自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的临床特点分析

探讨自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(GFAP)星形细胞病患者的临床症状、影像学及脑脊液特点，总结其对症治疗后的预后情况。回顾性收集2017年1月至2023年9月于中山大学附属第三医院就诊的61例脑脊液抗胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞抗体 病年龄、性别)、临床症状(核心症状、神经功能缺损、精神行为异常及自主神经症状)、影像学特征(头颅/脊髓/视神经MRI病灶分布及强化模式)及脑脊液参数，并记录在急性期患者应用激素、免疫球评分]。结果患者发病年龄为40(30,55)岁，男性占68.9%(42/61)。患者的主要临床表现依次为发热(65.6%,40/61)、头痛(60.7%,37/61)和尿便异常(45.9%,28/61)。患者头颅MRI检查结果示病变主要分布于皮质及皮质下白质(57.4%,35/61)、侧脑室周围白质(50.8%,31/61)和基底节区(36.1%,22/61)。脑室旁线样放射状强化是头颅MRI的主要增强特点(55.7%,34/61)。脊髓MRI检查结果示病变多位于颈髓(42.6%,26/61)和胸髓(32.8%,30/61),增强特点主要为脊膜强化(31.1%,19/61)和散在点状或片状强化(21其中，6例(9.8%)患者的MRI可见视神经病变。所有患者均进行腰8kPa),脑脊液白细胞计数为29(4,156)×10⁶/L,脑脊液蛋白为0.72(0.40,1.44)g/L。19例(31.1%)患者在入院3d内出现脑膜脑炎或脊髓炎症状加重。所有患者急性期均接受甲泼尼龙冲击，47.5%(29/61)联用免疫球蛋白。随访12(3,28)个月，12例(19.7%)复发，75.4%(46/61)预后良好(mRS评分0~2分)。在评分>2分)的患者中，3例合并颈髓受累及癫痫持续状态，1例高龄自身免疫性胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)星形胶质细胞病是一种以GFAP抗体为特异性标志物解剖区域。2016年，梅奥诊所的研究首次报道并证实脑脊液和(或)一、研究对象本研究为单中心横断面研究，纳入2017年1月至2023年9月就临床资料完整(包括完整的脑脊液常规生化检测、头颅体免疫性脑炎检测抗体、风湿免疫抗体、甲状腺抗体检测结果)。排除标准：(1)合并其他中枢神经系统自身免疫抗体(如抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体等)或副肿瘤抗体阳性；(2)影像学或实验室数据缺失。本研究通过中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准(批号：中大附三医伦Ⅱ2025-008-01),所有患者或家属均签署知情同意书，数据脱敏处理符合《个人信息保护法》要求。二、研究方法1.基线特征收集：记录患者的发病年龄、性别、起病至入院时间2.统计患者以下临床症状的发生率：(1)核心症状：发热、头痛、意识障碍[出现不同程度意识觉醒和(或)意识内容障碍]、癫痫发作；(2)神经功能缺损：认知功能受损(蒙特利尔认知评估量表评分<26分或简易精神状态检查量表<27分)、运动障碍(共济失调/肌阵挛)、感觉异常、视力受损；(3)精神行为异常：幻觉、激越、情感淡漠；(4)自主神经症状：尿便障碍、胃肠功能紊乱。5.脑脊液特点分析：常规检测项目包括脑脊液压力(mmH₂0)、脑脊液/血液葡萄糖比值、氯化物比值；脑脊液高通量测序(病原体筛查)。6.治疗与随访分析：记录患者入院3d内出先原有症状急剧加重或者新发症状的比例。记录急性期激素类型(甲泼尼龙/地塞米松)、及免疫吸附治疗比例。当患者的核心症状(如头痛、癫痫发作、意识障碍、运动障碍等)改善或消失后，进入缓解期治疗，记录患者的激素减量方案(每周减量10%)及免疫抑制剂(硫唑嘌呤/吗替麦考酚酯等)的使用率。对所有患者进行电话或者门诊随访，采用改良Rankin量表 (modifiedRankinScale,mRS)评分(0~2分为预后良好，>2分为预后不佳)评估患者的功能预后。