药事基础及管理 6

药事管理学第六章药品生产管理目录药品生产及其管理1药品生产监督管理

2药用辅料和药包材的生产管理3药品生产质量管理规范4第一节

药品生产及其管理（一）药品生产范围、特点1、定义

药品生产(drugproduction)指将原料加工制备成能供医疗用药品的过程2、药品生产的范围制剂生产：大输液、粉针剂等注射剂片剂、丸剂、颗粒剂等口服制剂软膏剂等外用制剂等原料药生产：生药的加工制造药用化学物质的加工制造

生物制品的生产药品生产的范围3、药品生产的特点1234产品的原辅料品种多

品种规格多，生产技术复杂产品生产的自动化程度高严格的质量、卫生要求（二）药品生产企业概念、特征1、概念药品生产企业（drugmanufacturer）是应用现代科学技术，自主地进行药品的生产经营活动，实行独立核算，自负盈亏，具有法人资格的基本经济组织。2、药品生产企业的特征1．知识技术密集4．以流水线为基础的车间生产2．资本密集3．多品种分批生产（三）药品生产管理的目的、特点

1、定义药品生产管理（managementofdrugproduction）指对药品生产活动进行计划、组织、协调、控制，使药品生产企业适时地生产出符合国家标准的药品。2、药品生产管理的目的(1)社会目的药品生产管理首先强调的是药品的质量，同时强调满足社会需要，以使药品能够及时、足量、正确使用，从而发挥其应有的作用。(2)经济目的在保证药品质量的前提下，药品生产管理强调经济性的组织生产。

a

以市场需求为导向，生产市场需要的药品。

b

使生产及时、准确地满足需求。

c

力求生产过程以最经济的方式运行，提高生产效率，降低生产成本，创造较高的经济效益。3、药品生产管理的特点（1）质量第一，预防为主（2）执行强制性的质量标准（3）实行规范化的生产（四）我国药品生产概况2、药品生产规模1、药品生产能力3、药品生产管理水平第二节药品生产监督管理药品生产监督管理指药品监督管理部门依法对药品生产条件和生产过程进行审查、许可、监督检查等管理活动。2020年1月22日，国家市场监督管理总局颁布了28号令《药品生产监督管理办法》(以下简称办法)，规定自2020年7月1日起施行，共分6章81条，对生产许可、生产管理、监督检查、法律责任等进行了明确的规定。

开办药品生产企业的申请人，应当向拟办企业所在地省级FDA提出申请，并提交规定的材料。申请人应当对其申请材料全部内容的真实性负责。

省级FDA对申请材料进行审核，经审查符合规定的，予以批准，并自书面批准决定作出之日起10个工作日内核发《药品生产许可证》；不符合规定的，作出不予批准的书面决定，并说明理由。

新开办的药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或新增生产剂型的，应自取得药品生产证明文件或经批准正式生产之日起30日内，按照SFDA的规定向相应的（食品）药品监督管理部门申请GMP认证。申请与审批程序（一）开办药品生产企业的申请与审批药品生产监督管理办法药品管理法

开办药品生产企业，必须具备以下条件：

（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人；

（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；

（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；

（四）具有保证药品质量的规章制度。

开办药品生产企业，除应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策外，还应当符合以下条件：

（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人，企业法定代表人或者企业负责人、质量负责人无《药品管理法》第七十六条规定的情形；

（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境；

（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；

（四）具有保证药品质量的规章制度。开办药品生产企业需具备的条件《药品生产许可证》分正本和副本，电子证书与纸质证书具有同等法律效力，有效期为5年。《药品生产许可证》应当载明许可证编号、分类码、企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人、生产地址和生产范围、发证机关、发证日期、有效期限等项目。药品监督管理部门核准的许可事项为：生产范围、生产地址。

