现代遗传学教程-从基因到表型的剖析（第4版）课件 第4章性别决定与性相关遗传

第四章性别决定与性相关遗传GenderInheritanceandSexRelatedInheritance中山大学《遗传学》2025版授课老师：XXXXXX@简单性别决定系统02性染色体性别决定系统03剂量补偿效应040105性相关遗传环境对性别决定的影响23学习要点概念掌握

性别决定酵母交配型位点剂量补偿效应伴性遗传从性遗传限性遗传Barr小体Lyon假说理解规律性别决定的多种途径性相关遗传的多种类型数据计算伴性遗传的概率计算4性别是一种复杂的生物性状人类不同性别染色体的遗传长度不同：女性单套常染色体遗传长度4460cM，男性2590cM，女性比男性长72%1902年，C.E.McClung等发现性染色体，后形成性染色体决定性别学说性别决定（sexdetermination）：决定生物性别特征的方式与染色体或基因型有关的性别决定系统称性染色体性别决定系统（Sex-chromosomalsexdeterminationsystem）或基因型性别决定系统（genotypicsexdeterminationsystem）；性别也受环境因素影响甚至由环境因素决定（环境性别决定系统，environmentalorphenotypicsexdeterminationsystem），但这也与基因调节控制有关简单性别决定系统01SECONE56酵母的性别决定酵母、脉孢霉等真菌和衣藻等没有精确区分雌、雄性，但存在性别差异，称“正性别”和“负性别”不存在性染色体，性别由染色体上一个小的区域控制，称为交配型位点（Matingtypelocus，MAT）由a和α决定酵母的交配型。单倍体时期细胞只有a基因座或α基因座，带有不同基因（a

和α）的两个酵母细胞才可以融合（交配）形成二倍体7酵母的交配型转换机制MAT左右两侧各有一个基因座，提供a基因序列或α基因序列在内切核酸酶（HO）的作用下，原来的MAT序列被切除，以接受左侧或者右侧的基因序列，从而可形成交配型的转换HO只会识别切除MAT序列，不会切除左右两侧的HML或HMR的序列8蜜蜂的性别决定最初认为蜜蜂的性别决定方式是染色体倍数雄蜂：n，16雌蜂：2n，32工蜂和蜂皇在DNA序列上并无差别，但工蜂吃的蜂王浆在质和量上都远比蜂皇差，所以发育成不可育的工蜂。这种营养调控发育可能与DNA甲基化有关。9由单个性别决定位点解释蜜蜂性别决定在近交条件下发现了二倍体雄蜂提出补偿性别决定机制（complementarysexdetermination，CSD）假说，认为单个性别决定位点（singlesexdeterminationlocus，SDL）决定雄性。SDL在群体中有多个等位基因，如果该位点是杂合的，就发育成雌性，如果只有一个拷贝或两个一样的拷贝（半合子或纯合子）就发育成雄性。性染色体性别决定系统02SECTWO1011性染色体性别决定系统在性染色体性别决定系统中，性染色体在性别决定及遗传中起着关键性作用，其本质是位于性染色体上一些相关基因的表达和调控决定性别性染色体主要有4种类型：XY型：XY雄，XX雌ZW型：ZW雌，ZZ雄XO型：XX雌，X雄ZO型：ZZ雄，Z雌12XY型性别决定全体哺乳动物包括人都是XY型，此外很多昆虫如果蝇及某些鱼也是XY型雄性是异配性别（heterogameticsex），XY，可以产生两种不同配子X和Y雌性是同配性别（homogameticsex），XX，只能产生一种配子X13果蝇的性别决定果蝇的X染色体上含有雌性决定因子，果蝇的性别是由X染色体的数目和常染色体的套数之比例（性指数，sexindex）决定的，这种性别决定的方式叫做性染色体-常染色体平衡决定系统（Xchromosome-autosomebalancesystemofsexdetermination）X：A>=1X：A<=0.50.5<X：A<1极端情况14sxl

