HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展总结2026

HER3靶向治疗在非小细胞肺癌中的研究进展总结2026目前，肺癌已成为发病率与病死率第１位的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占所有病理类型的85%[1]。表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor，EGFR）家族在NSCLC的发生和发展中扮演着关键角色，该家族中4位成员EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4通过调控细胞增殖、分化和生存等信号通路，影响肿瘤的生长和转移[2]。EGFR-TKIs等ErbB家族靶向药物已成为NSCLC治疗的重要策略。目前，EGFR与HER2的靶向治疗极大延长了NSCLC患者生存期[3-4]，然而所有抗肿瘤药物均面临耐药的挑战，新型治疗靶点的挖掘与转化研究仍在不断推进。人表皮生长因子受体3（humanepidermalgrowthfactorreceptor3，HER3）在原发NSCLC组织中的表达率达82.7%[5]，其高表达与肿瘤的恶性生物学行为和患者的不良预后密切相关[2]。研究发现，EGFR突变型（EGFRmutant，EGFRmt）肿瘤中HER3表达水平较高[6]，且在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKIs）与HER2靶向治疗耐药患者中观察到HER3上调[3]。在ALK阳性的NSCLC组织中，HER3过度表达伴随着患者生存率的降低[7]。部分HER3靶向药物已在EGFR-TKI耐药患者中取得显著疗效[8]，HER3靶向药物有望克服耐药困境，改善患者预后。本文针对性论述HER3发挥作用的生物学基础、总结对比现有靶向HER3治疗NSCLC药物疗效并对HER3靶向药物进行展望，以期为后续研究提供理论依据。01、HER3在NSCLC中发挥作用的生物学基础HER3定位于染色体12q13，其由胞外配体结合域、跨膜区和胞内域3个部分构成[9]。相比其他ErbB家族成员，HER3具有极低的激酶活性[9]。神经调节蛋白1（neuregulins1/heregulin，NRG1/HRG）等配体的结合可使HER3的胞外域开放并暴露二聚化臂，与EGFR、HER2等形成异源二聚体[10]。此时，HER3羧基末端中的酪氨酸被磷酸化，激活多种下游信号传导通路，从而调节肿瘤细胞增殖、分化、耐药、血管生成与肿瘤进展（图1）。02、HER3靶向药物治疗NSCLC的临床进展2.1

单克隆抗体研究者早期基于HER3靶点开发了patritumab（U3-1287）、lumretuzumab与seribantumab等单克隆抗体，其通过与HER3竞争NRG1的结合点位，阻断HER3的异源二聚化进而抑制下游通路的激活[12]。这3种单抗均提示了NRG1对HER3靶向治疗疗效的预测价值：patritumab联合厄洛替尼治疗晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床试验（NCT02134015）发现NRG1mRNA高表达患者中，联合治疗的无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）获益更优[13]；2例携带NRG1融合突变的肺侵袭性黏液腺癌患者接受lumretuzumab联合厄洛替尼治疗（NCT01482377）后分别观察到16.4周/16.3周的PFS[14]；seribantumab联合厄洛替尼治疗EGFR野生型（EGFRwild-type，EGFRwt）晚期NSCLC患者疗效的Ⅱ期试验（NCT00994123）中，NRG1mRNA阳性患者接受联合治疗后PFS显著延长[15]。尽管部分单抗由于有限的临床获益终止研发，但其为后续HER3靶向治疗患者筛选提供了重要提示：NRG1具有作为预测NSCLC患者HER3靶向治疗疗效有效标志物的强大潜力。2.2

双特异性抗体双特异性抗体（bispecificantibodies，bsAbs）简称“双抗”，是一类通过基因工程技术定向构建、能够同时靶向两种抗原或同一抗原的多个表位的人工抗体，具有协同阻断、增强疗效、简化治疗方案等优势，可以克服传统抗体联合方案中协同性差、毒性叠加等难题[16]。2.2.1

