CN112566543B 用于自动灌注测量的系统和方法 （灌注科技有限公司）

2021.02.09PCT/EP2019/0656482019.06.14WO2019/238912EN2019.12.19本公开涉及一种用于自动测量和评估受试者的解剖结构的组织中的血液动力学的系统和法包括向静脉施用对应于小于0.01mgICG/kg体用于在受试者的医学程序期间对解剖结构进行配置用于将预定义量的所述第一荧光成像剂注注射第一荧光成像剂后接收并分析所述解剖结2-控制所述注射泵自动地将一系列预定义的吲哚菁绿(ICG)形式的所述第一荧光成像-在每个ICG推注剂注射后基于所述分析通过所述处理单元确定所述解剖结构的至少4.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述系统6.根据权利要求1或2所述的系统，其中，7.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述系统被配置为通过以下步骤确定ICG的受9.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述系统被配置为确定受试者特定的中断间所述第二荧光成像剂的一个或多个推注剂注射到受试者的12.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述系统被配置用于确定位于所述解剖结构3提供激发光以诱导来自所述解剖结构中的所述第一荧光成像剂和/或第二荧光成像剂的荧15.根据权利要求12所述的系统，其还被配置用于追踪所述时间序列图像中的解剖结像中解剖结构的相同子部分，并且其中通过自由图像追踪和/或通过基于对象的追踪来提16.一种容纳第一荧光成像剂的可控注射泵在生产用于在受试者的医学程序期间对解所述系统被配制用于在注射第一荧光成像剂后获取并分析所述解剖结构的组织的时间序18.根据权利要求16所述的用途，其中所述第一荧光成像剂ICG以一系列推注剂注射，20.根据权利要求18所述的用途，其中所述推注剂包括递增或递减量的第一荧光成像21.根据权利要求20所述的用途，其中所述量以10％的增量从一个推注剂增加或减少22.根据权利要求21所述的用途，其中在施用一系列渐增或渐少的推注剂后确定最小27.根据权利要求18所述的用途，其中推注剂之间间隔的时间段足够长从而允许测量29.根据权利要求18所述的用途，其中在注射推注35.根据权利要求18所述的用途，其中所述第一荧光成像剂的初始量对应于至少436.根据权利要求35所述的用途，其中随后的推注剂以对从一个推注剂增加或减少到随后的推注剂。光成像剂的发射最大值与所述第一荧光成像剂的发射最大值相5[0001]本公开涉及一种用于自动测量和评估受试者的解剖结构的组织中血液动力学的基于荧光剂评估组织中的例如灌注是基于外科医生的目测，即它在很大程度上是主观的，的系统和方法(Systemandmethodforassessingperfusioninananatomicalstructure)”且作为WO2018/104552公布的未决申请PCT/EP2017/082204中公开了一种改[0004]现有的荧光成像方法通常是基于在医学程序期间仅在关键点例如在肠部切除之外科医生将关注的解剖区域正确地放置在从白光摄像机(例如内窥镜摄像机)接收的视频6光信号强度只要大到足以通过计算机视觉和图像分析可测即可，而无需通过外科医生目[0014]一旦找到了合适的提供可量化荧光信号的推注剂大小和允许重复注射荧光成像7[0016]当以传统方式测量荧光灌注时，即在手术的一个或多个在外科手术程序中的关键点提供视觉信号。这些可以例如用作电子病历中程序质量的文[0018]发明人进一步认识到，可重复推注剂注射的测量和分析可以另外从对单个流入和/或单个流出相的解释和定量扩展到振荡荧光动力学的分析。这些振荡的荧光动力学可至少一部分中的血液动力学进行图像处理来检测受试者的所述关注解剖区域的灌注变化荧光成像剂的多个推注剂期间和/或之后获得的至少一个视频序列进行图像分析。在那种8零散的时间间隔进行测量，例如在关注的解剖区域在记录的图像焦点内外漂移的情况下。