药事基础及管理 8

药事管理学第五章药品注册管理第一节

药品注册的沿革1979系统整合5个规范性文件，首部《药品注册管理办法》颁布2次修订199920022005、2007现行版本，融入了2015年44号文件和2017年42号文件的改革思路2020开始对药品注册进行监管5个规范性文件《药品注册管理办法》《新药审批办法》（试行）《新药审批办法》《新生物制品审批办法》《新药保护和技术转让的规定》《仿制药品审批办法》《进口药品管理办法》2015年国发44号文《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》提高药品审批标准：“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”推进仿制药质量一致性评价：仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品加快创新药品审批：艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病开展药品上市许可持有人制度试点落实申请人主体责任新药的概念变化：我国未生产过的药品（1999年《新药审批办法》）未曾在中国境内上市销售药品，2002年《药品注册管理办法》（试行）未曾在中国境内上市销售的药品，对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报（2007年《药品注册管理办法》局令28号文）未在中国境内外上市销售的药品（2015年44号文）2017年中办和国办联合发布42号文《中共中央办公厅、国务院办公厅关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》临床试验改革：临床试验机构资格认定实行备案管理、支持临床试验机构和人员开展临床试验加快上市审评审批：临床急需药品审评审批、控制口服改注射，控制肌注改静点促进药品创新和仿制药发展：建立上市药品目录集、开展药品专利期限补偿制度试点。加强药品医疗器械全生命周期管理：如上市许可持有人制度提升技术支撑和加强组织实施内容：技术审评制度、人员队伍建设2017年6月，国家食品药品监督管理总局加入国际人用药品注册技术协调会（ICH），ICH工作办公室于2017年7月成立，设在药品审评中心。2018年6月，国家药品监督管理局成功当选为ICH管理委员会成员。2017年12月28日，国家食品药品监督管理总局发布《中国上市药品目录集》。主要收录四类药品：一是基于完整规范的安全性和有效性的研究数据获得批准的创新药、改良型新药及进口原研药品；二是按化学药品新注册分类批准的仿制药；三是通过质量和疗效一致性评价的药品；四是国家药品监督管理部门评估确定具有安全性和有效性的其他药品。第二节

药品研制与注册管理一、药品研制文献研究药学研究

药理毒理研究

原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究，确证化学结构或组份的试验，药品质量试验，药品标准起草及说明，样品检验，辅料，稳定性试验、包装材料和容器有关试验等

包括药品名称和命名依据，立题目的与依据

一般药理试验，主要药效学试验、急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌毒性试验，依赖性试验，动物药代动力学试验等（一）药物的临床前研究（一）药物的临床前研究化学药物包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究；生物制品还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始原材料的来源、质量标准、保存条件、生物学特征、遗传稳定性及免疫学的研究等。阶段试验目的、意义、方法、要求Ⅰ期初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。本期临床试验除麻醉药品和第一类精神药品品种外，一般选择健康人为受试对象。最低受试者病例数20-30例Ⅱ期治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。最低受试者病例数100例（二）临床试验阶段试验目的、意义、方法、要求Ⅲ期治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。最低受试者病例数是300例。Ⅳ期新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。最低受试者病例数2000例（二）临床试验生物等效性试验（bioequivalencetrial）是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺（二）临床试验（三）新药上市后研究研究者发起的研究（IIT）定义：医疗卫生机构开展的，以个体或群体（包括医疗健康信息）为研究对象，不以药品医疗器械（含体外诊断试剂）等产品注册为目的，研究疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等的活动；目的：解决医疗实践中产生的临床问题，目标是学术和医疗管理，而非商业目的。（三）新药上市后研究真实世界研究（RWS）1993年，Kaplan等提出RWS概念2020年，中国NMPA发布《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》针对预设的临床问题，在真实环境下收集与对象健康有关的数据，通过分析，获得药物的适用情况及潜在的获益-风险的临床证据真实世界证据的研究过程（四）药物研究技术指导原则药物研究技术指导原则分为化学药、中药和天然药物、生物制品和综合四大类；按阶段分为药学部分、药理毒理部分和临床部分；以中药注册用药学研究为例，截至2022年8月，共有25份技术指导原则，涵盖药物研究的全过程。二、药品注册管理中药创新药：指含有未在国家药品标准及药品注册标准【处方】中收载的中药新处方，具有临床价值，且未在境外上市的制剂。中药改良型新药：指改变已上市中药的剂型、给药途径，且具有明显临床优势，或增加功能主治等的制剂。古代经典名方中药复方制剂：指处方收载于《古代经典名方目录》且符合国家药品监督管理部门有关要求的中药复方制剂。同名同方药：指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。（一）注册分类|中药和天然药物1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。5类：境外上市的药品申请在境内上市。（一）注册分类|化学药1类：创新型生物制品（/疫苗）：境内外均未上市的治疗用生物制品（/疫苗）。2类：改良型生物制品（/疫苗）：对境内或境外已上市产品（/疫苗）进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，具有明显优势的治疗用生物制品；新增适应症的治疗用生物制品。3类：境内或境外已上市生物制品（/疫苗）。（一）注册分类|生物制品（治疗用+预防用）（二）注册申请程序|上市申请程序药物临床试验：60日默示许可期、药物临床试验批件有效期3年；药品上市许可：药典委员会核准通用名、审评中心综合评审，通过发药品注册证药物关联审批：化学原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器一并审批；（二）注册申请程序|上市申请程序药品注册核查目的：核实申报材料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件；检查药品研制的合规性、数据可靠性药品注册检验：标准复核和样品检验（二）注册申请程序|上市后变更和再注册程序药品上市后的变更2021年NMPA发布《药品上市后变更管理办法（试行）》；分为注册管理事项变更和生产监管事项变更两种，前者又分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。药品再注册药品注册证书有效期5年；（三）药品批准证明文件新药证书号的格式为：国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号。药品批准文号格式根据生产地址的不同，主要分为三类：境内生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；中国香港、澳门和台湾地区生产药品批准文号格式为H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号；境外生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）J＋4位年号＋4位顺序号。H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品国药准字Z62021053国药准字Z20040063国药准字B20020817国药准字Z53021103国药准字+1位字母+8位数字（********）来源代码时间代码顺序号“京卫药准字（1996）第000001号”换发为“国药准字H11020001”“H”为化学药品“11”为北京市的行政区划代码前两位“02”为换发之年2002年的后两位数字“0001”为新的顺序号每种药品的每一规格发给一个批准文号化学药品《进口药品注册证》字母“X”改为“H”，其它部分不变国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》的通告（2020年第68号）古代经典名方中药复方制剂两类情形均应采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。对适用范围不作限定。药品批准文号采用专门格式：国药准字C+四位年号+四位顺序号三、药品审评审批制度（一）加快药品审评审批程序|突破性治疗药物程序用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请，药品审评中心安排审评人员进行沟通交流；申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心，药品审评中心基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人。治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。申请人应当就附条件批准上市的条件和上市后继续完成的研究工作等与药品审评中心沟通交流，经沟通交流确认后提出药品上市许可申请。（一）加快药品审评审批程序|附条件批准程序临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗纳入突破性治疗药物程序的药品符合附条件批准的药品国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形药品审评中心按照程序公示后纳入优先审评审批程序，给予缩短审评时限、核查、检验、核准通用名等工作优先安排的政策支持（一）加快药品审评审批程序|优先审评审批程序在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批国家药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，组织加快并同步开展药品注册受理、审评、核查、检验工作。（一）加快药品审评审批程序|特别审批程序（二）仿制药一致性评价|内涵在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批（二）仿制药一致性评价|方法视同通过一致性评价：①国内已上市，且上市前按照现行一致性评价要求研究的仿制药；②国内已上市，且在欧美日国家已上市；③国内未上市，但在欧美日国家已上市；④按照原注册分类申报的品种，且满足现行一致性评价要求。（二）仿制药一致性评价|方法豁免BE试验：按照2016年《人体生物等效性试验豁免指导原则》的要求，可以豁免的固体制剂品种。BE试验：备案管理，要求参照2016年3月原国家局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药仿制药人体等效性研究技术指导原则》；临床有效性试验：对于找不到或无法确定参比制剂的品种，需要与安慰剂对照，做优效性试验。第三节

