肠道菌群与结直肠癌免疫治疗的研究进展

肠道菌群与结直肠癌免疫治疗的研究进展制剂(immunecheckpoint卫星高度不稳定型(mismatchrepair-deficient/microsatelliterepair-proficient/microsatelliteinstability-low,pMMR/MSI-L)结直肠癌(colorectalcancer,CRC)在全球癌症发病率居第3位，死亡率居第2位，严重威胁人类健康[1]。免疫治疗虽在CRC治repair-deficient,dMMR)CRC有效，此类患者仅占CRC患者的15%,而占85%的错配修复正常(mismatchrepair-proficient,pMMR)患检查点抑制剂(immunec作用。如，代谢物丁酸盐通过Toll样受体5依赖的NF-KB信号传导看，细菌占据绝对优势(约99%总微生物量),其中拟杆菌门 (Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度超过90%,构成核心功能菌群5]。肠道菌群不仅参与食物消化与营养物质吸收成熟并共同抵御入侵微生物，对维持肠道稳态起重要作用[6]。多种过多种机制促进CRC免疫抑制，主要包括以下几类：1)致癌物质产生，菌群失调导致细菌毒素和致癌代谢物(如次级胆汁酸、硫化氢)产生增加，诱导结肠上皮细胞DNA断裂及基因突变[7];2)慢诱导异常DNA甲基化影响肿瘤抑制基因表达[8];3)免疫抑制微环境境[9];4)促进免疫逃逸，菌群失调引起免疫系统功能失调。如，具逃避免疫系统监视[10],导致CRC的难治性。多种机制相互作用，共免疫治疗通过调控人体免疫系统激活抗肿瘤免疫应答，从而克服免疫逃逸途径。ICIs主要包括程序性死亡受体-1(programmeddeath-1,PD-1)及其配体(programmed和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxicT-lymphocyteassociated 解率达100%,12例(60%)达pCR;而19例pMMR患者中，仅有4例 2.2应用免疫药物的不良反应过度激活，引发一系列不良反应，通常被称为免疫相关不良反应 (immune-relatedadverseevents,irAEs)。其发生率可达60%~85%(G3/4级占15%～25%),仍是临床管理的挑战[15]。irAEs的发病机制涉及T细胞对正常组织的交叉攻击及自身抗体介导的器官特3.1肠道菌群调控CRC免疫治疗的机制与作用肠道菌群及其代谢产物可经多种途径调控宿主免疫应答，显著影响CRC免疫治疗疗效。见图1[16]。肿瘤细胞吲哚-3-羧酸端粒酶穿孔素图1肠道菌群调控免疫治疗的机制SCFAs,主要包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等)、肌苷和色氨酸代谢物，是微生物群驱动免疫调节的重要介质[3-4]。罗氏菌属通过产生丁酸盐激活CD8+T细胞[3],并抑制组蛋白去乙酰化酶活性和调节内通过腺苷A2A受体激活Th1细胞分化[4];鸡乳杆菌产生吲哚-3-羧酸脆弱芽孢杆菌增强肿瘤中树突状细胞浸润，通过STING途径促进3.2肠道菌群对免疫药物毒不良反应的影响irAEs不仅影响患者治疗进程，还可导致治疗延迟或提前终止。活性并增加乳酸菌丰度，改善免疫介导的结肠炎(immune-mediatedcolitis,IMC),且不会影响其抗癌作用[20]。粪杆菌属通过引起的IMC并增强其疗效[21]。粪菌移植(fecalmicrobiotatransplantation,FMT)通过将健康供体的肠道菌群移植到患纳入12例难治性IMC患者接受FMT治疗后，10例患者(83%)症状改善，7例(58%)临床完全缓解。不同的方法对免疫治疗的疗效不同(表1)。中位总生存期达29.9个月黑色素榴与肾癌与正常饮食相比，生酮饮食延缓了一高纤维饮食与高纤维饮食患者榴胃球菌科比例低纤维饮食高于拟杆菌科，低纤维饮食则相反离纤维饮食患者中位尤进展食患者7.5个月一鼠李糖乳酪杆菌联合治疗几乎消除肿瘤生长鼠李糖乳酪杆菌干预增强了ICIs的肿瘤抑制作用一FMT联合ICIsFMT的有效菌群可以克服晚期实体瘤的ICIs耐药性单抗和呋喹替尼治疗响应患者变形菌门和毛螺菌科丰度较高，放线菌门和双歧杆菌属丰度较低中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为13.7个月究[30]表明，模拟禁食饮食通过富集假长双歧杆菌，其代谢物L-精维/低脂饮食为主，澳大利亚则相反。结果显示荷兰患者中位无进展生存期达15.4个月，明显高于澳大利亚患者(7.5个月)。达89%和65%,且无明显不良反应。Gao等[34]研究发现，鼠李糖乳疗13例pMMR消化道肿瘤患者，ORR达7.7%,疾病控制率达46.2%。者，结果显示中位无进展生存期为9.6个月，中位总生存期为13.7个月，ORR提高了20%,临床获益率达60%。上述研究表明FMT联合ICIs有良好的抗肿瘤活性，且毒性可控。但其实际应