企业名称、统一社会信用代码、住所（经营场所）、法定代表人等项目应当与市场监督管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。（二）药品生产许可证的管理1、药品生产许可证有关规定变更《药品生产许可证》许可事项变更《药品生产许可证》登记事项（1）（2）（3）变更分类《药品生产许可证》变更分为许可事项变更和登记事项变更。许可事项变更：企业生产范围、生产地址的变更登记事项变更：指企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人的变更。变更《药品生产许可证》许可事项的，应当向原发证机关提出申请。原发证机关应当15个工作日内作出是否准予变更的决定。变更登记事项，应当在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后15日，向原发证机关申请。原发证机关10个工作日内办理变更手续.2、《药品生产许可证》变更管理遗失换发注销药品生产企业终止生产药品或关闭的，《药品生产许可证》由原发证机关注销，并予以公告。《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，药品上市许可持有人、药品生产企业应当在有效期届满前6个月，向原发证机关申请换发。《药品生产许可证》遗失的，药品上市许可持有人、药品生产企业应当向原发证机关申请补发，原发证机关按照原核准事项在10日内补发药品生产许可证。许可证编号、有效期等与原许可证一致。3、《药品生产许可证》换发、注销及遗失（三）药品委托生产的管理药品委托生产指药品上市许可持有人自身无生产能力或因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务。1、委托生产的管理监督部门有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在有效期届满30日前，办理延期手续。受理申请的药品监督管理部门应自受理之日起20个工作日内，按照规定的条件对药品委托生产的申请进行审查，经审批符合规定的予以批准，发放《药品委托生产批件》国内药品委托生产的，由委托方向省级药品监督管理部门提出申请，并提交申请材料。药品委托生产批件》有效期不得超过2年，且不得超过该药品批准证明文件规定的有效期限。2、委托生产的审批管理应当在签署委托生产合同后30日内向所在地省级药品监督管理部门备案，省级药品监督管理部门应当将药品委托生产的批准、备案情况报国务院药品监督管理部门。药品生产企业接受境外制药厂商的委托在中国境内加工药品的。所加工的药品不得以任何形式在中国境内销售、使用。药品类别委托生产审批要求疫苗制品，超出生产能力确需委托生产的经国家药品监督管理局批准注射剂、生物制品（不含疫苗制品、血液制品）和跨省、自治区、直辖市的药品委托生产申请国家药品监督管理局负责受理和审批除国务院药品监督管理部门另有规定外，血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品不得委托生产其他药品由委托生产双方所在地省级药品监督管理部门负责受理和审批

不同类别药品委托生产申请与审批相关规定委托方和受托方的相关要求

委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业，负责委托生产药品的质量和销售委托方应对受托方的生产条件、生产技术水平和质量管理状况进行详细考查，应当向受托方提供委托生产药品的技术和质量文件，对生产全过程进行指导和监督。委托方要求

受托方应持有与生产该药

品的生产条件相适应的GMP

认证证书的药品生产企业，按照GMP进行生产，保存所有受托生产文件和记录。委托生产药品的双方应当签署合同，内容应包括双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托生产技术、质量控制

等方面的权利与义务，且应当

符合国家有关药品管理的法

律法规。受托方要求3、委托方和受托方的相关要求4、对委托产品的管理委托生产药品的质量标准应当执行国家药品质量标准，其处方、生产工艺、包装规格、标签、使用说明书、批准文号等应当与原批准的内容相同。在委托生产的药品包装、标签和说明书上标明委托方企业名称和注册地址、受托方企业名称和生产地址。（四）药品放行、药品追溯、短缺药品报告制度1、药品放行药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系，履行药品上市放行责任，对其取得药品注册证书的药品质量负责。中药饮片符合国家药品标准或者省（区市)药品监督管理部门制定的炮制规范的，方可出厂、销售。原料药生产企业应当按照核准的生产工艺组织生产，严格遵守药品生产质量管理规范，确保生产过程持续符合法定要求。经关联审评的辅料、直接接触药品的包装材料和容器的生产企业以及其他从事与药品相关生产活动的单位和个人依法承担相应责任。2、药品追溯药品上市许可持有人、药品生产企业应当建立并实施药品追溯制度，按照规定赋予药品各级销售包装单元追溯标识，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录，保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。3、短缺药品报告制度国家卫生健康委会同国家短缺药品供应保障工作会商联动机制各成员单位，制定了《国家短缺药品清单》和《临床必需易短缺药品重点监测清单》。列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，药品上市许可持有人停止生产的，应当在计划停产实施6个月前向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；发生非预期停产的，在三日内报告所在地省（区、市）药品监督管理部门。药品监督管理部门接到报告后，应当及时通报同级短缺药品供应保障工作会商联动机制牵头单位。

