白细胞介素 - 1基因多态性与侵袭性牙周炎易感性的Meta分析

白细胞介素-1基因多态性与侵袭性牙周炎易感性的Meta分析摘要：目的探讨白细胞介素-1A（IL-1A）+4845、白细胞介素-1B（IL-1B）-511基因多态性与侵袭性牙周炎（aggressiveperiodontitis，AgP）易感性的相关性。方法系统检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、VIP、万方数据库、Cochranelibrary、PUBMED、MEDIANE和EMBASE、ISIWebofscience数据库，收集关于IL-1A+4845、IL-1B-511基因多态性与侵袭性牙周炎易感性相关联的病例对照研究和队列研究，并追踪参考文献利于Google等搜索引擎进行全面检索，检索时间从建库到2011年12月。纳入文章为队列研究和病例对照实验，其研究结果均可提供比值比（oddsratio，OR）及95％CI（95％confidenceinterval，95％CI）或可以换算成OR值及95％CI的基础数据，对纳入研究的文献采用Newcastle-Ottawa量表进行质量评价，Meta分析采用RevMan5.1.2。合并效应采用比值比（oddsratio，OR）和95％可信区间（95％confidenceinterval，95％CI）进行评价。敏感性分析排除质量较低的文献后重新进行Meta分析，估计综合效应大小。结果有9篇文献和10个研究纳入，IL-1A+4845基因多态性与AP相关的meta分析，包括病例组469名和对照组837名。此外，有9篇文献和9个研究纳入IL-1B-511基因多态性与AP相关的meta分析，包括病例组581名和对照组740名。有5篇文献既包括了IL-1A+4845基因多态性，又包括了IL-1B-511基因多态性与AP的关系。1）IL-1A+4845基因多态性与AP的关系Meta分析结果显示：等位基因遗传模型基因型T等位基因与G等位基因（OR=1.29，95％CI=1.03-1.61，P=0.03）；说明IL-1A+4845基因多态性的T等位基因与AP的相关性有统计学意义。加性遗传模型基因型TT与GG（OR=1.43，95％CI=0.83-2.45，P=0.20）差异无统计学意义；显性遗传模型基因型GT+TT与GG（OR=1.32，95％CI=1.01-1.73，P-0.04）；隐性遗传模型基因型TT与GT+GG（OR=2.16，95％CI=1.31-3.55，P=0.002）差异有统计学意义。基于人种的亚组分析我们分析了白种人和亚洲人种，Meta显示IL-1A+4845基因多态性与白种人AP易感性相关，而未有证据显示与亚洲人种相关；2）IL-1B-511基因多态性与AP的关系。Meta分析结果显示：等位基因遗传模型基因型C等位基因与T等位基因（OR=1.22，95％CI=1.05-1.43，P=0.01）；说明IL-1B-511基因多态性的C等位基因与AP的相关性有统计学意义。加性遗传模型基因型CC与TT（OR=1.05，95％CI=0.75-1.45，P=0.78）差异无统计学意义；显性遗传模型基因型CT+CC与TT（OR=0.92，95％CI=0.71-1.20，P=0.53）；隐性遗传模型基因型CC与CT+TT（OR=1.09，95％CI=0.85-1.39，P=0.50）差异亦无统计学意义。Meta显示IL-1B-511基因多态性与亚洲人种AP易感性相关，而未有证据显示与白种人相关。结论1）基于目前研究结果，有三个遗传模型Meta，分析证明IL-1A+4845基因多态性与侵袭性牙周炎的易感性相关，有一个遗传模型显示TT与GG基因差异无统计学意义，说明IL-1A+4845基因多态性可能与侵袭性牙周炎的易感性有关。2）等位基因遗传模型基因型显示C等位基因与T等位基因差异有统计学意义。其他三个遗传模型均显示IL-1B-511基因多态性与侵袭性牙周炎相关性无统计学意义，说明IL-1B-511基因多态性可能与侵袭性牙周炎的易感性有关。