肝细胞癌肿瘤负荷评分的研究现状总结2026

肝细胞癌肿瘤负荷评分的研究现状总结2026肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大病因[1]。预计到2040年全球HCC疾病负担较2020年将增加55%，其中超过30%新发病例与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）有关[2]。随着HBV、HCV感染率下降及MASLD患病率上升，代谢因素正成为HCC的主要病因，这一转变要求临床决策纳入病因差异以精准评估肿瘤负荷[3]。Moris等[4]提出肿瘤负荷评分（TBS），通过肿瘤直径与数目量化评估负荷；2018年美国肝病研究学会（AASLD）指南将负荷细化为四要素：肿瘤数目、直径、血管侵犯及肝外转移[5]；2025年欧洲肝脏研究学会（EASL）指南进一步强调多参数整合与多学科团队个体化管理[6]。然而，巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）、肿瘤淋巴结转移分期（TNM）等传统分期以分段式解剖学框架为主[7-8]，难以反映同一分期内连续性肿瘤负荷差异，对治疗分流与试验分层的支持有限，因此亟须TBS等量化工具加以补充，进行精细化动态评估已成为迫切需求[9]。01、肿瘤负荷评估工具的革新：多参数整合与生物分子学负荷本章围绕代表性路径与临床应用，梳理评估工具的发展脉络，强调方法学与临床场景的互补而非替代关系。1.1

以ATS/WATS、6-and-12与时变模型为核心框架1.1.1

评分体系的演进与优化ATS与WATS系列模型：Ding等[10]提出甲胎蛋白肿瘤负荷评分（ATS），以最大肿瘤直径、结节数量与ln（AFP）的三维距离量化负荷。李梅霞等[11]验证其预后价值（n=2907）：低、中、高负荷组的5年无复发生存率分别为56.4%、45.0%、27.2%，总生存率分别为78.0%、59.8%、38.8%（均P<0.001）。2025年提出的加权ATS（WATS）通过LASSO回归对上述3个变量进行非线性加权，C指数达0.76，优于ATS（0.72）及TNM分期（0.68，均P<0.05）[12]。6-and-12评分系统：Wang等[13]基于中国患者开发该评分，以TBS为核心，按“直径+数目”之和分层。一项队列研究验证（n=281）显示，3组的中位总生存期（overallsurvival，OS）分别为35.1、16.0、7.6个月，证实该评分具有良好的生存区分能力[14]。AASLD2023指南肯定其价值但未单独推荐；国内2024指南已将其列为TACE术前参考工具[15-16]。1.1.2

动态模型与复合模型肿瘤负荷的时空异质性导致静态模型的预测效能随时间下降[17]。时变Cox模型将AFP等生物标志物作为时间依赖性协变量，允许协变量随访更新，在每个时间点将最新测量值纳入风险函数，实现风险的动态评估[18-19]。一项国际多中心肝切除队列（n=1911）证实：整合术前与术后6、12个月AFP动态变化及TBS的时变模型，术后6、12个月的C指数均约0.70，显著高于同期静态模型（0.59、0.56，均P<0.05）[20]。肝癌根治性切除后复发预测中，TBS已被证实有效[21]，但单一指标难以满足精准医学需求[22-23]，因此需建立综合预测模型。本文按“变量维度—决策时点”将评估工具分为3类：解剖学快速分层（TBS、6-and-12等）、生物学增强分层（ATS、TAP等）、随访动态更新（AFP联合时变Cox模型）。临床建议采用“先简后繁、动态更新”策略：初诊时采用TBS或6-and-12评分；TACE决策时综合肿瘤负荷与肝功能（参考复合模型）；根治术后随访采用时变Cox模型以提高预测精度。为便于了解和把握各模型的组成、公式及适用场景，常见TBS衍生模型汇总见表1。1.2

