1型糖尿病合并慢性肾脏病治疗进展总结2026

1型糖尿病合并慢性肾脏病治疗进展总结2026近1/3的1型糖尿病（T1DM）患者会出现慢性肾脏病（CKD）这一严重并发症。在2型糖尿病（T2DM）患者的CKD管理方面已取得重大治疗进展，从而改善了患者的肾脏、心血管和生存结局。然而，这些CKD治疗项目大多排除了T1DM患者。T2DM患者的近期治疗进展包括：钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）以及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）。T1DM患者CKD的发展和进展由一系列危险因素驱动，如高血糖、高血压、肥胖等，这些因素与T2DM存在共同的机制联系。因此，针对T1DM患者CKD治疗的这些治疗类别进行重点研究具有充分的理由。Part1

概述T1DM全球约影响950万人，预计到2040年患病人数将增至近1500万。全球和我国儿童及青少年糖尿病仍以T1DM为主，约占儿童和青少年糖尿病的80%~90%。2010至2013年进行的T1DMChina研究发现，我国0~14岁年龄组发病率为1.93/10万人年，发病率高峰在10~14岁年龄组。我国T1DM的发病率增长速度快，15岁以下人群的T1DM发病率在过去20年增长了近4倍。在新发T1DM患者中，20岁以上患者占65.3%。在2015至2017年全国46家三级医院招募的≥30岁的17349例新诊断糖尿病患者中，T1DM（经典T1DM和成人隐匿性自身免疫糖尿病）占5.8%。尽管糖尿病护理取得了许多进展，CKD仍然是T1DM常见的微血管并发症。与T2DM患者类似，T1DM患者患心血管疾病的风险是普通人群的2~4倍。超过50%的T1DM和CKD患者同时存在心力衰竭或动脉粥样硬化性心血管疾病。值得注意的是，在15~30岁的T1DM患者中，心血管疾病占死亡原因的近1/3。中国T2DM患者中，36%的患者合并糖尿病肾脏病（DKD）；美国T1DM患者中，约30%合并DKD。如果T1DM患者能度过心血管风险期，25%~30%的患者最终会发展为肾衰竭。针对T2DM合并CKD患者的肾脏和心血管疾病管理疗法已出现，包括SGLT2i、nsMRA以及GLP-1RA。然而，这些药物尚未在涉及T1DM合并CKD患者的严格临床结局试验中进行评估。迄今为止，T1DM患者CKD的治疗重点在于优化生活方式、血糖水平和血压，以及优选基于三十余年前研究结果的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）。尽管这些干预措施在减缓CKD进展方面有效，但无法完全阻止其进展。因此，对于T1DM合并CKD患者而言，需要新的治疗方案。Part2

nsMRA2.1研究设计FINE-ONE是一项3期、国际、前瞻性、双盲、随机试验，将非奈利酮与安慰剂进行比较，研究对象为T1DM合并CKD的成人患者。符合条件的参与者为18岁及以上、患有T1DM和CKD的患者。CKD定义为：eGFR为25至90ml/min/1.73m2，且存在白蛋白尿；白蛋白尿定义为：尿白蛋白与肌酐比值（白蛋白以mg为单位，肌酐以g为单位）为200~5000，且在筛查前至少3个月内有明确的白蛋白尿或蛋白尿记录。参与者糖化血红蛋白水平低于10%，筛查时血清钾水平为4.8mmol/L或更低，且在筛查前至少4周内已接受稳定的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）治疗。排除标准为非T1DM所致的已知病因CKD，或既往有肾脏移植史者。排除症状性射血分数降低型心力衰竭患者，以及在筛查前或筛查时8周内接受过SGLT2i或GLP-1RA治疗的参与者。参与者以1:1的比例随机分配，接受口服非奈利酮（每日10mg或20mg）或匹配的安慰剂治疗，采用交互式应答技术进行分配。