基因在雄性和雌性果蝇中的不同表达sxl

基因有2个启动子，PE和PL。在早期胚中由PE启动转录，受X：A比值调节。在后期胚中由PL启动转录，不受X:A比值调节PE启动产生的Sxl蛋白可以剪切掉PL启动产生的mRNA的第3外显子第3外显子含有一个终止密码子，会导致蛋白无功能含有第3外显子第3外显子被剪切掉15Sxl、Tra、dsx“级联”反应抑制雄性性状发育在雌性Sxl蛋白存在的情况下，tra

基因的转录物才能经剪切产生有活性Tra蛋白的mRNA雌性专一的Tra蛋白与Tra-2协同作用以产生雌性表型。Tra-2在有雌性专一的Tra蛋白存在的条件下，作用于双重性别（doublesex）基因dsx，使之产生雌性专一的转录物，抑制雄性发育如果dsx基因缺失，会产生雌雄间性生殖器16人类的性别决定人类染色体的数目为46条（23对），其中一对为性染色体（X和Y）在人及哺乳动物中，精细胞是否带有Y染色体决定性别当Y染色体存在时，为男性；当Y染色体缺少时，则为女性Y染色体有强烈的男性化作用性染色体数目增减，可能使性腺发育不全，失去生育能力。少一个性染色体比多一个的影响大，XO个体比XXY少见17Y染色体结构Y染色体的长度只有X染色体的1/3，且大部分区域不同源Y染色体两端叫做假常染色体区（pseudoautosomalregions，PAR）的区段与X染色体上的区段具有同源性，在减数分裂时与X染色体发生联会与重组非重组区（non-recombiningregionoftheY，NRY），这一区域包括含有功能基因的常染色质区（euchromaticregion）和没有基因的异染色质区（heterochromaticregion）18SRY基因在决定男性中起重要作用人及哺乳动物的Y染色体上有编码睾丸决定因子（testis-determiningfactor，TDF）的基因TDF

位于距离Y染色体短臂长约35kb的区域，其中有一段编码204个氨基酸的基因，称为SRY（sexregionoftheY）基因性别决定的调控并非由SRY简单决定，它涉及一个多基因的复杂调控过程，还包括SOX9、SOX3、DMRT1、DAX1、AMH、SF1、MIS、WT1和WNT4等19Y染色体消亡论英国爱丁堡大学遗传学家布瑞恩·查尔沃斯为代表的研究人员提出Y染色体消亡论：认为Y染色体上基因突变造成的损失是永久性的，并会在男性中代代遗传下去，这样经约500万年，原始Y染色体的功能就不复存在，最终Y从地球上消失；以Skaletsky为代表的研究人员提出反对Y染色体消亡论，发现Y染色体的结构有两个显著的特点:含有大段的重复区域，这些重复很可能是为了确保这些基因不丢失的一种保护机制。这些基因以“回文”结构排列，这种以“回文”结构排列的基因具有自我修复基因突变的作用，使Y染色体拥有自我保护能力。20ZW型性别决定ZW型性别决定方式见于家蚕、鸟类、两栖类、爬行类和文昌鱼等雌性：异配性别，ZW；

雄性：同配性别，ZZ在W染色体上尚未发现卵巢决定基因，也未在禽类性染色体上发现类似哺乳动物中的SRY基因染色体组成为AAZZ或AAAZZZ的个体是雄性，而AAAZZW和AAZZW等ZZW型三倍体的个体为间性，这似乎说明禽类的性别和A与Z的比例有关，而与W染色体无关。但未找到ZO型为雌性的案例21细胞自主性性别决定（cellautonomoussexdetermination）两侧性雌雄嵌性小鸡（gynandromorphicchicken）不能用性激素做简单解释，因为激素产生后会同时运输到身体两侧鸟的性腺并非ZZ和ZW细胞的直接外在表现，而反映的是个体器官中这两种细胞的相对贡献然而,通过对芳香酶的抑制或性腺切除手术来控制激素水平,也可以导致鸡的完全的性别反转,说明激素因素在鸡性表型的形成中也起到至关重要的作用22性染色体性别决定的复杂性对于绝大多数动物来说，通常性别决定仅由一对性染色体决定，即XY型或ZW型。然而，2022年科学家们发现一种非洲慈鲷的鱼类同时拥有XY和ZW两套性染色体，并且通过两套性染色体的共同作用产生了更高阶的性别多样性。在这个性别决定系统中，W染色体起决定作用，有W染色体的个体（如ZWXX和ZWXY）就会发育成雌性。在没有W染色体的个体（如ZZXX和ZZXY）中，Y染色体的存在与否决定了个体发育成雄性或雌性。23性染色体性别决定的复杂性在这个系统中，总共产生了一种雄性（ZZXY）和三种雌性（ZZXX，ZWXX和ZWXY）（图）。然而，不同的雌性在头部形状、体型、肠道长度和行为方面有明显的不同。