生物学负荷：液态活检与分子标志物分子检测（如甲基化指数、片段组学等）可双向拓展TBS框架：一方面作为生物学增强因子补充AFP等传统血清学指标，另一方面在时变模型中充当时间依赖性协变量，服务于微小残留病变（minimalresidualdisease，MRD）[33]判定、早期疗效评估、临床试验患者富集与分层随机化，以及治疗中动态风险再分层，最终实现形态学与生物学负荷的一致化表达。循环游离DNA（circulatingcell-freeDNA，cfDNA）可精准评估肝癌生物学负荷[34]，在HCC与非癌性肝病的鉴别中特异性显著，并为预后判断及疗效监测提供超越传统影像与血清学的新维度[35]。cfDNA甲基化标志物经多队列验证具有较强区分能力与跨人群适用性[36]；片段组学技术（如DELFI法）可同步识别肿瘤来源DNA并解析HCC生物学特性[37-38]。外泌体作为循环肿瘤负荷（circulatingtumorburden，CTB）核心组分，在HCC诊疗全程具有重要价值[39]，典型标志物miR-21可驱动肿瘤进展[40]，其血清水平与肿瘤分期、血管侵犯及生存期显著相关（预后AUC为0.70～0.85），转化潜力明确[41]。ctDNA突变负荷（circulatingtumorDNAtumormutationalburden，ctDNA-TMB）可实时反映基因组层面肿瘤动态[42]，术后ctDNA-TMB≥4.8mut/Mb是独立的复发预测因子（AUC=0.752，显著优于AFP的0.550），且能较影像学提前预警分子复发[43-44]。循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）计数及表型分布[45]与复发风险及生存结局相关[46-47]，但不同捕获平台与判读标准导致其阈值及动态监测方案尚未统一[48]。因此，ctDNA-TMB与CTC更适合作为标准化路径中的补充维度，用于增强随访期再分层，而非直接替代影像学评估。需要指出，cfDNA检测结果对采血保存、样本处理、检测平台及生信分析流程较为敏感，跨中心可比性依赖统一的标准操作流程、参考物质与质控体系、外部质量评估及规范化报告[49-50]。表2按指标家族概括其适用场景及与传统肿瘤负荷模型的整合方式（本课题组将其作为未来研究方向呈现，旨在为临床动态监测与风险评估提供新思路，而非现阶段可直接应用的成熟方案）。02肿瘤负荷导向分层的最新临床试验基于上述TBS相关模型特征，下文聚焦临床应用，探讨其在患者分层与治疗决策中的转化价值。2.1

中高分层（主要以6-and-12和up-to-seven为导向）TALENTACE-Ⅲ研究（中国、日本）在ESMOGI会议上发布[51]：相比单纯TACE，按需TACE联合阿替利珠单抗与贝伐珠单抗显著改善无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）与客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）（OS尚未成熟；联合组3～4级不良事件增多但总体可控），支持“免疫+抗VEGF+按需TACE”策略，以减少过度治疗及肝损伤[52]。全球EMERALD-1试验显示，TACE联合度伐利尤单抗与贝伐珠单抗显著延长PFS并提升ORR，而TACE联合度伐利尤单抗未达显著差异（OS随访中；无新增安全警示）[53]，事后分层分析采用了up-to-seven与6-and-12两项标准。LEAP-012研究中，TACE联合帕博利珠单抗与仑伐替尼显著延长PFS，OS有改善趋势但未达统计学差异，该方案已获批用于中期HCC[54]。针对超出up-to-seven标准、可能不宜行TACE的高负荷患者，Ⅱ期REPLACEMENT单臂试验显示阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗显著提升PFS及ORR，提示系统性免疫联合抗血管治疗可作为替代或桥接选择[55-56]。当前证据支持将免疫联合抗血管方案纳入中期高负荷HCC的一线治疗决策，已被欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南列为主要推荐之一[57]。综上，肿瘤负荷分层的应用虽有共性（入组门槛、随机分层、亚组探索），但各研究在TACE适用性判定、实施策略及肿瘤负荷阈值工具上仍存在差异，提示对结论的外推需谨慎。目前，更一致的信号来自PFS、ORR等疾病控制指标，而OS及最佳序贯、治疗终止或转换时机仍需更长随访与前瞻性研究进一步明确。由此更能理解其临床意义：上述研究突破了单纯TACE作为中期HCC唯一标准治疗的传统范式，推动治疗策略由局部主导转向与系统治疗的整合。2.2