Zenocutuzumab（MCLA-128）Zenocutuzumab可同时靶向HER2和HER3，通过“锚定-阻断”（Dock&Block）机制抑制NRG1融合驱动的致癌信号通路，在NRG1融合阳性（NRG1+）的NSCLC中展现出明确的临床价值[17]。1例经6线治疗进展的NRG1+NSCLC患者使用zenocutuzumab治疗后达部分缓解（partialresponse，PR），16周肿瘤缩小41%，脑转移病灶稳定[18]。Zenocutuzumab的Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT02912949），基线纳入85例经标准治疗进展或不耐受，无其他致癌驱动突变，且经RNA-basedNGS证实的NRG1+NSCLC患者。64例可评估患者的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为34%，中位PFS（medianPFS，mPFS）为6.8个月，78%患者病灶缩小，1例患者疗效评估完全缓解（completeresponse，CR）。且zenocutuzumab在NSCLC患者群体中耐受性优异，≥3级不良事件（adverseevents，AEs）发生率<4%[17,19]。由于在NRG1+NSCLC中展现出的疗效优势，zenocutuzumab在美国获批用于治疗系统治疗后进展的NRG1+晚期NSCLC患者[20]，使其成为首个针对NRG1+肿瘤的靶向治疗药物，为患者提供了新的治疗选择。2.2.2

Izalontamab（SI-B001）Izalontamab是对EGFR/HER3异源二聚体具有高度选择性的双抗，可阻断NRG1与HER3的结合位点，从而拮抗NRG1介导的旁路信号激活[21]，其有效性与安全性已在肺癌、结肠癌、食道癌等疾病的临床试验中被初步证实[22]。Izalontamab联合化疗的Ⅱ期研究（NCT05020457）基线纳入55例抗PD-1/L1治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR/ALK野生型NSCLC患者，48例疗效可评价患者的ORR为31.3%。而在无可靶向基因组改变（AGA）的患者中疗效更为突出，ORR为50.0%。同时该方案安全性可控，最常见的≥3级治疗相关不良事件（treatmentrelatedadverseevents，TRAEs）为血液学毒性，未发生药物相关死亡事件[23]。2.3

抗体偶联药物抗体偶联药物（antibody-drugconjugates，ADCs）是一种将单抗与细胞毒性药物相结合的新型靶向治疗药物，其核心原理是通过单抗精准识别肿瘤细胞表面抗原，将细胞毒性药物直接递送至肿瘤细胞内部，从而最大限度地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的毒性作用[24]。2.3.1

Patritumabderuxtecan（HER3-Dxd）Patritumabderuxtecan由patritumab与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd连接而成[25]，抗体识别肿瘤细胞膜上的HER3与之结合并被细胞内化，在溶酶体中连接子被裂解，从而释放细胞毒有效载荷进入细胞核，诱导DNA损伤和凋亡；此外，细胞毒性载荷具有胞膜通透性，可对周围的肿瘤细胞产生“旁观者效应”，杀伤邻近肿瘤细胞，扩大抗肿瘤范围[25]。Ⅰ期临床研究（NCT03260491）中，研究者纳入57例EGFR-TKI耐药的EGFRmtNSCLC患者，最终经确认的ORR为39%，mPFS达8.2个月[26]；此外，patritumabderuxtecan在奥希替尼联合化疗治疗后进展的44例患者中的ORR为39%，mPFS为8.2个月；在EGFR-TKI耐药机制未知的患者中，ORR为38%，显示出patritumabderuxtecan对多种耐药类型的广谱活性。最常见的≥3级TRAEs为血液学毒性，包括血小板减少、中性粒细胞减少等[26]。鉴于patritumabderuxtecan对EGFR耐药NSCLC患者的优越疗效与可接受的安全风险，研究者开展patritumabderuxtecan治疗EGFR-TKI或铂类化疗进展的EGFR突变NSCLC患者的Ⅱ期临床研究HERTHENA-Lung01（NCT04619004）[27]。该研究基线纳入225例患者，经确认的ORR达29.8%，mPFS为5.5个月，中位总生存期（overallsurvival，OS）为11.9个月；在30例基线合并未接受放疗的脑转移患者中，中枢神经系统ORR为33.3%，其中9例患者疗效评估达CR；无论患者肿瘤细胞表面HER3表达H-score评分高低，均观察到临床获益，提示无需以HER3表达水平作为筛选入组标准。HERTHENA-Lung01显示出的安全性与既往一致，≥3级治疗后出现的不良事件（treatmentemergentadverseevents，TEAEs）发生率为64.9%，主要为血液学毒性[27]。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了patritumabderuxtecan治疗EGFR-TKI耐药的EGFRmtNSCLC患者的Ⅲ期临床研究HERTHENA-Lung02（NCT05338970）结果，patritumabderuxtecan的mOS对比化疗组无显著性获益[28]。但patritumabderuxtecan仍在延缓进展、缩小病灶、控制颅内转移等方面显示出一定优势，后续对联合治疗及生物标志物的探索可能使该药物继续应用于临床。同期，另一款HER3ADCs—DB-1310公布了其Ⅰ/Ⅱa期研究（NCT05785741）数据。该研究基线入组42例EGFRmtNSCLC患者，未经确认的ORR为35.7%，且安全性可控[29]。除此之外，SHR-A2009、AMT-562等HER3ADCs正在开展Ⅰ期临床研究，等待积极数据披露。2.3.2