24植物的性别决定雌雄异株、雌雄同株、雌雄同花大部分植物没有性染色体女娄菜（Melandriumalbum）：雌雄异株，其性别由X染色体和Y染色体的比例决定；酸模（Rumexacefosa）：雌雄同株，染色体为18A＋XX＋YY，X:Y＝1:1雌株为18A＋XX＋Y，X:Y＝2:1雄株：18A＋X＋YY，X:Y＝1:225喷瓜的性别决定葫芦科植物喷瓜（Ecballiumelaterium）的性别由3个复等位基因aD决定雄性，a+决定雌雄同株，ad决定雌性aD对a+显性，a+对ad显性表中为什么没有列出aDaD？

26玉米的性别决定玉米（Zeamays）是雌雄异花植物玉米中有两对独立遗传的等位基因(Ts对ts、Ba对ba)可以控制玉米的性别突变体研究揭示,玉米性别决定涉及选择性细胞死亡、细胞保护及信号转导等复杂的过程。植物激素信号的调控在玉米性别决定过程中处于核心地位Ba_：叶腋长雌花序，baba：叶腋不长花序Ts_：顶端长雄花序，tsts：顶端长雌花序剂量补偿效应03SECTHREE2728剂量补偿效应（dosagecompensation）在哺乳动物中，常染色体数目增加的个体常常是致死的，而性染色体数目的增加则大多只影响个体的正常发育，如有1、2、3甚至4个拷贝X染色体的人仍然是可以存活的，在二倍体生物中存在着一种机制用于平衡两性之间以及X染色体和常染色体之间的基因剂量。在XY性别决定机制的生物中，使性连锁基因在两种性别中有相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应。29剂量补偿效应（dosagecompensation）剂量补偿效应主要有两种机制：机制一：下调XX中的X基因的转录速率（线虫）或上调XY中X的转录（果蝇）机制二：失活雌性细胞中的一条X染色体（部分哺乳动物）剂量补偿效应是一种全基因组范围内的表观遗传机制，常染色体上同样存在研究表明果蝇2号染色体三体的基因表达与二倍体相当30果蝇的剂量补偿效应：激活模型MSL复合体可特异性地结合于雄性X染色体上的多个高亲合力位点，并携带自身的组蛋白修饰因子，改变染色质结构，使X染色体高水平转录当常染色体套数增加时，MSL的产量也随之增加，对X染色体表达的促进作用也更强，因此超雄（1X∶3A）X染色体的活性比正常雄性（1X∶2A）的更高msl-1、msl-2、msl-3位于2号染色体，mle位于3号染色体激活模型：该模型主要基于雄性果蝇X染色体连锁基因产物的2倍上调和相关组蛋白乙酰化酶的修饰作用提出的。果蝇的剂量补偿效应主要通过Sxl蛋白阻止雌性X染色体的过度转录来调节31果蝇的剂量补偿效应：平衡模型激活模型无法用来解释X染色体与常染色体之间的剂量补偿效应平衡模型认为基因组内的剂量补偿是通过正向剂量效应（positivedosageeffect，基因表达量与基因剂量变化呈正相关）和反向剂量效应（inversedosageeffect）共同作用实现的通过调控转录因子和级联效应相关的基因，在全基因组内产生广泛影响，使得拷贝数变化的染色体基因能通过正向和反向两种剂量效应维持与正常拷贝数中一致的表达水平32哺乳动物的剂量补偿效应哺乳动物中主要存在2种类型一种是将雄性X连锁基因的表达剂量上调（Xchromosomeupregulation，XCU）,以平衡两性之间的X连锁基因的剂量另一种是X染色体失活（Xchromosomeinactivation，XCI），即通过随机失活雌性两条X-染色体中的一条，平衡两性之间的X连锁基因的剂量33X染色体失活1949年，M.Barr等发现在雌猫的神经细胞间期核中有一个染色很深的染色质小体，而雄猫中没有。后在人类中也观察到类似的现象。这种染色质小体与性别及X染色体数目有关，所以称为性染色质体（sex-chromatinbody），又名巴氏小体（Barrbody），这是一种高度浓缩的、惰性的、X染色体异染色质化的小体，也就是失活的X染色体巴氏小体数量为X染色体数量减去134Lyon假说（Lyonhypothesis）M.Lyon于1961年在解释雌性小鼠中可变混合毛色（嵌合体）的遗传形式时提出，在每个雌性细胞中，两条雌性X染色体中的一条在发育早期稳定地失活，X染色体失活的过程称为莱昂化（lyonization）人的红绿色盲是X连锁的隐性遗传病，男性患者在所有视网膜细胞中都是全色盲的，然而杂合子女性的视网膜是嵌合体的，即部分是色盲的，部分正常雌性杂合玳瑁猫皮毛显示黑色和橙色斑块35Lyon假说的生物化学证据葡糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）在杂合性妇女的皮肤成纤维细胞培养中表达的研究G-6-PD