低负荷分层TBS在预后与风险分层及TACE等治疗中具有重要价值[58]，低TBS患者通常预后较好[59]，是超选择性TACE的最佳获益人群，治疗后多可获得长期生存；若肿瘤负荷升高则需转向系统治疗[60]。索拉非尼治疗失败后，低负荷患者发生肝外进展的死亡风险显著高于肝内进展（相对风险约为3.0），提示此类人群需早期整合局部与系统治疗[61]。基于此，2025年ESMO指南将TACE适用性作为BCLC-B期治疗决策核心：对低肿瘤负荷且适合TACE的患者，优先推荐超选择性TACE等介入治疗[57]。03未来研究方向以及当前的挑战3.1

新兴标志物与多模态策略未来可沿“生物学增强—可实施性验证”两步推进，使形态学肿瘤负荷分层更贴近肿瘤真实行为：1）引入多组学与多模态信息解释同一负荷下的结局异质性；2）在不同资源水平与病因谱背景下完成成本效益评估、外部验证与再校准。空间转录组与单细胞空间整合技术有助于解析肿瘤及微环境异质性[62-63]；代谢组学[64-65]与DNA甲基化等表观遗传标志物[66]可补充风险分层与复发预警。多模态深度学习可融合病理、影像、临床及分子信号提取预后特征[67]，关键在于以可解释方式嵌入TBS框架[68]（如作为再分层因子或用于阈值再校准），服务具体临床决策。受成本、算力与标准化限制，多组学与AI更适合通过“简化—分层”路径落地：以TBS等低成本指标作为普适骨干先行分层，再在高危或不确定人群中触发增强MRI或复合标志物检测[69-70]，以优化成本效益[71]并契合价值导向医疗框架[72]。同时应依托国际多中心真实世界队列开展外部验证与阈值再校准（如HCC-BRIDGE、GIDEON队列）[73-74]。未来需建设标准化多模态数据库，结合真实世界证据推动指南更新与试验设计优化[75]。3.2

当前的挑战：模型普适性与证据等级当前HCC预后模型开发面临普适性与验证充分性双重挑战。基于亚洲HBV人群构建的模型（如6-and-12标准）在欧美患者中效能明显弱化：法国真实世界研究显示，该模型对丙肝相关HCC的预测效能有限，C指数仅为0.52～0.66[76]；TBS模型在非亚洲人群中验证亦提示效能衰减（C指数约0.65～0.68）。这种差异主要源于全球病因谱的异质性——中国HBV相关HCC占比高达77%，而欧美以HCV及酒精性肝病为主[77]。此外，不同病因驱动的HCC在分子致癌机制及肿瘤免疫微环境方面亦存在差异，尤其MASLD相关HCC可呈现与病毒相关HCC不同的免疫细胞谱及更具免疫抑制或耗竭特征的微环境[2,78]。因此，基于解剖学负荷（肿瘤数目与直径）建立的阈值在跨病因人群外推时可能出现校准偏移，未来需在HBV、HCV及MASLD等分层队列中分别开展外部验证并进行必要的再校准。在新兴技术验证层面，尽管放射组学、深度学习及液态活检（cfDNA、CTC）等技术展现潜力，但当前研究多局限于单中心回顾性分析。放射组学与AI模型普遍缺乏充分外部验证[79]，免疫相关影像组学仍以回顾性设计为主[80]，液态活检因证据等级不足（尤其缺乏证明其可改善临床结局或指导决策的获益的前瞻性证据）尚未纳入临床常规[81]。ILCA白皮书明确指出，亟需通过高质量多中心前瞻性研究验证这些技术的临床价值[49-50]。目前，仅个别AI模型展现出较好的泛化能力[82]。综上所述，当前模型的临床转化受限于3点：跨病因或地区人群的外推性不足；分层结果缺乏可执行的治疗阈值；3）新兴检测技术未标准化且成本效益不清。后续应优先开展外部验证与再校准，建立“分层—阈值—行动”路径，并在多中心真实世界中验证其可实施性与成本效益。04结语肿瘤负荷评估是肝癌精准医学