临床流行病学（第4版）课件 第十四章 临床疗效研究

第十四章临床疗效研究流行病学目录概述12资料的整理与分析3临床疗效研究中的伦理问题4设计要点与实施第一节概述临床应用的各种新药或新疗法的临床疗效评价是临床流行病学的一项重要研究内容。临床疗效研究通过分析总结大量临床试验的结果，评价某一干预措施的安全性和有效性，在对临床医师的医疗实践方面发挥重要的指导意义。概念临床疗效研究是用来在病人身上比较不同治疗效果的一种科学的、具有说服力的试验方法。目的：研究药物、手术、放射治疗以及其他各种治疗措施的疗效和不良反应。临床试验分期I期临床试验：人体进行新药研究的起始期。耐受性试验和药代动力学研究目的是研究确定新药的人体安全有效剂量范围，通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律。样本量都比较少，通常在20-80人健康志愿者身上进行。Ⅱ期临床试验：

治疗作用的初步评价阶段。

目的是初步评价药物的临床适应征，对药物的有效性、安全性进行初步评价，多采用随机盲法对照临床试验。第Ⅱ期临床试验的受试对象是病人，多采用随机盲法对照临床试验，研究对象一般不超过200人。Ⅲ期临床试验：治疗作用的验证阶段。

在较大范围进行新药疗效和安全性评价，评估药物的受益/风险比。要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加样本量外，还应扩大临床试验单位。采用具有足够样本量的随机盲法对照试验，为新药最终获批上市提供确切证据。一般研究对象需要几百或几千人。Ⅳ期临床试验：新药在获准上市后，进一步开展疗效和不良反应研究，指导临床合理用药。评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系。I-III期临床试验是药物上市前完成，因此又统称为上市前临床试验，IV期又被称为上市后临床试验。临床疗效研究的类型

临床试验设计类型随机对照试验非随机对照试验交叉试验设计历史对照试验序贯试验多中心临床试验

观察性研究设计类型队列研究病例对照研究病例-队列研究真实世界研究临床注册登记研究队列研究（cohortstudy）临床试验本身是一种特殊的队列研究研究对象暴露（用药）未发病发病非暴露（非用药/其它治疗）未发病发病前瞻随访病例对照研究（case-controlstudy）研究对象病例（有害/有副作用）有治疗（用药）无治疗（用药）对照（无有害/副作用）有治疗（用药）无治疗（用药）回顾调查病例-队列研究（case-cohortstudy）病例对照研究和队列研究相结合的一种研究设计。根据研究目的确定某一合适人群作为全队列，从全队列中随机抽取一个样本作为子队列（对照组），收集随访期内全队列中发生目标疾病的全部病例作为病例组，选择合适的统计方法分析两组资料,以探索疾病发生、预后等影响因素子队列病例组全队列随机抽取全部病例真实世界研究（realworldstudy，RWS）在真实临床、社区或家庭环境下获取多种数据，即在真实世界环境下收集与患者有关的数据，通过分析，获得医疗产品的使用价值及潜在获益或风险的临床证据，评价某种治疗措施对患者健康的影响。临床注册登记（Clinicalregistry）又称临床注册研究/临床登记研究（Clinicalregistrystudy）。是利用观察性研究方法收集统一的数据，评估某一特定疾病、状况或暴露人群的结局，其结论可为确定某一治疗措施的临床疗效、安全性以及成本效益提供科学依据。实现真实世界研究的重要手段临床注册登记研究（Clinicalregistry）目的：描述疾病自然史和转归——了解疾病自然史和转归是研究者认识疾病的重要手段提供真实世界的疗效评价证据——临床注册登记研究具有较为宽泛的纳入标准和排除标准，以更为全面的方式收集用于评估患者转归所需要的信息监测上市后的不良反应——可能是获得罕见药长期安全性资料的唯一方法超适应症使用——超出药品说明书所标明的适应证范围而用药的行为第二节设计要点与实施步骤

7资料的收集步骤

6盲法步骤

1步骤

2步骤

3步骤

4步骤

5确定研究目的确定研究对象样本量的估计随机分组对照组的设立（一）确定研究目的临床疗效研究的目的要清楚、完整并具体——本研究要解决什么问题？明确研究目的和提出研究问题是设计研究方案的基础。可以根据研究目的应用策略形成研究问题。（二）确定研究对象严格制订研究对象的纳入标准和排除标准病人:明确的诊断标准排除标准:不宜使用该药物的情况对试验药物过敏者及不依从者——伦理委员会的批准——知情同意书（三）样本量的估计干预措施预期作用的大小研究期望的精确度Ⅰ、Ⅱ类统计错误的概率研究的分组数