基因位于X染色体上，G-6-PD

的活性在男女中是相同的G-6-PD有A、B两种类型，二者仅相差一个氨基酸，可通过电泳区分检测单个细胞的培养物时（克隆培养），每个克隆只出现一条电泳带；一方面证明了女性中发生了X染色体的失活，另一方面说明了这种失活状态从一代细胞到下一代细胞是可遗传的36X染色体失活机制（1）巴氏小体是遗传上失活（或大部分失活）的X染色体（2）失活通常是随机的，但也有偏离情况出现（结构异常的X相对更易失活）（3）失活受发育的调控早期受精卵中两条X染色体都是有活性的，失活发生在胚胎发育早期的细胞分化过程中。人类在胚胎发育第16天时发生失活。某个细胞的某条X染色体一旦失活，这个细胞的所有后代细胞中的该X染色体均处于失活状态大多数X连锁基因在胚胎早期发育过程中表现为稳定的转录失活，但约有15%的基因是逃避X染色体失活的37X染色体失活机制（4）杂合体雌性在伴性基因作用上表现为嵌合体（mosaic）（5）在形成生殖细胞时，失活的X染色体被重新激活早期雌性胚胎中两条X都有活性，失活发生在特定发育阶段。在随后的有丝分裂中，保持其活性或无活性状态。已失活的X染色体在细胞进入减数分裂前的时刻又将重新被激活，因此，在成熟的卵细胞里的两条X染色体又都是有活性的。38X染色体失活机制（6）X染色体失活起始于X失活中心失活起始于X染色体长臂的某一位点，然后向染色体的两端扩展，这个起始位点即所谓的X失活中心（X-inactivationcenter，XIC）XIC约1Mb，内含4个基因，其中一个叫Xist

的基因（X-inactivespecifictranscript）起着关键性的作用，仅在Xi上有特异性表达非编码RNA在Xi特定的区域作用，顺式作用cis-actingXi越多，其转录物表达越多39X染色体失活机制（7）X染色体失活起始于X失活中心XIC中的另一非编码RNA基因Tsix（40kb，Tsix与Xist二基因是重叠的，却反向转录，故反向拼写取名）在Xist

