合，但持续完全闭合者仅约占46%［24］。儿科回顾性研究中，IFX标准诱导剂量治疗后，52%的患儿能够实现所有瘘管闭合且溃疡完全愈合，但在所有获得应答（部分或完全缓解）的患儿中，42%是在首年进行了剂量强化［25］，提示相当一部分患儿可能需要更高的药物暴露剂量。多项研究显示，IFX血清谷浓度较高者，瘘管闭合发生率更高［26］。闭合者IFX血清谷浓度高于未闭合者，中位数为15.8mg/Lvs.4.4mg/L［27］。相比IFX，阿达木单抗有效率较低，即便进行剂量强化，也仅有33%实现瘘管闭合［28］。在儿科前瞻性研究中，IFX治疗24周后52%患儿实现瘘管闭合［29］；临床缓解者在第4剂给药前IFX血清谷浓度高于无应答者，中位数为12.7mg/Lvs.5.4mg/L［29］。另一项回顾性研究提示，结合主动TDM可使瘘管闭合率提高至78%［30］。综合现有证据，建议将抗TNF-α制剂的治疗目标按瘘管复杂性分层：诱导期IFX血清谷浓度>16mg/L［31］、维持期>16mg/L，维持期阿达木单抗>15mg/L作为初始目标；未闭合者可考虑更高目标（如>20mg/L）以争取瘘管闭合的机会。1.2.2.3VEO-IBDVEO-IBD指6岁以下起病，目前发病率呈上升趋势［32］，2岁前确诊者归入婴儿型VEO-IBD。该人群常合并更高的遗传或免疫相关疾病风险，且药物清除速度更快，更易出现系统性药物暴露不足；同时缺乏针对6岁以下儿童的获批用药，临床多以抗TNF-α制剂作为主要治疗选择［32］。体重对暴露影响较大：体重<40kgvs.≥40kg，单位体重药物暴露量低约40%［33］，提示按常规体重方案可能出现药物暴露不足。因此，VEO-IBD更强调高剂量与更密集的TDM：建议按体表面积调整IFX剂量，采用200mg/m2［34］；婴儿型VEO-IBD的目标血清谷浓度建议为诱导期第2次输注前>23mg/L、第3次输注前>16mg/L、维持期>10mg/L［35］。1.3免疫原性和ADA管理免疫原性主要表现为产生ADA，其可加速药物清除并降低血清谷浓度，进而导致疗效减弱甚至丧失；诱导期药物暴露不足是免疫原性形成的重要驱动因素之一。多中心前瞻性队列研究显示，68%的IBD患儿检测到针对IFX的ADA，且起始给药剂量<7.5mg/kg时更易产生ADA［36］，提示诱导期暴露不足可能增加免疫原性风险。针对这一问题，临床试验进一步表明，联合口服甲氨蝶呤可降低ADA发生率：IFX联合甲氨蝶呤组为21%，仅IFX组为47%；阿达木单抗联合甲氨蝶呤组为15%，仅阿达木单抗组为34%［37］。这些结果支持在免疫原性高风险或早期暴露不足的患儿中考虑联合使用免疫调节剂。基于主动TDM的策略可使ADA风险降低55%［9］。前瞻性队列研究提示，维持期保持IFX血清谷浓度≥7mg/L或阿达木单抗≥12mg/L与更低的ADA风险及更低的停药风险相关［38］。在实践层面，诱导期足量给药与主动TDM同样重要：为预防免疫原性，建议IFX起始给药剂量>8mg/kg；低白蛋白血症患儿考虑>10mg/kg；体重<40kg者宜按体表面积优化剂量。此外，已获批准的IFX或阿达木单抗初始剂量在部分患儿中可能导致暴露不足、疗效不佳和停药［39］；多项研究支持在TDM指导下实施剂量强化以改善结局［8］。ADA水平与持续治疗应答相关［40］。当ADA为低水平（抗IFX的ADA≤9mg/L；或抗阿达木单抗ADA<4mg/L）时，增加给药剂量后更可能恢复治疗应答［40］。若免疫原性风险较高，可在个体化风险评估后短期合用低剂量甲氨蝶呤以抑制抗体上升。相反，当ADA为高水平时，单纯加量往往难以逆转，应尽早评估更换机制或更换同类；若仍选择继续同类治疗，则需强化免疫调节并密切随访，但总体成功率有限［40］。