若筛查时的eGFR至少为60ml/min/1.73m2，非奈利酮的起始剂量为每日20mg；若筛查时的eGFR为25至60ml/min/1.73m2，则起始剂量为每日10mg。从第1个月开始，对于血清钾水平为4.8mmol/L或更低且eGFR较上次就诊时的数值下降不到30%的受试者，允许将非奈利酮的剂量从每日10mg增加至目标剂量每日20mg。出于安全原因，任何时间均可减少剂量。如果血清钾水平超过5.5mmol/L，试验方案将暂停72小时，待血清钾水平降至5.0mmol/L或以下时，以每日10mg的剂量重新开始。主要疗效结局指标为6个月内尿白蛋白/肌酐比值相对于基线的变化（基线比值），该指标代表6个月期间相对变化的平均值。在探索性分析中，主要结局指标也在参与者亚组中进行了评估，这些亚组包括根据基线尿白蛋白/肌酐比值和eGFR定义的亚组。其他探索性疗效结果包括基线至3个月和6个月时尿白蛋白/肌酐比值的变化，以及6个月时尿白蛋白/肌酐比值相对于基线至少降低30%和至少降低50%的发生情况。次要安全性结局指标为接受非奈利酮或安慰剂首次给药后，在试验方案临时或永久中断后的3天内出现或加重的不良事件及严重不良事件的人数。2.2研究结果从2024年2月26日至2025年2月14日，共有来自9个国家的573名参与者接受了资格评估，其中242名参与者被随机分配接受非奈利酮（120名参与者）或安慰剂（122名参与者）治疗。在6个月的双盲治疗期间，非奈利酮组有8名参与者（6.7%）和安慰剂组有10名参与者（8.2%）退出了试验方案。用于主要结局分析的尿白蛋白/肌酐比值数据在233名参与者（96.3%）中可用。在非奈利酮组中，98名参与者（81.7%）接受了每日20mg的剂量；在安慰剂组中，107名（87.7%）接受了相当于每日20mg剂量的安慰剂。2.2.1主要研究结果在非奈利酮组中，尿白蛋白/肌酐比值的中位数从基线时的574.6变化为6个月治疗期结束时的373.5。安慰剂组的相应数值为506.4和475.6。在6个月期间，非奈利酮组与基线相比的几何平均百分比变化为-34%（最小二乘法几何平均比值为基线的0.66；95%置信区间[CI]，0.60至0.73），安慰剂组为-12%（最小二乘法几何平均比值为基线的0.88；95%CI，0.79至0.98）（见图1）。因此，在服用非奈利酮治疗6个月期间，尿白蛋白/肌酐比值较安慰剂组下降幅度更大（非奈利酮与安慰剂的最小二乘几何平均比值为0.75；95%置信区间为0.65至0.87；P<0.001）。在随访结束时，非奈利酮组尿白蛋白/肌酐比值从治疗期结束时开始升高，而安慰剂组未出现升高（见图1）。图2显示了与安慰剂相比，非奈利酮对预设亚组中尿白蛋白/肌酐比值变化的影响。图1.尿白蛋白/肌酐比值的变化。在分析该比值与基线值的关系之前，将每日最多三次的尿白蛋白-肌酐比值（白蛋白以毫克为单位，肌酐以克为单位）合并为几何平均尿白蛋白-肌酐比值。试验期间非奈利酮与安慰剂相比的最小二乘几何平均比值，是第3个月访视和第6个月访视时治疗效应几何平均值的平均值。采用协方差分析模型评估洗脱期数据，该模型用于分析随访时比值与基线值的关系，并包含试验组和对数转换的基线尿白蛋白-肌酐比值。随访时间为最后一次服用非奈利酮或安慰剂后30天（允许±7天的时间窗口）。图2.按亚组划分的尿白蛋白与肌酐比值变化。参与者报告了种族或民族群体。非奈利酮组中有两名参与者为美洲原住民或阿拉斯加原住民，每组各有一名参与者的种族或民族群体未被报告。注：ACR表示白蛋白与肌酐比值，GFR表示肾小球滤过率。在6个月时，研究组中尿白蛋白/肌酐比值较基线降低至少30%或至少50%的参与者百分比分别为54.3%和28.4%，安慰剂组则为32.7%和21.8%。9名参与者（3.7%）的尿白蛋白/肌酐比值数据缺失，预设的基于对照组的插补分析和临界点敏感性分析显示结果相似。2.2.2安全性结果服用非奈利酮的受试者中出现不良事件的比例为47.1%，安慰剂组为49.2%。两组中报告严重不良事件的受试者比例也相似（非奈利酮组为11.8%，安慰剂组为11.5%）。