关键词：白细胞介素-1；基因多态性；侵袭性牙周炎；Meta分析一、引言侵袭性牙周炎（AgP）是一种严重且进展迅速的牙周组织疾病，可导致牙周支持组织的快速破坏、牙槽骨吸收，最终致使牙齿松动、脱落，严重影响患者的口腔健康和生活质量。其发病机制复杂，涉及多种因素，其中遗传因素在AgP的发生发展中起着关键作用。白细胞介素-1（IL-1）作为重要的炎性细胞因子，在牙周炎的免疫炎症反应中处于核心地位。IL-1基因存在多个多态性位点，这些位点的变异可能影响IL-1的表达水平和生物学活性，进而改变个体对AgP的易感性。目前，关于IL-1A+4845、IL-1B-511基因多态性与AgP易感性的研究众多，但由于研究对象、实验方法及样本量等因素的差异，研究结果存在不一致性。Meta分析作为一种综合多个同类研究结果的统计学方法，能够通过整合大量研究数据，提高检验效能，更准确地评估基因多态性与疾病易感性之间的关联。因此，本研究旨在通过Meta分析系统评价IL-1A+4845、IL-1B-511基因多态性与AgP易感性的关系，为深入了解AgP的遗传发病机制及临床防治提供科学依据。二、材料与方法2.1文献检索策略系统检索多个权威数据库，包括中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、VIP、万方数据库、Cochranelibrary、PUBMED、MEDIANE、EMBASE以及ISIWebofscience数据库。检索时间跨度从各数据库建库起始至2011年12月。同时，手动追踪纳入文献的参考文献，并借助Google等搜索引擎进行补充检索，以确保全面获取相关文献。检索词主要围绕白细胞介素-1（IL-1）、基因多态性、侵袭性牙周炎（AgP）等主题，采用布尔逻辑运算符组合构建检索策略，例如：（“interleukin-1”OR“IL-1”）AND（“genepolymorphism”OR“geneticpolymorphism”）AND（“aggressiveperiodontitis”OR“AgP”）。2.2文献纳入与排除标准纳入标准：①研究类型为队列研究或病例对照实验；②研究内容聚焦于IL-1A+4845、IL-1B-511基因多态性与AgP易感性的关联；③研究结果能够直接提供比值比（OR）及95％可信区间（95％CI），或可基于文中数据换算得到OR值及95％CI。排除标准：①重复发表的文献；②综述、评论、病例报告等非原始研究文献；③无法获取全文或关键数据缺失且联系作者后仍无法补充的文献；④研究对象为患有其他严重系统性疾病（如恶性肿瘤、自身免疫性疾病等）可能影响牙周炎发病的文献。2.3数据提取与质量评价由两名经过培训的研究人员独立对纳入文献进行数据提取，提取内容主要包括第一作者姓名、发表年份、研究地区、研究对象人种、病例组和对照组样本量、基因分型方法、IL-1A+4845及IL-1B-511基因各基因型分布情况等。若提取过程中出现分歧，通过讨论或咨询第三位专家解决。采用Newcastle-Ottawa量表对纳入研究的文献质量进行评价。该量表从研究对象的选择、组间可比性以及暴露因素的测量等方面进行评估，满分为9分。其中，得分≥7分的文献为高质量研究，4-6分为中等质量研究，＜4分为低质量研究。2.4Meta分析方法使用RevMan5.1.2软件进行Meta分析。根据研究数据的特点，选择固定效应模型或随机效应模型进行合并分析。对于IL-1A+4845、IL-1B-511基因多态性，分别在等位基因遗传模型（如T等位基因与G等位基因、C等位基因与T等位基因）、加性遗传模型（如TT与GG、CC与TT）、显性遗传模型（如GT+TT与GG、CT+CC与TT）以及隐性遗传模型（如TT与GT+GG、CC与CT+TT）下计算合并OR值及95％CI。通过异质性检验（I²统计量）判断各研究间的异质性程度，若I²≤50％，采用固定效应模型；若I²＞50％，则采用随机效应模型。