2维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）2.1作用机制与PK/PDVDZ更适合维持治疗场景。其选择性阻断α4β7介导的肠道归巢，因此全身免疫抑制相对较轻；但起效偏慢，重症阶段不宜单药起始［41］。儿童尤其体重<30kg者PK变异更大，药物暴露水平更难预测［42］。目前缺乏统一的浓度—疗效阈值指导调整时机，粪便丁酸盐较高可能与清除较慢及早期疗效较好相关［43］。2.2给药方案与TDM目标2.2.1常规表型（管腔型CD和UC）成人中-重度CD/UC常用方案为第0、2、6周时间点VDZ静脉给药300mg诱导，随后每8周1次维持；儿科临床多用200mg/m2（上限300mg），给药间隔与成人一致［41］。VDZ在成人及大龄儿童中多呈线性清除，成人维持期每4周与每8周给药总体疗效相近［44-45］。对标准剂量无应答者，调整至每4周给药常可改善疗效［46］。儿科证据提示低体重人群更易暴露不足：体重<30kg者血清谷浓度更低［42］；在既往抗TNF-α治疗失败的儿童队列中，按6mg/kg、每8周给药诱导后，90%的患儿仍需加量［47］。多中心前瞻性儿科研究建议体重<30kg采用200mg/m2或10mg/kg［41］。提示儿科应用VDZ时，临床重点不在药物选择，而在于如何通过合适的剂量和监测策略避免早期暴露不足。诱导期存在相对一致的暴露与结局阈值：第2周血清谷浓度>23.2mg/L［48］、第6周22~28mg/L［49-50］、第14周>16.55mg/L［51］与第1年持续应答率高相关。然而，较高VDZ血清谷浓度与更高的缓解率的关联在UC中更稳定，而在CD中的一致性则相对较弱［52］；同时，更高的谷浓度未见不良事件显著增加［53-55］。提示UC更适合按目标血清谷浓度推进诱导期暴露达标与剂量学优化；而CD则应将谷浓度与客观炎症指标联合解读，避免仅凭谷浓度单点下结论。维持期TDM证据相对有限，大型队列研究（n=258）显示，处于临床、生化、无激素及内镜缓解的患者维持期血清谷浓度更高，并提出维持期谷浓度>11.5mg/L以提高缓解的可能性，但未给出具体监测频率［53］；另有研究提示维持期谷浓度与生化缓解相关，但与临床缓解相关性不足，且炎症越重、清除越快、谷浓度越低［54］。提示维持期可将血清谷浓度>11.5mg/L作为经验性目标［53］，同时以浓度联合炎症负荷共同驱动调整：当谷浓度偏低且炎症活跃时，可优先增加给药剂量，再评估临床与内镜或生化结局，同时避免把TDM视作等同于应答评估。2.2.2高风险表型2.2.2.1ASUC目前尚无随机对照试验直接评估VDZ在ASUC中的疗效与安全性，现有证据主要来自亚组分析与非随机研究［44-45］。ASUC进展快且需外科干预风险高，而VDZ起效相对较慢，即使亚组提示可能获益，但难以满足快速控制炎症的救治需求［44-45］。荟萃分析显示，采用钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）与VDZ联合的桥接策略，有65%~69%患者可避免结肠切除术［56］。因此VDZ更适合作为中长期持续缓解的组成部分，而不宜作为ASUC的独立一线诱导方案。2.2.2.2肛瘘临床试验与真实世界数据提示VDZ对肛瘘型CD可能有一定疗效，但总体闭合率有限且持续性不稳定：一项研究纳入153例患者，在52周时VDZ组闭合率31%，安慰剂组11%，且血清谷浓度与闭合率无相关性［57］；另一项纳入32例患者的小样本研究，43%~53%的患者引流减少≥50%，第30周闭合率高达100%，但应答者与无应答者血药浓度差异无统计学意义［58］；多中心队列研究显示（n=151），由于受68%患者在第33周停药的影响，成功闭合率仅约22%［59］。