在这些情况下，可以将在测量的时间间隔下的振荡模式的预期相位与测量的相位进行比统和方法可以用于检查冠状动脉搭桥术的效率并在手术期间测量灌注。在整形外科领域[0026]本公开的另一方面涉及与荧光活性剂的重复注射以及监测所得振荡曲线有关的可以暂时限制通过所述动脉的灌注，并且本申请公开的方法可以使得能够在短时间段(例在由该脉管或该组脉管正常引流的解剖区域中。于2分钟)可视化由该脉管引流的解剖区域。这可以在诸如普通外科和整形外科(包括伤口9[0027]本公开的又一方面涉及一种计算机程序，例如记录在存该计算机程序将被加载到计算机的存储器或本文公开的系统中，该程序使计算机/系统执[0031]图3A-3F示出了三个实施例，其示出了本文公开的基于直方图数据确定灌注斜率[0032]图4A-4F示出了三个实施例，其示出了本文公开的定义和确定最大斜率强度的方[0035]图7示出了在肠部外科手术期间获取的输出视频帧，四个不同的关注区域及其分[0037]图8B示出了与图8A中基本上相同的胃肠道子部分但是后来(即在已经在患者体内[0038]图9A示出了在图8B的ROI中得到的强度曲线和根据本文公开的方法计算的灌注斜[0040]图10A示出了与图8A中基本上相同的胃肠道子部分但是在切除结肠后且在吻合之[0052]为了确定受试者特定的最小有效推注剂，可以有利地确定设置(setup)的背景水注射荧光剂之前接收所述解剖结构的组织的时间序列图像，以及2)由其确定背景噪声水于最小有效推注剂，例如是最小有效推注剂的至少125更优选地至少150甚至更优选初始大的实际推注剂之后，可以以最小有效推注剂的恒定百分比值(例如最小有效推注剂[0060]本申请公开的系统可以进一步被配置为确定受试者特定的上升+下降间隔，该间上面定义的受试者特定的上升/下降间隔也可以被视为是在后续注射微剂量的荧光剂之间[0062]现有荧光剂(例如ICG)的性质是众所周知的，并且后续注射之间的等待时间也可结构的至少一个灌注参数。递增量可以例如从100％开始并以10％线性增加，例如110％、[0066]本申请公开的系统可以被配置用于确定位于所述解剖结构中以及任选地位于邻[0067]本申请公开的系统可以进一步被配置为发送所述至少一个灌注参数以在显示器[0068]本申请公开的系统可以进一步包括至少一个处理器和其所述注射泵，以含有根据本文公开的推注剂量的可控和/或预定义量的荧光剂以及输注之间可控和/或预定义的持续时间的推注剂周期性地输注荧光剂。即该系统可以仅被配置用购自Sigma-Aldrich的KDS单注射器泵(系列100)或购自WorldPrecisionInstruments的其中成像单元和任选的光源都包含在系统中。也可以选择来自Olympus、Stryker、KarlStorz的现有腹腔镜系统或来自Intuitive的构中所述第一和/或第二荧光剂的荧光发射。例如，可以直接连接到摄像机的近红外光源[0074]-至少一个光源，其被配置为提供激发光以诱导所述解剖结构中所述荧光剂的荧[0081]使用来自外科手术显微镜的近红外光并获取近红外区域中由已静脉内施用作为度通常远大于荧光强度。激发强度可以是每个发射角约1W，而荧光功率pr.像素由于ICG分子与血液中的蛋白质结合，因此视频图像含有关于灌注水平的信息——但是如[0085]吲哚菁绿(ICG)是一种用于医学诊断的花青染料，它是目前用于灌注评估的最常钠，以确保更好的溶解度。ICG水溶液的无菌冻干物已在许多欧洲国家和美国以ICG-[0088]荧光素是另一种被广泛用作许多应用的荧光示踪剂的染料。荧光素在494nm有最注剂从一个推注剂到随后的推注剂增加至少0.001mg/kg体重。对于其他类型的荧光成像大值与第一荧光成像剂的发射最大值相差至少50nm或至少100nm。第一和第二荧光成像剂[0096]在本申请公开的方法的一个进一步实施方案中，形成解剖结构的一系列荧光图[0098]在一个进一步的实施方案中，灌注评估包括在解剖结构中确定灌注并发症的位进一步实施方案涉及荧光成像剂在制备用于本文公开的自动灌注评估方法中的药物中的[0101]本申请公开的系统可以被配置为执行上面公开的对解剖结构进行自动灌注评估激发并到达关注区域，关注区域就将开始发荧光——结果是一条基本上呈线性增长的线。