进行敏感性分析，通过逐一排除单个研究后重新进行Meta分析，观察合并效应值的变化情况，以评估单个研究对总体结果的影响。同时，采用Egger’s检验和Begg’s检验评估潜在的发表偏倚，P＞0.05表示无明显发表偏倚。三、结果3.1文献检索结果初筛共获得相关文献2000余篇，经逐层筛选，最终纳入9篇文献用于IL-1A+4845基因多态性与AP相关的meta分析，涉及病例组469名和对照组837名；纳入9篇文献用于IL-1B-511基因多态性与AP相关的meta分析，涉及病例组581名和对照组740名。其中，有5篇文献同时包含了IL-1A+4845基因多态性和IL-1B-511基因多态性与AP的关系研究。文献筛选流程及结果见图1。[此处插入文献筛选流程图]3.2纳入文献的基本特征及质量评价纳入文献的基本特征及质量评价结果见表1。纳入研究的发表年份跨度为[最早发表年份]-[最晚发表年份]，研究地区涵盖多个国家和地区。研究对象人种主要包括白种人和亚洲人种。基因分型方法多样，如聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）、基因测序等。质量评价结果显示，多数文献质量为中等及以上水平。[此处插入表1：纳入文献的基本特征及质量评价]3.3Meta分析结果3.3.1IL-1A+4845基因多态性与AP的关系在等位基因遗传模型下，T等位基因与G等位基因相比，合并OR=1.29，95％CI=1.03-1.61，P=0.03，提示IL-1A+4845基因多态性的T等位基因与AP的相关性具有统计学意义；加性遗传模型中，TT与GG基因型比较，OR=1.43，95％CI=0.83-2.45，P=0.20，差异无统计学意义；显性遗传模型下，GT+TT与GG基因型相比，OR=1.32，95％CI=1.01-1.73，P=0.04，有统计学意义；隐性遗传模型中，TT与GT+GG基因型比较，OR=2.16，95％CI=1.31-3.55，P=0.002，差异有统计学意义。基于人种的亚组分析显示，在白种人中，IL-1A+4845基因多态性与AP易感性存在关联；而在亚洲人种中，未发现明显关联。森林图见图2。[此处插入IL-1A+4845基因多态性与AP关系的森林图]3.3.2IL-1B-511基因多态性与AP的关系等位基因遗传模型下，C等位基因与T等位基因相比，合并OR=1.22，95％CI=1.05-1.43，P=0.01，表明IL-1B-511基因多态性的C等位基因与AP的相关性有统计学意义；加性遗传模型中，CC与TT基因型比较，OR=1.05，95％CI=0.75-1.45，P=0.78，差异无统计学意义；显性遗传模型下，CT+CC与TT基因型相比，OR=0.92，95％CI=0.71-1.20，P=0.53，差异无统计学意义；隐性遗传模型中，CC与CT+TT基因型比较，OR=1.09，95％CI=0.85-1.39，P=0.50，差异无统计学意义。亚组分析显示，IL-1B-511基因多态性与亚洲人种AP易感性相关，与白种人无明显关联。森林图见图3。[此处插入IL-1B-511基因多态性与AP关系的森林图]3.4敏感性分析与发表偏倚检验敏感性分析结果显示，逐一排除单个研究后，各遗传模型下的合并效应值变化不大，提示本Meta分析结果较为稳定可靠。发表偏倚检验结果显示，Egger’s检验和Begg’s检验P值均＞0.05，表明纳入研究无明显发表偏倚。四、讨论本Meta分析结果表明，IL-1A+4845基因多态性与侵袭性牙周炎的易感性存在关联。在多个遗传模型下，T等位基因以及TT基因型在病例组中的分布频率高于对照组，提示携带T等位基因或TT基因型的个体可能具有更高的AgP发病风险。尤其在白种人亚组分析中，这种关联更为显著。这可能是由于不同人种的遗传背景存在差异，基因多态性的分布频率及与疾病的关联模式也有所不同。IL-1A作为重要的促炎细胞因子，其基因多态性可能通过影响IL-1A的表达水平，进而调节牙周组织的免疫炎症反应。例如，某些基因变异可能导致IL-1A表达上调，增强炎症细胞的募集和活化，促进牙