随访时记录患者的症状变化及复发情况，复发定义为症状稳定≥2个月后病情恶化或出现新发症状。采用SPSS24.0统计学软件对研究数据进行统计学分析。符合正布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(Q,Q)]表示，计数资共连续纳入86例GFAP-IgG抗体阳性患者，剔除同时存在血/脑脊液抗神经元抗体(如抗Hu、Yo、Ri等)或副肿瘤抗体(如抗CV2、抗amphiphysin)的25例患者，最终纳入61例GFAP-IgG单阳性病人口学及免疫学特征显示：男性占比68.9%(42/61),发病年龄为40(30,55)岁。患者起病及首次入院时间为15(10,40)d。6例(9.8%)患者存在甲状腺抗体异常，2例(3.2%)合并风湿免疫抗体阳性。肿瘤合并率为9.8%(6/61),其中恶性畸胎瘤5例，周围型肺癌1例。患者的主要临床症状包括发热(40例，65.6%)、头痛(37例，60.7%)、头晕(14例，23.0%)、意识障碍(10例，16.4%)、精神异常(18例，29.5%)、认知功能受损(14例，23.0%)、癫痫发作 (10例，16.4%)、消化道症状(13例，21.3%)、视力受损(8例，13.1%)、尿便异常(28例，45.9%)、下肢运动障碍(18例，29.5%)、不自主运动(6例，9.8%)及共济失调(2例，3.3%)。19例(31.1%)患者在入院3d内出现脑膜脑炎或脊髓炎症状加重，其中7例(11.5%)进展为严重意识障碍，6例(9.8%)癫痫持续状态，11例(18.0%)因延髓/高位颈髓病变继发呼吸衰竭。1例高位颈髓受累患者因呼吸衰竭死亡(表1)。表161例自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病临床特点数值年龄(岁，MQ₁,Q₃)]男性[例(%)]临床表现[例(%)]发热头痛头晕意识障碍精神异常认知功能受损癫痫发作消化道症状视力受损8(13.1)尿便异常下肢运动障碍不自主运动共济失调构音障碍病情进展二、磁共振特点如表2所示，患者的头颅MRI病变主要分布于皮质及皮质下白质(35例，57.4%)、侧脑室周围白质(31例，50.8%)、基底节区(22例，36.1%)、半卵圆中心(19例，31.1%)、放射冠(20例，32.8%)、胼胝体(7例，11.8%)、丘脑(11例，18.0%)、海马(6例，9.8%)、脑干(18例，29.5%)和小脑(12例，19.7%)。头颅增强MRI检查结果显示脑膜强化17例(27.9%)、脑室旁线样放射状强化34例(55.7%)、点片状强化35例(57.4%),详见图1。图11例自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病患者的头颅及 (箭头);B:T₁增强序列提示脑室旁线样放射状强化(箭头);C:T₂序列示颈髓片状高信号(箭头);D:T增强序列示点片状强化伴脊膜强化(箭头)共有34例患者脊髓MRI结果提示异常信号病灶，出现颈髓病灶的患者有26例(26/61,42.6%),累及胸髓者20例(20/61,32.8%),5例患者出现腰髓病灶(5/61,8.2%),4例(4/61,6.6%)患者的颈、胸、腰髓均有受累，19例(19/61,31.1%)患者合并出现颈髓和胸髓病灶。有19例患者出现脊膜强化(19/61,31.1%),10例出现中央管线样强化(10/61,16.4%),13例患者可见散在点状或片状强化(13/61,21.3%),9例患者出现长节段病灶(9/61,14.8%)。在11例完善视神经MRI增强的患者中，共有6例(6/61,9.8%)患者的视神经MRI结果提示视神经增粗或者视神经强化表现，其中5例(5/61,8.2%)患者出现视神经增粗及炎性表现，6例(6/61,9.8%)患者有视神经强化。三、脑脊液特点所有入组患者中，脑脊液GFAP抗体滴度范围为1:3.2至1:100。共32例患者接受了血清GFAP抗体检测，抗体滴度范围为1:3.2至1:1000。所有患者均进行了脑脊液培养，未检出特殊病原体阳性结果。其中25例患者完成了脑脊液高通量测序，结果显示4例患者存在人疱疹病毒4型(EB病毒)感染，1例提示存在巨细胞病毒感染，1例存在单纯疱疹病毒I型感染，其余患者检测结果均为阴性。