国务院药品监督管理部门直接对药品生产企业进行监督检查监督检查的主要内容是药品生产企业执行有关法律、法规及实施药品GMP的情况省级药品监督管理部门负责本行政区域内药品生产企业的监督检查工作应建立实施监督检查的运行机制和管理制度，明确市级和县级药品监督管理机构的监督检查职责（五）监督管理药品生产企业质量负责人、生产负责人发生变更的，药品生产企业的关键生产设施等条件与现状发生变化的，均应当报所在地省级药品监督管理部门备案。药品生产企业发生重大药品质量事故的，必须立即报告所在地省级药品监督管理部门和有关部门，省级药品监督管理部门应当在24h内报告国务院药品监督管理部门。1、药品生产企业的法律责任提供虚假的证明、数据、资料、样品或者采取其他手段骗取《药品生产许可证》，撤销相关许可，十年内不受理其相应申请，并处五十万元以上五百万元以下的罚款；情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，处二万元以上二十万元以下的罚款，十年内禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。未取得《药品生产许可证》生产药品的，药品上市许可持有人和药品生产企业变更生产地址、生产范围应当经批准而未经批准的；《药品生产许可证》超过有效期限仍生产的。责令关闭，没收违法生产药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算。（六）法律责任药品上市许可持有人、药品生产企业未遵守药品生产质量管理规范的，未配备专门质量受权人履行药品上市放行责任；未配备专门质量受权人履行药品出厂放行责任；质量管理体系不能正常运行，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；对已识别的风险未及时采取有效的风险控制措施，无法保证产品质量；出现其他严重违反药品生产质量管理规范的情形。责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款；情节严重的，处五十万元以上二百万元以下的罚款，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件、药品生产许可证，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。生产假药的，没收违法生产的药品和违法所得，责令停产停业整顿，吊销药品批准证明文件，并处违法生产的药品货值金额十五倍以上三十倍以下的罚款；货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，吊销药品生产许可证，十年内不受理其相应申请；药品上市许可持有人为境外企业的，十年内禁止其药品进口。生产劣药的，没收违法生产的药品和违法所得，并处违法生产的药品货值金额十倍以上二十倍以下的罚款；违法生产的药品货值金额不足十万元的，按十万元计算；情节严重的，责令停产停业整顿直至吊销药品批准证明文件。生产的中药饮片不符合药品标准，尚不影响安全性、有效性的，责令限期改正，给予警告；可以处十万元以上五十万元以下的罚款。生产假药或者生产劣药且情节严重的，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之三十以上三倍以下的罚款，终身禁止从事药品生产经营活动，并可以由公安机关处五日以上十五日以下的拘留。对生产者专门用于生产假药、劣药的原料、辅料、包装材料、生产设备予以没收。药品上市许可持有人和药品生产企业有企业名称、住所（经营场所）、法定代表人未按规定办理登记事项变更；未按照规定每年对直接接触药品的工作人员进行健康检查并建立健康档案；未按照规定对列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品进行停产报告情形的，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门处一万元以上三万元以下的罚款。药品监督管理部门违反规定，对不符合条件的单位颁发药品生产许可证，应当撤销相关许可，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员依法给予处分。药品监督管理部门存在瞒报、谎报、缓报、漏报药品安全事件；对发现的药品安全违法行为未及时查处；未及时发现药品安全系统性风险，或者未及时消除监督管理区域内药品安全隐患，造成严重影响的，对直接负责的主管人员和其他直接责任人员给予记过或者记大过处分；情节较重的，给予降级或者撤职处分；情节严重的，给予开除处分。构成犯罪的，依法追究刑事责任。2、药品监督管理部门的法律责任第三节药用辅料和药包材的生产管理《药品管理法》第十一条规定：“生产药品所用的原料、辅料，必须符合药用要求”。《药品管理法》第五十二条规定：“直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批”。（一）药用辅料的生产管理1、定义药用辅料是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是直接组成药品的物料部分。2、药用辅料的作用（1）使药品制剂成型时保持稳定性、安全性、均质性。（2）保证药物以一定的程序选择性地运送到组织部位，防止药物从主体释出前失活。（3）新型药用辅料

如薄膜包衣材料预混剂的应用改善了某些口服固体制剂产品因糖衣质量问题产生的粘连、发霉、片重大、大量应用滑石粉、质量下降等现象。3、药用辅料的发展近年来国外开发的新辅料已达300多种。如丙烯酸树脂有数十个不同规格型号的产品