因此现阶段缺乏加量或缩短给药间隔可进一步提高闭合率的可靠证据，同时尚未建立清晰的暴露与疗效关系，因此难以提出VDZ在肛瘘中的TDM目标。2.2.2.3VEO-IBDVEO-IBD常面临暴露不足风险，体重<30kg者VDZ多采用200mg/m2或10mg/kg［60］。目前证据有限，主要来源于小样本研究；惟一回顾性研究（n=16）显示，在第4剂后56%患儿达到临床缓解［60］。因此使用VDZ时应更早评估疗效窗口（可参考第4剂后），并结合客观炎症指标决定是否需要缩短给药间隔、加量或更换机制；在缺乏更高质量证据前，TDM目标可暂参照大龄儿童IBD人群的诱导期或维持期浓度框架进行综合判读［60］。2.3免疫原性和ADA管理随机对照试验显示，VDZ免疫原性较低：任一时间点抗VDZ抗体阳性率<5%，持续阳性<1%［44-45］。回顾性大样本研究（n=9356）进一步发现，仅2.9%患者检出抗VDZ抗体；而一旦出现ADA，常伴随药物清除加速及血清谷浓度降低［61］。免疫调节剂与VDZ联合使用不能降低ADA发生率［44-45］；同时，儿科人群尚缺乏VDZ免疫原性的系统性评估［44-45］。因此VDZ通常不需要因预防免疫原性而常规联用免疫调节剂；但当出现疗效波动或失应答时，应将ADA视为暴露不足或清除加速的可能原因之一，并优先采用主动TDM联合ADA检测以明确原因，再据此选择缩短给药间隔、加量或更换机制的路径［44-45，61］。3抗IL药物3.1作用机制与PK/PD乌司奴单抗（ustekinumab，UST）通过结合IL-12和IL-23共同的p40亚基，抑制两条促炎通路；而选择性IL-23抑制剂则结合IL-23特有的p19亚基，从而主要抑制IL-23信号，目前获批用于成人CD和UC的药物包括瑞莎珠单抗、米吉珠单抗和古塞奇尤单抗。由于这类药物不直接阻断IL-12通路，因此可保留Th1反应，对宿主防御及恶性肿瘤监测具有潜在意义［62］。虽然早期研究已提示UST血药浓度与疗效相关，但不同研究提出的目标谷浓度差异较大，因此TDM更适合用于识别暴露不足并指导剂量优化［63］。对部分应答或疗效下降者，可优先缩短给药间隔，必要时再行剂量强化或调整频率［64］。3.2给药方案与TDM目标3.2.1常规表型（管腔型CD和UC）UST静脉诱导后，血清暴露随剂量呈比例上升，并在第2次维持给药时趋于稳态［63］。在儿科实践中，体重≥40kg者可参照成人分层诱导方案（约6mg/kg：40~<55kg260mg；55~<85kg390mg；≥85kg520mg）；体重<40kg者可采用按体表面积计量的诱导方案（250mg/m2）［63］。维持治疗方面，每8周给药90mg可使>60%的患者在52周时达到无激素临床缓解［65］。低体重儿童更易出现暴露不足，因此更应重视基于体重或体表面积的剂量学与早期药物暴露的匹配评估［63］。现有研究提示，黏膜愈合相关的血清谷浓度阈值多样，推荐的目标之一为>4.5mg/L，部分患者可能需缩短至每4周给药以使药物暴露达标［66］。真实世界儿科队列显示，初用UST者1年无激素缓解率高达90%［67］，但血清谷浓度与临床结局的对应关系并不一致，使UST的TDM策略较抗TNF-α更缺乏统一的目标阈值与决策框架［66］。基于现有证据，建议在第2周将UST的目标血清谷浓度设定为>28mg/L，第4周为≥19mg/L，第8周为≥7mg/L［66，68］。3.2.2高风险表型3.2.2.1ASUC尽管UST在其他类型IBD中已显示疗效，但目前尚无研究直接评估其在ASUC中的应用。