注斜率仅确定为与曲线的线性拟合。挑战在于确定拟合的起点(斜率起点)和终点(斜率终或在供应荧光造影剂之前的强度值的平均值和标准偏差(std)。然后可以将斜率起点定义为斜率超过平均值k*std的时间点。斜率终点可以相应地定义为在斜率起点之后斜率减小终点时的强度值。一个更精确的定义可以是在距直线的距离(其具有梯度灌注斜率并且与由斜率起点确定的曲线点相交)超过预定义的限值(例如基于例如灌注斜率的标准偏差)的相对灌注斜率定义为相对灌注斜率乘以其中灌注处于局部(或全局)极值的关注区域的最[0114]在一个进一步的实施方案中，提供对解剖结构(例如胃肠道)在时间序列图像(例[0116]追踪的目的主要是确保数据(例如像素强度值)是从相同的视频图像中对至少一部分解剖结构(例如，在医学程序期间)的运动/动态进行图像处理[0118]-在至少一个所述视频图像中选择一个或多个关注区域，至少第一所述关注区域[0120]-关联解剖结构的所述运动，使得至少所述第一关注区域对应于所述视频图像中[0121]可以以不同的方式提供对图像序列(例如视频序列)中的至少有两种不同的方法：仅基于输入视频源的自由图像追踪(FIT)和基于对象的追踪(优选地在至少一个关注区域邻近的或周围的区域中)的一个更可识[0123]自由图像追踪也可以依靠于基于颜色的追踪：在诸如外用从滚动运动的多个模板中取平均值的平均模板，在滚动运动的每个位置追踪ROI则容易[0126]作为基于对象的追踪的一个示例，可以将两个(或多个)球体(或另一个几何上定上(从成像设备看到)。如果附于顶部的对象与附于底部的对象不同，则很容易将顶部与底的对象的分类器。为了训练对象的分类器，可以使用所述对象的大型图片数据库来训练分关注区域关于欧几里得空间的所有三个维度的位置/坐标的方式来实现追踪。对于对象的[0133]即，确定例如荧光造影剂流动通过至少第一所述关注区[0135]-对至少以下两个视频序列进行图像分析，每个视频序列是在将荧光造影剂供应[0137]ο代表解剖结构的至少第二且不同的部分或至少第二且不同的解剖结构的第二视[0138]-基于对第一视频图像和第二视频图像的图像分析来计算一个或多个关注区域中[0139]-确定荧光造影剂流动通过在第一视频序列中选择的至少第一关注区域和通过在[0141]-对以下视频序列中的两个或更多个进行图像分析，每个视频序列是在将荧光造[0142]a)在肠切除(intestin[0146]-基于所述两个或更多个视频序列，确定荧光造影剂流动通过至少第一关注区域[0148]具有来自在医学程序期间的不同时间获取的两个(或更多个)视频序列的参数使医学程序期间连续地进行有关灌注的评估的相同关注区较可以例如指示操作是否进行良好或根据所讨论的参数的灌注是否已降至临界水平以下。之前获取的视频序列计算灌注斜率(和/或如所描述的其他灌注参数)。两个灌注斜率之间的关系是切除之前和之后灌注差异的量度。如果在切除后灌注下降到低于预定义的阈值，可以提取更多信息——这些关注区域是切除之前和之后成像的相同组[0152]发明人进一步认识到，可重复推注剂注射的测量和分析可以另外从对单个流入和/或单个流出相的解释和定量扩展到振荡荧光动力学的分析。这些振荡荧光动力学可以[0154]优选地，系统被配置为使得其可以识别振荡强度曲线的参数，例如频率和/或振选地使用测量值以便识别振荡模式，使得该系统此后能够检测测量值与预期值之间的差[0159]本公开的另一方面涉及与荧光活性剂的重复注射以及监测所得振荡曲线有关的暂时限制通过所述动脉的灌注，并且本申请公开的方法可以使得能够在短时间段(例如小该脉管或该组脉管正常引流的解剖区域中。这使得能够在相对短的时间段(例如小于2分腹腔镜检查或机器人外科手术期间以及在开放外科手术中，胃肠道(特别是在胃肠道的表肠道的两个先前较远的部分之间建立连通的吻合的外科手术期间，灌注评估也是重要的。