导致试验方案中断的不良事件在两组中均较为罕见，非奈利酮组未观察到致命事件。高钾血症是最常见的不良事件，在接受非奈利酮治疗的12名参与者（10.1%）中报告，在接受安慰剂治疗的4名参与者（3.3%）中报告。非奈利酮组中有2名参与者（1.7%）因高钾血症停药。非奈利酮治疗1个月后，血清钾水平升高（0.14mmol/L；95%置信区间，0.07至0.21），且在整个治疗期间持续存在。安慰剂组血清钾水平的升高为0.07mmol/L（95%置信区间：0.01至0.14），对应的最小二乘均数差为0.07mmol/L（95%置信区间：-0.03至0.17）。停用非奈利酮后30天内，血清钾水平恢复至基线水平（见图3A）。在非奈利酮组119名受试者中，有2名（1.7%）在治疗期间血清钾水平超过6.0mmol/L；在安慰剂组117名受试者中，有1名（0.9%）出现同样情况。在119名服用非奈利酮的受试者中，有2人（1.7%）发生低血糖；在122名服用安慰剂的受试者中，有7人（5.7%）发生低血糖。两组试验中低血压或急性肾损伤事件均较少。从基线到第1个月，eGFR的最小二乘均值变化在非奈利酮组为-2.8ml/min/1.73m2（95%置信区间：-4.2至-1.4），在安慰剂组为-0.8ml/min/1.73m2（95%置信区间：-2.2至0.7）。这对应于与基线相比的最小二乘均值差异为-2.0ml/min/1.73m2（95%置信区间：-4.0至0.0）。两组试验的最大差异出现在第6个月（-2.9ml/min/1.73m2；95%置信区间，-5.1至-0.7）。从基线到第6个月，eGFR的最小二乘均值变化在非奈利酮治疗组为-5.6ml/min/1.73m2（95%置信区间：-7.0至-4.2），在安慰剂组为-2.7ml/min/1.73m2（95%置信区间：-4.5至-1.0）。在洗脱期，非奈利酮组的eGFR值接近基线水平（见图3B）。eGFR下降至少30%的受试者人数为：非奈利酮组11人（9.2%），安慰剂组9人（7.4%）。在第6个月时，非奈利酮组与安慰剂组在收缩压基线变化差异为-0.9mmHg（95%置信区间：-4.3至2.6），舒张压变化差异为-1.3mmHg（95%置信区间：-3.4至0.9）（见图3C和3D）。两组均未观察到糖化血红蛋白水平或体重的显著变化，组间差异较小。图3.血清钾水平、eGFR以及收缩压和舒张压的变化。2.3研究结论T1DM合并CKD的成人中，非奈利酮较安慰剂显著降低了尿白蛋白/肌酐比值。Part3

SGLT2i已有几项研究探讨了SGLTis（包括SGLT2抑制剂和SGLT1/2双重抑制剂）在T1DM患者中用于血糖控制的应用。尽管这些研究显示了降糖益处，但也发现糖尿病酮症酸中毒风险增加。因此，SGLTis不适用于T1DM的血糖控制。在T1DM患者中进行的3期研究（DEPICT-1和2、EASE联合分析；TANDEM-1和2联合分析）报告称，对于已获批用于T2DM患者的SGLTis剂量，糖尿病酮症酸中毒的发生率为3.1~5.9例/100人年。相比之下，接受安慰剂治疗的参与者中，糖尿病酮症酸中毒发病率为0.2~2.15例/100人年。大多数糖尿病酮症酸中毒不良事件为轻度或中度程度，经适当治疗后可缓解。然而，在EASE试验中，一名被随机分配至恩格列净25mg组的参与者报告了一例糖尿病酮症酸中毒死亡病例，延迟诊断和治疗糖尿病酮症酸中毒被列为促成因素。DEPICT-1、DEPICT-2、TANDEM-1和TANDEM-2研究中均未报告糖尿病酮症酸中毒相关死亡病例。除临床试验外，针对T1DM患者在真实世界中使用SGLTis导致糖尿病酮症酸中毒风险的研究结果不一。SGLTis在T1DM合并CKD患者中的研究仍较为有限。EMPA-KIDNEY（NCT03594110）试验评估了SGLT2i恩格列净对CKD患者的作用，其中仅纳入少量T1DM患者（n=68，占试验总人数的1%）。