因此现阶段难以形成可执行的TDM阈值与剂量强化路径；临床若考虑使用，多需从常规UC或CD证据外推并谨慎评估起效时机与潜在获益。3.2.2.2肛瘘成人研究提示，UST治疗肛瘘型CD的疗效有限且不稳定：队列研究中，207例患者的瘘管闭合率为27%，33%可移除引流管［69］；而系统评价显示，治疗52周后的瘘管闭合率仅为17%［70］。与此同时，尚无研究评估UST的TDM与肛瘘闭合之间的关系。提示UST在肛瘘型CD中的剂量优化仍缺乏特定血清药物浓度与临床结局关联的证据链，TDM更适合作为探索性工具，用于解释疗效波动与指导个体化强化方向。3.2.2.3VEO-IBD目前证据有限，且现有研究未涉及TDM。目前难以提出按年龄或体重分层的TDM目标与剂量调整阈值。3.3免疫原性和ADA管理临床试验显示，UST的不良事件与严重不良事件发生率与安慰剂相近［71］。长期随访提示其免疫原性较低，ADA形成率仅为2.3%，明显低于抗TNF-α［71］。儿童CD长期延伸研究亦可观察到类似结果，ADA形成率仅为2.9%［72］。上述证据提示UST临床多可采用单药方案，通常不需为预防免疫原性而常规联用免疫调节剂；若出现疗效波动，更应优先评估暴露不足与炎症负荷相关清除差异，并据此决定是否开展TDM与剂量学优化［71-72］。4国内外指南对比分析4.1覆盖范围与TDM目标（1）NASPGHAN：系统给出多药种、分时点的数值化TDM目标，涵盖IFX、阿达木单抗、VDZ、UST，且细化至诱导第2、4、6、8、14周与维持期（见表1）。启示：当国内临床涉及VDZ、UST等非抗TNF-α制剂或治疗VEO-IBD时，可直接参考NASPGHAN给出的定量阈值，弥补本土指南在新药与特殊人群目标血清谷浓度上的空白［1］。（2）中华医学会指南：重点聚焦抗TNF-α，提供疾病与时点分层的目标血清谷浓度，如UC第6周IFX≥15mg/L；第14周与维持期（ASUC5.0~10.0mg/L；非ASUC4.0~5.0mg/L）（见表2）；并给出肛瘘相关与长期缓解的谷浓度阈值证据［2］。启示：国内在抗TNF-α治疗上具有更符合国内临床情境的疾病表型或严重程度分层目标，可与NASPGHAN的分时点目标血清谷浓度互补，形成时点与表型的双维度目标管理。4.2主动TDM的定位与时机（1）NASPGHAN明确强调诱导期主动TDM的价值，但承认最佳检测时机尚不确定（如是否应在第3或4剂前检测）［1］；同时引用儿科随机对照试验证实主动TDM优于被动TDM（如阿达木单抗血清谷浓度<5mg/L时触发强化，72周无激素缓解率82%vs.48%）［73］。启示：国内可在常规第14周监测之外，增加更前置的诱导早期（如第2、4、6周）的风险分层监测，用于高炎症负荷或清除加速患儿。（2）中华医学会指南：提出明确的操作性时点，IFX在诱导期结束（第14周）进行主动TDM；并建议缓解期每6个月1次主动TDM以维持目标达成［2］。启示：第14周固定时点联合维持期每6个月1次的流程有利于推广与合规管理；结合NASPGHAN证据，可在高风险个体引入前移式补充监测，以提高早期达标率。4.3ADA管理策略（1）NASPGHAN指出TDM可与或不与ADA并行；强调诱导期较低的血清谷浓度与更高的ADA风险相关，低滴度的ADA可通过加量或联用免疫调节剂逆转［1］。（2）中华医学会指南：单列推荐与血清谷浓度同步检测ADA，并给出游离抗IFX抗体30AU/mL作为剂量强化后无应答的判断阈值与处置路径（复测需区分短暂或持续ADA，若持续阳性更换机制）［2］。启示：国内在ADA的程序化应用和阈值化处置上更具落地性，便于标准化管理；而NASPGHAN的机制性建议可作为ADA阳性后的干预策略依据。4.4高风险表型的目标差异（1）NASPGHAN指