聚乙二醇有33个不同规格目前应用的剂型包括缓控释制剂、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，药物体材料，固体分散载体材料，表面活性剂，速释制剂材料，凝胶材料，增型剂，透皮吸收材料，黏膜制剂材料等辅料有几十个类型上千个品种。4、我国药用辅料的生产管理现状国家药品监督管理局于2005年7月13日发布《药用辅料管理办法(征求意见稿)》加强药用辅料的监督管理。2006年3月28日颁发《药用辅料生产质量管理规范》，对药用辅料的注册、生产、进口、使用以及进行相关药用辅料注册检验、监督管理等进行了系统的规定。2012年8月1日发布《关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知》必须进一步加强药用辅料生产、使用的监管，确保药品质量安全。（二）药包材的生产管理1、药包材的作用和影响药用玻璃包装材料：注射剂、大容量输液等剂型包装药用橡胶包装材料：容器的塞、垫圈等药用金属包装材料：粉针剂包装的铝盖、膏剂及气雾剂的瓶

身及铝塑泡罩包装的药用铝箔等药用复合包装材料:高密度聚乙烯材料或聚丙烯、聚酯材料 制成的塑料瓶、聚氯乙烯硬片(PVC)、 复合膜、袋等2、药品对药包材的要求(1)安全、无毒、无污染(2)有良好的物理、化学等方面的稳定性(3)耐热性、耐寒性、阻隔性等(4)耐撕裂、耐压、耐戳穿、防跌落等机械性能3、我国药包材生产管理状况国家药品监督管理局于2000年4月29日颁发《药品包

装用材料、容器管理办法(暂行)》，规定自2000年10月1日执行，为加强监督管理，保证药包材质量。国家食品药品监督管理局于2004年7月20日颁发《直接接触药品的包装用材料和容器管理办法》，规定自公布之日起执行。该办法对药包材的注册、注册检验、补充申请、监督检查、法律责任等进行了明确的规定。第四节药品生产质量管理规范《药品生产质量管理规范》是英文“GoodManufacturingPractice”的中译文，简称为GMP。GMP是在药品生产全过程实施质量管理，保证生产出符合预定用途和注册要求的药品的一整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则。GMP是药品进入国际医药市场的“准入证”。违法生产精制冠心片事件19981977197519651963美国率先制定GMPWHO建议采用WHO正式公布WHO再次推荐并确定GMP为其组织法规GMP产生于发展1、GMP的产生（一）《药品生产质量管理规范》概述2、GMP的目的和中心思想目的：指导药品生产企业克服不良生产导致劣质药品产生，最大限度地避免污染或交叉污染，最大限度地降低差错。将影响质量的危险减至最低限度，把人为的误差降低到最小限度，保证优质生产合格药品。中心指导思想：任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此，必须对所有影响药品生产质量的因素加强管理。3、GMP的内容概括（1）从专业性管理的角度概括（a）质量控制对原材料、中间产品、成品质量的系统控制。主要办法是对这些物质进行质量检验，并随之产生了一系列工作质量管理。（b）质量保证对影响药品质量的所有因素进行系统严格管理，避免和减少生产过程中易产生的人为差错和污物、异物引入，以保证生产合格药品。（2）从系统的角度概括（a）硬件系统指药品生产的总体布局，生产环境及设备设施。（b）软件系统指完整的管理体系、规范企业行为的一系列标准，包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、制度、方法、文件化程序、培训等，可概括为以智力为主的投入产出。（c）人员系统指从事药品生产管理、检验和各类操作的人员。4、GMP的特点GMP的特点（3）基础性GMP是保证药品生产质量的最低标准。任何一个国家都不可能把只有少数企业做得到的生产标准作为全行业的强制性要求。（1）原则性仅指明了要求的目标，没有列出解决办法。达到要求的方法和手段是多样的，企业有自主性、选择性，制药企业可选择最适宜的方式实施GMP建设。（4）多样性各个国家GMP在规定内容上基本相同，但在同样的内容上所要求的精度和严格程度却存在很大差异。（2）时效性GMP条款是具有时效性的，其条款根据该国、该地区现有一般药品生产水平来制订。条款需要定期或不定期补充、修订。12345GMP的焦点强调了指导性、可操作性和可检查性强调了执行GMP的基础是诚实守信强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了文件管理，增大了违规难度新版GMP主要特点678910GMP的进步继承了98版GMP，吸纳了当前监管经验突出了GMP把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情引入或明确了一些概念增加了术语一章，去掉了附则一章新版GMP主要特点2019中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的GMP20111998199219881982国家药品监督管理局再次修订了GMP卫生部2010年再次修订颁布新版GMP《药品管理法》取消GMP的认证，认证取消并不等于GMP取消，而是强化动态监管，进行GMP符合性检查5、我国GMP的发展GMP修订进展2006.92009.9.232009.12.72011正式启动正式颁布第二次征求意见第一次征求意见GMP的理念Part1Part2Part3药品质量药品生产药品生产质量管理中外GMP比较通则中文字数无菌药品小计WHOGMP2.6万