（四）随机分组所有的受试者具有相同的（或一定）概率被分配到试验组或对照组，分组不受研究者、治疗者和受试者好恶的影响。常用的随机化分组的方法有：简单随机分组分层随机分组区组随机分组整群随机分组简单随机分组（simplerandomization）

研究对象编号001002003004005006007008009……135随机数字794394954……4研究对象组别AABAABAAB……B例：假设某研究计划入组135例研究对象，拟分为两组，分别使用甲药和乙药。利用随机数字表进行简单随机分组的步骤：为135个研究对象编号；从随机数字表任一行或任一列开始产生随机数字，每个随机数字对应一个编号；规定随机数字为奇数的研究对象分到A组，偶数分到B组；规定A组使用甲药，B组使用乙药（也可以规定A组使用乙药，B组使用甲药）；留存随机分配方案的文件。分层随机分组（stratifiedrandomization）优点：分层随机分组可增加处理组间均衡性，提高检验效率。缺点：在分组前需要有较完整的研究对象信息，样本大时工作量大；分层不可太多，分层越多选择可比性的研究对象越难，需要的样本量越大。例：根据研究要求将年龄分成两层，即50岁、≥50岁；性别分成两层，即男性和女性；病情分成两层，即轻症和重症；共计分成8层（2×2×2）。区组随机法（blockrandomization）方法：按研究对象的相近条件，先将其分成数目相等的若干区组，再将每个区组的研究对象随机分组，试验组和对照组研究对象的数目保持相对一致。

研究对象人数较少而影响试验结果的因素又较多。分组隐匿（allocationconcealment）一种防止随机分组方案提前解密的方法叫随机分组治疗方案的隐匿，简称分组隐匿。随机分组常见的隐匿方法有信封法、中心随机法等。信封法——适用于单中心小样本的临床研究中心随机法——适用于大型多中心研究（五）对照的设立设立对照的意义：可排除试验因素以外其它因素对实验结局的影响。常用的对照方法：标准对照或阳性对照（standardorpositivecontrol）安慰剂对照或阴性对照（placeboornegativecontrol）交叉对照（crossovercontrol）互相对照（mutualcontrol）自身对照（selfcontrol）（六）盲法概念：不让受试者、研究者或其他有关人员知道受试者接受的是何种处理，从而避免他们的主观心理因素对研究结果的干扰。目的：控制信息偏倚。种类：按受试者、研究者、资料整理与分析者的知否单盲试验（singleblindtrial）双盲试验（doubleblindtrial）三盲试验（tripleblindtrial）单盲研究对象不知道自己所在分组和所接受的治疗，但研究人员和资料收集分析者知道。优点避免来自研究对象的偏倚有利于试验的安全性缺点不可避免临床医师在考核疗效时的主观因素所导致的偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。双盲研究对象和观察者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。优点-可避免研究对象和研究人员的主观因素所带来的偏倚。缺点-方法复杂，且一旦出现意外，较难及时处理。三盲优点

-现场研究人员、研究对象和资料分析人员均不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚。缺点-方法复杂，较难实行，安全性得不到保证。试验结束前揭盲率超过20%，试验即告失败。非盲试验或称开放实验（opentrial）即研究对象和研究人员均知道试验组和对照组的分组情况，试验公开进行优点：是易于设计和实施，研究人员了解分组情况，便于对研究对象及时做出处理。缺点：是容易产生偏倚。（七）资料的收集

资料来源：临床相关登记资料实验室检验记录现场调查记录卫生统计年鉴、国家卫生服务调查分析报告等收集方法收集基线数据（baselinedata）：基本人口特征、结局指标的基线水平、其他可能影响研究结果的因素等。随访（follow-up）收集的资料主要包括：干预措施的执行情况，有关影响因素（预后影响因素）的信息，结局变量等。临床试验资料的收集方法主要依靠诊疗过程记录、相关体检和采样检测，对患者或知情人的访谈调查也是较常用的方法。随访时间临床疗效研究中观察期限长短主要与研究目的和干预效应出现时间有关。所需观察期限较短的，可在研究终止时随访，一次收集资料。如果观察期长的，则需要根据结局变量出现时间设计规定好随访次数和随访间隔。第三节资料的整理与分析一、资料的整理仔细核对，剔除不合理和不完整的调查表后，进行分类整理。一、资料整理不依从（noncompliance）：试验组对象不遵守干预规程，相当于退出或脱落（withdrawal,drop-out）试验组，对照组成员不遵守对照规程而私下接受干预规程，相当于加入（drop-in）试验组失访（losstofollow-up）：因迁移或与本病无关的其他疾病死亡等原因而造成失访。二、资料的分析（一）疗效分析数据集全分析集（fullanalysisset，FAS）：是指尽可能接近符合意向性原则的理想受试人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从FAS人群中排除。（即只要服用了一次药，做了一次有效性检测的受试者都应纳入FAS）剔除：违反重要入组标准；受试者未接受试验药物/器械的治疗；随机化后无任何观测数据。符合方案集（perprotocolset，PPS）：是全分析集的子集，包括已接受方案中规定的治疗、可获得主要评价指标的观察数据、对试验方案没有重大违背的受试者。在这个数据集中的受试者依从性好，主要指标的基线值完备。可以从PPS分析集中排除的情况包括：——主要指标无基线值；——严重违背方案，使用禁用药物；——依从性差。安全性数据集（safetyset，SS）：是用来评价药物安全性的的数据集通常要符合以下三点：——随机化分组；——至少接受过一次治疗；——至少有一次安全性评价的受试者。（二）疗效分析方法随机分组结果A治疗B治疗实际依从情况未完成A治疗或转为B治疗完成A治疗完成B治疗未完成B治疗或转为A治疗