如表3所示，患者的腰椎穿刺压力为180(133,240)mmH₂0(1mmH₂0=0.0098kPa),脑脊液白细胞计数为29(4,156)×10⁶/L,脑脊液蛋白质水平为0.72(0.40,1.44)g/L,以单核细胞为主(85%±10%)。脑脊液葡萄糖水平为3.28(2.83,3.84)mmol/L,与同步生化血葡萄糖比值为0.53(0.40,0.62)。脑脊液氯化物为122.80(118.35,126.85)mmol/L,与同步生化血氯化物比值为1.20(1.18,1.22)。表361例自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病患者的脑脊液特点[中位数(四分位数)]脑脊液特点数值压力(mmH₂O)白细胞(×10⁶/L)蛋白(g/L)葡萄糖(mmol/L)氯化物(mmol/L)脑脊液葡萄糖/血葡萄糖脑脊液氯化物/血氯化物急性期全部患者均接受甲泼尼龙冲击(0.5~1.0g/d,3~5d)冲3.2%(2/61)行免疫吸附。在疾病缓解期，所有患者均口服小剂量激素(泼尼松，每周减量10%),包括他克莫司(50~75mg,2次/d)、吗替麦考酚酯(0.25~1.00g,2次/d)、硫唑嘌呤(100mg,1次/d)及环磷酰胺(750mg/m²静脉滴注，每4周1次，连续6次)治疗。1例患者使用利妥昔单抗治疗，按375mg/m²静脉滴注，每周1次，共给药3~4次。6例患者使用奥法妥木单抗治疗(初始0、1、2周皮下注射20mg,从第4周开始，每月1次皮下注射20mg)。所有患者从发病到末次随访的中位时间为12(3,28)个月，1例患者于住院期间死亡，10例患者因无法联系导致失访(16.4%)。12例患者在激素减量或停药后出现病情复发。末次随访结果显示有75.4%(46/61)的患者预后良好(mRS评分为0~2分),4例患者预后不佳(mRS评分>2分)。其中1例mRS评分为3分的患者年龄大于65岁且伴有颈胸髓受累，3例患者的mRS评分为4分，其中1例患者为85岁高龄且合并周围型肺癌，2例患者为颈段受累合并癫痫持续后转归。本研究纳入的61例患者多为急性或亚急性起病，中位发病年龄为40岁，与既往文献报道相似1,12女比例相当[13.143不同的是，本研究纳入患者以男性居多(68.9%下肢运动障碍)的患者比例接近50%,明显高于国外患者13,提示自身免疫性GFAP星形细胞病需要与多种疾病相鉴别，尤其是中枢神经系统结核。自身免疫性GFAP星形细胞病早期易被误诊为结核性脑膜脑炎(tuberculousmeningitis,TBM)或脊髓结核感染，而淋巴细胞比例更高，且更容易出现尿便障碍5。中枢神经系统外的淋巴瘤等疾病相区别5,必要时需进行脑脊液细胞学检查或脑活组像学的典型表现包括脑室旁线样放射状强化(55.7%)、脑膜强化 (27.9%)以及基底节区的点状或片状强化(57.4%)。其中，脑室旁线样放射状强化是自身免疫性GFAP星形细胞病的特征性表现217,本研究纳入的患者脊髓出现病灶的比率较高(34/61,55.7%),状强化为主，脊髓长节段受累的情况较少蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病相比，自身免疫性GFAP星形细胞病脊髓的病变范围相对较小，肿胀程度也较轻20]。既往研究对此类患者视神经MRI结果的描述不多。在本研究中，9.8%(6/61)的形细胞病的视神经炎性改变可能是由于视网膜血液屏障的破坏以及自身免疫性GFAP星形细胞病可合并肿瘤、其他自身免疫性疾病身免疫性GFAP星形细胞病患者合并肿瘤，最常见的肿瘤类型为畸胎[13.17]。而在我们的研究中，肿瘤的发病率相对较低，共有6例患者 (9.8%)被诊断为恶性肿瘤，以畸胎瘤最常见(5/61,8.2%),可能源于严格排除重叠抗体病例。此外，我们的队列中有11.5%(7/61)合并系统性免疫疾病，包括类风湿关节炎和桥本甲状腺炎，而既往的队列研究结果提示合并系统性免疫疾病的概率分别为21.7%[1¹2和7.8%[13]。我们的研究中有9.8%(6/61)的患者合并病毒性脑炎，且大部分为EB病毒感染，既往曾有小队列研究(n=15)发现超过半数的患者合并EB病毒感染17,提示潜在免疫激活通路可能与GFAP星形胶成熟星形胶质细胞胞内表达的中间丝蛋白，主要参与星形胶质细胞的再生、突触可塑性以及反应性神经胶质增生。目前的观点和研究证据的发病