1.3万3.9万EUGMP1.77万

1.3万~3.1万FDACGMP1.99万

7万~9万中国GMP1.79万

1.05万~1.9万我国GMP在管理各个方面的要求阐述定性多余定量，不够详细，软件不足中外GMP的差距与药品注册和上市后监管联系不紧密过于原则缺乏系统性要求对于如何确保药品生产持续稳定考虑不足对于国际GMP的理解不够无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低GMP完善之处中外GMP对比无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低我国与WHO或欧美存在级别上的差异欧美要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱国际上要求动态标准，而我国实施静态标准中国GMP修订体系参照日本欧盟美国FDAWHO自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致法规体系与我国不同仿效欧盟与我国类似GMP的技术水准评估既体现了我国药品生产特色与监管特色，也达到了目前国际水准在高度上与国际通行的GMP水准相当

大致相当于WHO和欧盟GMP标准在广度上满足了当前我国监管需要能够反映我国对化学药品、生物制品、血液制品、中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平GMP影响评估12345GMP的影响评估能够满足药品生产安全的现实需要能够满足药品出口国际认可的需要有利于加入PIC/S等国际组织无菌药品生产涉及硬件改造非无菌药品生产基本不涉及硬件改造GMP与ISO9000（国际标准化组织质量保证标准系列）1、相同点GMP与ISO9000的目的都是保证产品质量，确保产品质量达到一定要求；都是通过对影响产品质量的因素实施控制来达到确保产品质量的目的；都强调从事后把关变为预防为主，实施工序控制，主管结果为管因素；都是对生产和质量管理的基本要求，而且标准是随着科学技术和生产的发展而不断发展和完善的。2、不同点(1)性质不同GMP具有法律效力；ISO9000是推荐性技术标准。

(2)适用范围不同

从全球产品质量认证的总体情况来看，绝大多数产品的生产企业均实行ISO9000认证，但国际上对药品生产企业却依然采用GMP作为质量认证的标准。实际上，GMP与ISO9000并不是对立的，而是密切相关的。ISO9000标准系列是对各行各业具有普遍适用性的指导性标准，GMP是具有较强针对性和可操作性的专用性标准。两者的指导思想是完全一致的。（二）《药品生产质量管理规范》主要内容第1章总则第2章质量管理第3章机构与人员第4章厂房与设施第5章设备第6章物料与产品第7章确认与验证第8章文件管理第9章生产管理第10章质量控制与质量保证第11章委托生产与委托检验第12章产品发运与召回第13章自检第14章附则现行的2010版

共14章313条总

则依据《药品管理法》、《药品管理法实施细则》药品GMP作为企业建立的药品质量管理体系的一部分，是药品生产和质量管理的基本要求，最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，企业全部活动应当围绕确保药品质量符合预定用途。质量风险管理药品生产企业应当建立符合药品质量标准的质量目标，并贯彻到药品生产、控制、放行、贮存、发运全过程；企业内外与产品有关人员都要为药品质量负责；企业建立软、硬件配套的质量保证系统；企业的质量风险管理在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程，质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在的风险级别相适应。对机构、人员的要求总体要求为：科学地设置企业机构，合理地进行部门分工及职责划分，有效地提高人员素质，以使药品生产高效率高质量运行。主要规定内容为：（1）药品生产企业应建立与药品生产相适应的生产和质量管理机构，并有组织机构图。（2）企业负责人、主管药品生产管理和质量管理负责人、质量受权人等企业关键人员，应当为全职人员，应具有规定学历、经历。（3）应当制定操作规程，确保质量受权人履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。（4）药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。（5）职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。（6）人员卫生要求建立健康档案。药品GMP中有关人员的资质人员类别资质生产管理负责人具有药学或相关专业本科学历(或中级技术职称或执业药师资格)，具有≥3年的实践经验，其中至少有1年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业培训质量管理负责人具有药学或相关专业本科学历(或中级技术职称或执业药师资格)，具有≥5年的实践经验，其中至少有1年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业培训质量受权人具有药学或相关专业本科学历(或中级技术职称或执业药师资格)，具有≥5年的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。具有专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训与药品生产、质量有关所有人员具有基础理论知识和实际操作技能，经法规、岗位职责、专业技能培训对厂房、设施、设备的要求总体要求为：优选生产企业厂址，保证良好的外围环境条件；合理规划、布局厂内功能区并进行绿化、硬化，保证良好的厂区条件；科学设计合理布局厂房功能区并进行相应的处理，设计、选择、安装符合药品生产要求的设施设备，保证良好的生产操作条件。主要规定内容：（1）整体要求