①②③④意向性治疗分析（intentiontotreatanalysis，,ITT分析）：比较①+②与③+④的疗效；符合方案分析（perprotocol,PP分析）：比较②与③的疗效；实际治疗分析：比较①+③与②+④的疗效；不良反应的分析不良反应的分析

在新药或药物新用途的临床试验中，特别是其治疗剂量尚未确定时，与任何剂量的药物使用有因果关系的、非预期的有害反应。临床监测指标出现了超出预期的变化，研究者也可以根据情况报告为不良事件。除了关注不良事件与试验药物间的因果关系，还需关注不良事件的严重程度、发生时间、持续时间、治疗和转归情况。（三）疗效指标的分类根据指标的性质分类：客观指标半客观指标主观指标根据指标在疗效评价中的作用大小分类：主要结局指标和次要结局指标（四）常见的疗效评价指标有效率（effectiverate）是指治疗有效人数占接受治疗总人数的比例。常用于病程较短不易引起死亡的疾病。治愈率（curerate）是指治愈人数占接受治疗总人数的比例。常用于病程较短而不易引起死亡的疾病。相对危险度降低(relativeriskreduction，RRR)

是指采取治疗措施后减少的不利事件(如并发症、病死率等)发生率占对照组不利事件发生率的百分比。表示试验组在采取治疗措施后，发生不利临床事件的相对危险下降的程度。相对危险降低(RRR)=(CER-EER)/CER×100%CER=controleventrate（对照组的事件发生率）EER=experimenteventrate（试验组的事件发生率）绝对危险度降低(absoluteriskreduction，ARR)也叫危险差(riskdifference)，是指对照组与治疗组不利事件发生概率的绝对差值。ARR=CER-EER需要治疗的人数(numberneededtotreat,NNT)即为了挽救一个患者免于发生严重的不良结局事件，需要治疗的患者数。NNT能充分显示不同防治措施的效果的大小和临床意义，NNT数量越小，治疗措施的实际意义越大。相对危险度增加(relativeriskincrease，RRI)指与对照组比较，试验组不良反应事件增加的百分比。RRI=(EER-CER)/CER绝对危险度增加(absoluteriskreduction，ARI)指试验组和对照组不良事件率的绝对差值。ARI=EER-CER需治多少病例才发生一例不良反应（numberneededtoharmonemorepatient,NNH）指与对照组比较，应用治疗措施多发生一例不良反应所需治疗的例数。治疗利弊比（likelihoodofbeinghelpedvsharmed，LHH）在注重疗效的同时，一定要把安全放在第一，即不良反应最小化。估价治疗的利弊比十分重要。通常应用治疗措施（或药物）的NNT与NNH计算其利弊比（LHH）。LHH=（1/NNT）/（1/NNH）

病人报告的结局指标（PatientReportedOutcomes,PRO）是由病人对治疗效果评价的指标。包括患者描述的功能状况、症状和与健康相关的生存质量（健康状况和生存质量）。Nottingham健康调查表(NottinghamHealthProfile,NHP)；生存质量指数(QualityofWellbeingIndex,QWI)；疾病影响量表(Sicknessimpactprofile,SIP)；侧重生存质量测评的量表WHOQOL-100,WHOQOL-BREF三、常见的偏倚及其控制导致干预偏倚的原因：由于研究者自觉或不自觉地偏袒试验中的某一组，导致结果过高地评价干预因素；对照组病人有可能由于受干预组病人的影响，自己去药店购买与干预组相同或相似的药物；安慰剂效应依从性偏倚常见的干预偏倚：分配偏倚(allocationbias)依从性偏倚（compliancebias）能力偏倚（proficiencybias）沾染偏倚（contaminationbias）分配偏倚(allocationbias)在临床试验中将研究对象分配到实验组和对照组过程中所产生的系统误差。在分组