药物非临床研究质量管理一、《药物非临床研究质量管理规范》的沿革GLP诞生于20世纪60-70年代，1976年，美国开始推行GLP;1993年中国首部GLP由国家科委发布；1999年国家药品监督管理局以局令形式再次发布，并将其名称调整为《药品非临床研究质量管理规范（试行）》，后期经历了2次修订（2003年和2016年），2003年再次调整名称为《药物非临床研究质量管理规范》。现行《药物非临床研究质量管理规范》是2017年7月27日由国家食品药品监督管理总局签发，并于2017年9月1日正式开始施行，是我国目前唯一保留单独认证的管理规范。二、《药物非临床研究质量管理规范》的要点（一）组织机构和人员机构负责人确保研究机构的运行管理符合GLP要求质量保证部分负责人对每项研究及相关的设施、设备、人员、方法、操作和记录等进行检查，确保符合GLP要求专题负责人对研究的执行和总结报告负责（二）硬件设施实验设施仪器设备和实验材料实验系统（三）建立标准操作规程标准操作规程（SOP）的参考：公开出版的教科书、文献、生产商制定的用户手册灯技术资料均可；SOP应经质量保证人员审查、机构负责人批准后方可生效；SOP的制定、修订、批准、生效的日期，分发、销毁的情况均应当予以记录并归档保存。（四）研究过程和档案管理要求试验方案试验过程管理总结报告123三、《药物非临床研究质量管理规范》的认证（一）认证管理部门（二）认证程序申请与受理：向国家药监局报送资料，具体包括：申请表、研究机构资料及其电子版。资料审查与现场检查：首次会议现场检查与取证综合评定末次会议第四节

药物临床试验质量管理一、《药物临床试验质量管理规范》的沿革GCP中文全称：药物临床试验质量管理规范GCP概念产生于20世纪中期，源于对研究人员滥用受试者进行临床研究，严重损害了受试者的健康和生命；在《赫尔辛基宣言》的引导下，美国1983年首先开始实施临床研究者指导原则，对受试者权益进行保护；中国首版GCP1998年由卫生部发布，经历4次修订（1999年、2003年、2016年和2020年），现行版是2020年4月发布。二、《药物临床试验质量管理规范》的要点（一）临床试验的准备制定有充分科学依据的临床试验方案明确目的和要解决的问题评估患者的预期受益和可能出现的损害药物临床试验机构的准备试验设施与条件、临床试验方法、临床试验用药品确认研究者应具备的条件（二）受试者的权益保护受试者权益的措施伦理委员会知情同意书（三）试验方案临床试验方案由研究者和申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批临床试验方案的内容试验目的、受试者标准、中