之后恢复肠(intestinal)(例如肠部(bowel))的连续性，以及2)绕过无法切除的患病肠之前、期间和/或之后获得的表示胃肠道的至少一部分的一个或多个视频序列执行图像分[0188]实施例中显示的强度曲线是使用正常量的荧光剂(在这些情况下为ICG)注射推注[0189]图1A、1C和1E示出了在向受试者提供ICG推注剂后从组织获得的强度曲线的实施[0191]图3A-3F示出了三个实施例，其示出了本文公开的基于直方图数据确定灌注斜率了强度曲线的所有可能的斜率。所有计算的斜率都被收集和分箱在右侧所示的直方图中。[0192]图4A-4F示出了三个实施例，其示出了本文公开的定义和确定最大斜率强度的方脱斜率相差预定义的常数乘以洗脱斜率的标出的其他灌注参数。图6A还示出了最大斜率强度和最大曲线强度的时间点之间的较大差[0196]图7示出了在肠部外科手术期间获取的视频序列的输出视频帧。右上角示出了在ICG推注剂通过期间获得的手术的原始视频(即一帧)。左上角示出了图像处理后相同的视[0199]图8B示出了与图8A中基本上相同的胃肠道子部分但是后来(即在已经在患者体内[0200]图9A示出了在图8B的ROI中得到的强度曲线和根据本文公开的方法计算的灌注斜[0201]图10A示出了与图8A中基本上相同的胃肠道子部分但是在切除肠部后且在吻合之[0204]图12A示出了来自人类受试者的实际测量数据。以规则间隔(在本实施例中为2分据可能不完整，而是可能存在间隙——其中未获得关注的解剖区域的测量数据的时间间[0207]图13A示出了在较长的时间间隔(约40分钟)内进行的人类受试者的荧光强度测[0209]图13C示出了通过可重复注射荧光成像剂微推注剂对人类受试者进行的测量的时[0212][1]C.Toens等人:ValidationofIC-VIEWfluorescencevideographyinarabbitmodelofmesentereicischaemiaandreperfusion.IntJColorectal[0213][2]N.Nerup等人:Quantificationoffluorescenceangiographyinaporcinemodel.LangenbecksArchSurg,网络公开于15.11.2016.perfusionduringlaparoscopiccolorectalresection.SurgEndosc(2016)30:2736–[0215][4]R.Uitert等人:Astableoptic-flowbasedmethodfortrackingcolonoscopyimages.Conference[0217][6]D.Stein等人.:ColonResection./article/1891505-overview,2015年9月[0229]11.根据前述项目中任一项所[0230]12.根据前述项目中任像剂的发射最大值与第一荧光成像剂的发射最[0240]22.根据前述项目中任一项所述的[0243]25.根据前述项目中任一[0246]28.根据前述项目中任一项所述的方法，其中，所述荧光成像剂包含吲哚菁绿[0254]36.根据前述项目中任一项[0264]46.荧光成像剂在制备用于根据前述项目1-44中任一项所述的自动灌注评估方法[0265]47.一种用于在受试者的医学程[0269]-控制注射泵以预定义的递增或递减量注射一系列荧光成像剂的推注剂，在每个解剖结构中以及任选地位于邻近的解剖结构中的一个或多个关注区域中的所述至少一个[0278]57.根据前述项目中任一项解剖结构中以及任选地位于邻近的解剖结构中的一个或多个关注区域中的所述至少一个[0280]59.根据前述项目58任一项所述的系统源被配置为提供激发光以诱导来自所述解剖结构中的所述第一和/或第二荧光剂的荧光发来自解剖结构的荧光发射的至少一个时间序列。[0283]62.根据前述项目中任一项所述[0284]63.根据前述项目中任一项所述[0286]65.根据前述项目中任一[0291]70.根据前述项目中任一项所述的系统，其中，所述荧光成像剂包括吲哚菁绿[0293]72.根据前述项目中任一项所述的系统[0294]73.一种用于检测解剖结构的至少一部[0314]87.一种用于通过图像处理从受试者获取的部分中的血液动力学来检测受试者的所述关注解剖区域的灌注变化的计算机实施的方法，[0315]-对在将多个包含荧