基因的表达调控中起到关键性作用。Tsix

同样只作用于它所在的染色体。Tsix

与Xist具有相反的表达方式：当Tsix

在一条染色体上的转录减少时，Xist

在同一染色体上的表达增加并导致这一染色体的失活；相反，Tsix

的过表达可以阻止Xist

表达的增加并且阻止同一X染色体的失活40X染色体失活的两种模式印记XCI模式（imprintedXCI，iXCI）少数哺乳动物如有袋动物或哺乳动物的特定发育阶段如小鼠着床前胚胎和胚胎外细胞系中被发现，仅有父系X染色体被选择失活父系和母系的表观遗传差异导致随机XCI模式（randomXCI，rXCI）其他哺乳动物物种中最普遍的模式，如在马、人、兔、猪、猴和牛的胚囊形成后的较晚的胚胎阶段发生，并在胚胎和胚胎外细胞系中维持Xist

的上调既可发生在单一的X，也可以发生在两条X。如果是单一的X，其转录的XistRNA将使整条染色体上的基因发生顺式沉默，并阻止了另一条X染色体上Xist

的上调，使得第二条X不会失活；如果Xist

的上调发生在两条X，过量的Xist

的表达会引发两条X染色体上的X-连锁激活剂的快速下调，从而使激活剂的水平低于阈值，导致Xist表达的关闭。之后重启Xist的随机上调41关于X染色体失活还有很多问题留待解决细胞是如何正确计数它的X染色体的数量的?如何维持子细胞中相同来源的X失活？一些重要基因如何设法逃离XIST在失活X染色体上无处不在的影响力？沉默的蔓延过程和失活X染色体的再激活是怎样的？为什么非编码RNA在X染色体失活发挥如此大的作用？能否利用这些RNA发现作为治疗和药物研发的靶标？环境对性别决定的影响04SECFOUR4243环境对性别决定的影响表型是基因型与环境相互作用的结果。性别也是一种表型，它的表现也受到环境的影响，且这种作用更为复杂线虫：食物量充足时为XO雄，不充足时为XX两性44温度对一些脊椎动物性别决定的影响在脊椎动物胚胎发育的早期，原始性腺是中性的，具有分化为卵巢和精巢的双向潜能。一系列的环境因素诸如性激素处理、温度、pH、盐度和群体密度等都可以引起表型性别的改变。爬行动物中，包括所有的鳄鱼、大多数龟和部分蜥蜴，其性别决定是根据卵的培养温度不同而异的。扬子鳄的卵在30℃及以下时就发育为雌体，在34℃及以上时就发育为雄体乌龟的卵在23～27℃的温度下发育为雄性，在32～33℃时发育为雌性45温度性别决定的三种类型第一种类型是在低温下产生100%的雌性，而在高温下产生100%的雄性；第二种类型则与第一种类型相反；第三种类型是在低温和高温下都产生100%的雌性个体，而在中间温度下则产生不同比例的雌雄个体。各类型在某些温度区间会同时产生雌性和雄性个体，但其转换温度（关键温度，pivotaltemperature）相对较窄。46环境温度影响性别分化的可能原因之一可能是由于在不同温度下两栖和爬行动物所合成的类固醇特别是雌激素的相对或绝对含量不同，从而影响性别的决定与分化实验结果表明，温度对控制雌激素、雄激素和抑制因子合成的酶具有影响，而这些激素或抑制因子对于卵巢和睾丸的分化具有重要作用如细胞色素P450芳香化酶是性腺性别分化中的关键酶，其功能是催化雄激素（睾酮）转化为雌激素（雌二醇），其低转化率生成雄性个体，高转化率生成雌性个体。芳香化酶基因（CYP19）及其上调或下调基因（如SOX9、AMH、DAX、WT、SF1等）的表达情况则根本上控制着性腺性别分化的方向温度可能通过影响芳香化酶基因或其调节基因的表达从而影响基因产物的活性，因而最终影响性腺性别分化47环境温度影响性别分化的可能原因之二环境温度影响性别分化与DNA甲基化模式的变化有关鱼类和爬行动物的雄性繁殖温度与cyp19a1