iza-bren（BL-B01D1）Iza-bren是一种EGFR×HER3双特异性ADCs，由1分子izalontamab的结构基础上与8分子拓扑异构酶Ⅰ抑制剂Ed-04通过可裂解连接子链接形成，在多癌种中展现出显著的抗肿瘤活性[30]。Iza-bren的Ⅰ期临床研究（NCT05194982）基线纳入113例NSCLC患者。在40例第3代EGFR-TKI耐药的EGFRmt患者中ORR为52.5%，在72例既往化免联合治疗失败的EGFRwtNSCLC患者中ORR为31%，mPFS为5.7个月。NSCLC亚组的TRAEs与整体人群一致，最常见≥3级TRAEs为血液学毒性，仅1例患者出现间质性肺病[31]。扩展研究的在88例可评估患者中，EGFRmt亚组的ORR为63.2%，EGFRwt亚组ORR为44.0%，共有44例患者疗效评估PR，未观察到新发安全信号[32]。另一扩展队列基线纳入73例携带特殊驱动基因突变（EGFRexon20插入、KRASG12C、HER2突变等）的NSCLC患者，均接受iza-bren2.5mg/kgD1D8Q3W治疗。68例可评估患者的ORR为45.6%，mPFS为6.7个月，证明了iza-bren的广谱抗肿瘤活性[33]。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布了iza-bren联合奥希替尼一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者Ⅱ期临床研究数据（NCT05880706）。该研究基线纳入154例患者，ORR为84.4%。中位随访12.7个月时PFS率高达86.5%，中位随访15.0个月时OS率达95.9%，提示其确切的疗效及良好的持续性。在2.5mg/kgD1D8Q3W治疗亚组的40例患者中，ORR达到100%，经确认的ORR为95.0%，12个月PFS率和OS率分别为92.1%和94.8%，极大提高患者生存获益。安全性方面，≥3级的TRAEs主要为血液学毒性，导致治疗终止的TRAEs发生率为13.0%，共报告2例间质性肺病，整体安全风险可控[34]。本次会议同时披露了iza-bren单药治疗的Ⅰ/Ⅱ期研究结果，2.5mg/kgD1D8Q3W治疗组的121例患者mPFS为6.9个月，ORR达56.2%。在既往仅接受EGFR-TKI治疗、未接受化疗的50例患者中，iza-bren疗效更优：ORR达66.0%，经确认的ORR为56.0%，94%患者病灶得以缩小，中位缩瘤幅度为38.6%，mPFS长达12.5个月，打破了同类人群研究的中位PFS纪录；中位随访20.5个月时，中位OS仍未达到，12个月OS率为80.3%，显示出患者的长期生存获益。其安全性同样令人满意，基线171例患者仅出现1例间质性肺病，未发现非预期安全性信号[8]。Iza-bren于2025年8月获美国药品食品监督管理局（FDA）的突破性治疗认定，批准用于治疗EGFR-TKI及铂基化疗治疗后进展且携带EGFR19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的局部晚期或转移性