药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区应合理布局；厂房的设计和建设应便于进行清洁、消毒工作；厂区、厂房内的人、物流走向应当合理；洁净厂房尽可能减少不必要人员的进出；应有适当的照明、温湿度和通风以及有效防虫等设施，以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错。（2）药品生产区的要求

为降低污染和交叉污染的风险，应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa，必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。洁净区的内表面（墙面、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时进行消毒。各级别空气悬浮粒子的标准规定洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5

μm≥5.0μm≥0.5

μm≥5.0

μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定GMP对洁净室的规定借鉴了欧盟GMP和WHO的相关要求，提高无菌药品生产的洁净度级别，实行A、B、C、D四级标准（3）有关产品厂房设施规定

生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备，青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区分开；生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备。（4）仓储区的要求

仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待检、合格、不合格、退货、召回的原材料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。设计和建造良好的仓储条件，有通风和照明设施。能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全的要求，并进行检查和监控。高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。接收、发放和发运区域应当能够保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局与设施应当能够确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。应当有单独的物料取样区，其空气洁净度级别应当与生产相一致。（5）质量控制区的要求

质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。处理生物样品或放射性样品等特殊物品的实验室应当符合国家的有关要求。实验动物房应当与其他区域严格分开，其设计、建造应当符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专有通道。（6）设备的要求

设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌；应当设立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录；与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀。生产设备应当在确认的参数范围内使用。制药用水应当适合其用途，符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。水处理设备的运行不得超出其设计能力。生产设备应有明显状态标志，并定期维修、保养和验证。与设备连接的主要固定管道应标明管内物料的名称、流向。对物料与产品的要求建立物料和产品的操作规程，准确接收、储存、发放、使用和发运。原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准，进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。药品商直接印字所有油墨应当符合食用标准。每次接收均应当有记录。物料管理具体包括：原料药、辅料、包装材料、中间产品和待包装产品、产品、成品等。对验证的要求验证是“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动”。验证的总体要求是：用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能够达到预期目的，从而保证生产状态符合药品质量要求。

主要内容为：（1）药品生产验证应包括厂房、设施、设备和检验仪器，采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（2）采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。（3）当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。（4）确认和验证不是一次性的行为。对文件的要求文件是指信息及其承载媒体，包括书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录、报告、图样、电子数据等。文件管理是企业质量保证体系的重要部分，药品GMP的文件系统包括制度、标准（操作标准、技术标准）和记录三部分。总体规定为：将管理体系中采用的全部要素、要求和规定编制成各项制度、标准程序等，形成文件体系。在实施中及时、正确地记录执行情况且保存完整的执行记录，从而保证药品生产全过程的规范化运行。建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。上述所有活动均应当有记录，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。至少保存至药品有效期后一年。其他重要文件应当长期保存。对生产管理的要求药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。批（batch/lot）：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号（batchnumber）：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。用以追溯和审查该批药品的生产历史。批的划分：以各种剂型在规定条件要求下所生产的均质产品为一批。每次生产结束后应当进行清场。对质量控制与质量保证要求质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。质量控制负责人应当具有足够的管理实验室的资质和经验。质量控制实验室应配备《中国药典》、标准图谱等必要的工具书，以及标准品或对照品等相关的标准物质。应当分别建立物料和产品批准放行的操作规程，明确批准放行的标准、职责，并有相应的记录。持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。对委托生产与委托检验的要求委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。委托方应当向受托方提供所有必要的资料，以使受托方能够按照药品注册和其他法定要求正确实施所委托的操作。委托方应当使受托方充分了解与产品或操作相关的各种问题，包括产品或操作对受托方的环境、厂房、设备、人员及其他物料或产品可能造成的危害。委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。委托方应当确保物料和产品符合相应的质量标准。受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。受托方应当确保所收到委托方提供的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。对产品发运与召回的要求