启动子的DNA甲基化增加（阻止了如Sf1和Foxl2

之类的转录激活因子的结合）和基因表达水平的降低有关当高温诱导雄性日本蝾螈（Hynobiusretardatus）向雌性性别性反转时，其基因Dmrt1的表达发生了下调，而Cyp19a1则发生了上调虽然在鱼类和爬行类中已发现了性反转与DNA甲基化的变化有关，但是我们仍不清楚在这些动物中性反转的跨代表观遗传机制48环境温度影响性别分化的可能原因之三温度导致的其他表观遗传修饰也可能与性别决定有关在红耳滑龟（Trachemysscripta）中，低温增加了一种染色质修饰基因Kdm6b（赖氨酸特异性去甲基化酶6b基因）的转录，消除了Dmrt1

的启动子上的组蛋白H3K27

的三甲基化，上调了Dmrt1

的表达，从而促进了雄性的发育温度的升高导致了胞内Ca2+流入的增加。这一信号通过STAT3（信号转导和转录激活因子3）的磷酸化传导，进而抑制了kdm6b

的转录，并通过阻止Dmrt1

启动子的激活促进了雌性的发育温度或其他环境因素的变化产生的信号可能通过胞内钙离子和氧化还原状态的改变被细胞所感知，并可以通过不同的机制导致与性别发育有关基因的不同水平的表达49环境影响与哺乳动物性别决定在哺乳动物中，环境影响相对来说没有那么明显，因为它是在一个相对稳定的环境中发育的，但也同样存在由于性激素的作用而影响性别分化的现象在一雌一雄的双胎牛中，由于两个胎盘是共通的，由绒毛膜血管相连，而雄性的睾丸是先分化的，由睾丸所产生的雄性激素通过绒毛膜血管，流向雌性胎牛，使雌性胎牛的内外生殖器表现为雄性，但无睾丸，呈间性。在人类中，由于异卵双生由两个胎盘将胎儿分隔开，

因而一男一女的异卵双生在人类中是正常的，并不存

在牛中的那种干扰现象50环境影响与植物性别决定植物的性别决定也受许多环境因素如内源或外源植物生长调节剂、温度、光周期、水分和营养等的作用。赤霉素可通过抑制黄瓜雌花的形成而诱导出大量雄花乙烯或矮壮素可使植株雌性化51性反转（sexreversal）性反转是指生物从一种性别转变成另一种性别的现象既受性染色体的决定，也受外部条件或生理、病理条件改变的影响，涉及基因的表达与调控、组织凋亡、激素分泌、组织的分化和发育等紫红笛鲷（Lutjanus

argentimaculatus）约20条一群，其中只有1条雄鱼，其余全是雌鱼。一旦这条雄鱼死去，身体最强壮的一尾雌鱼变雄鱼黄鳝（Monopterusalbus）雌雄同体硬骨鱼，染色体2n=24，未发现异形性染色体存在，在个体发育过程中产生自然性反转。2龄前皆为雌性；3龄转变为雌雄间体，卵巢逐渐退化，精巢逐渐形成；6龄反转为雄性容易混淆的概念：“性反转综合征（sexreversesyndrome）”与上述的性反转有本质区别，指46XX男性、45X男性、47XXX男性和46XY女性，由于SRY基因以及相关基因异常引起性相关遗传05SECFIVE5253性相关遗传（sex-relatedinheritance）在不同性别中，大多数性状如毛皮颜色、耳垂等有相同的表现有些性状在不同性别中的表现是不同的，与性别相关联的遗传现象叫性相关遗传性相关遗传包括伴性遗传、从性遗传和限性遗传，三者各有特点54伴性遗传（sex-linkedinheritance）位于性染色体上的基因所控制性状的遗传方式，其遗传特征决定于性染色体的传递规律性染色体分为同源和非同源区域X连锁遗传Y连锁遗传55X连锁遗传男性所拥有的来自母系的X连锁基因将来只能传给他的女儿的遗传现象称为交叉遗传（criss-crossinheritance）X连锁隐性遗传的共同特点是不同性别的发病率存在明显差异，在人群中男性患者的频率明显高于女性，隐性致病基因往往以杂合状态存在于女性中。包括色盲、血友病、Duchenne型肌营养不良症等X连锁的显性遗传病，因为女性中两条X染色体上的任何一条携带有致病基因都会致病，所以其发病率明显高于男性，但男患者的病情通常比女患者严重。包括抗维生素D佝