总体而言，恩格列净与安慰剂相比，可使肾脏结局或心血管死亡的复合终点降低28%，并减缓了糖尿病和非糖尿病受试者eGFR的下降速度。按糖尿病类型进行的分析表明，T1DM参与者eGFR下降率（见表1）与T2DM参与者观察到的下降率一致。然而，这些研究结果受到T1DM受试者数量较少的限制。在恩格列净作为胰岛素辅助治疗用于约1700名T1DM患者的EASE试验项目（EASE2，NCT02414958；EASE3，NCT02580591）中，与安慰剂相比，恩格列净在26周后显著降低了尿白蛋白水平，其结果与T2DM患者中观察到的结果相当。同样，SGLT1/2双重抑制剂索格列净（sotagliflozin）作为胰岛素辅助治疗用于约1400名无CKD和心血管疾病的T1DM患者的Tandem3试验（NCT02531035）发现，其对白蛋白尿及其他心脏和肾脏保护标志物的影响与T2DM患者观察到的变化一致。对DEPICT数据（DEPICT-1，NCT02268214；DEPICT-2，NCT02460978）的事后分析显示，在T1DM患者中研究达格列净时，SGLT2i对试验期间的白蛋白尿具有有益效果（见表1）。此外，新兴的真实世界证据表明，SGLT2i可减少T1DM患者的白蛋白尿。尽管如上所述，由于会增加糖尿病酮症酸中毒的风险，SGLT2i不推荐用于T1DM患者的降糖，但值得注意的是，FDA对达格列净、恩格列净和索格列净的标签并未排除其在高进展风险CKDT1DM患者治疗中的使用；然而，关于SGLTis在T1DM患者CKD中应用的指南建议存在不一致。在服用SGLT2i的T1DM患者中，可能需要考虑监测酮体。开发减轻SGLTis相关糖尿病酮症酸中毒风险的策略是一个活跃的研究领域；这些策略包括患者选择和教育方案、新型连续酮体监测技术的应用以及药物治疗手段。一种作为SGLTis辅助治疗进行测试的疗法示例是噻唑烷二酮类药物吡格列酮。在T2DM患者中，添加吡格列酮至达格列净可防止达格列净导致的血浆酮体浓度升高。一项正在进行的研究（NCT03878459）正在调查吡格列酮是否能缓解T1DM患者服用达格列净时血清酮浓度的升高。表1.已完成的T1DM肾脏结局临床试验a。缩写词：bid，每日两次；CI，置信区间；CKD，慢性肾脏病；eGFR，估算肾小球滤过率；GFR，肾小球滤过率；n/a，不可用；od，每日一次；RR，风险降低；T1D，1型糖尿病；tid，每日三次；UACR，尿白蛋白/肌酐比值。a基于2型糖尿病“支柱”治疗方案。b数据来自EMPA-KIDNEY试验中1型糖尿病受试者的子集（占试验人群的1%）。c从2个月至最终随访结束。dEASE2试验中为10/25mg，EASE3试验中为2.5/10/25mg。3.1研究设计ATTEMPT（青少年1型糖尿病SGLT2i治疗高血糖和高滤过试验）是一项为期22周的双盲、随机、安慰剂对照试验，旨在评估达格列净作为胰岛素辅助治疗在T1DM青少年中的应用效果。共有98名参与者被招募，并随机分配接受达格列净5mg（n=49）或安慰剂（n=49），以及酮体监测和糖尿病酮症酸中毒风险缓解教育，时间从2021年1月至2023年9月。主要结果是使用碘海醇清除率测定的肾小球滤过率（mGFR）的变化。到2024年2月，97人（99%）完成了试验。各组基线特征相似。基线平均年龄为16.0±2.3岁（范围：12.4~21.8岁）；53.1%为女性；平均糖尿病病程为7.3±4.2年。安慰剂组与达格列净组的基线糖化血红蛋白水平匹配良好（7.6±0.75%（60±8mmol/mol）vs7.8±0.85%（62±9mmol/mol））。两组的药物依从性均较高（安慰剂组：92.6%；达格列净组：93.0%）。3.2研究结果3.2.1主要研究结果在筛选期和16周治疗期结束时，采用碘海醇清除率方案评估了改良肾小球滤过率（mGFR），作为选定的主要结局指标。与安慰剂相比，达格列净在调整基线mGFR和研究中心后，显著降低了mGFR−8.8ml/min/1.73m2（95%置信区间（CI）：−12.7至−4.8；P < 0.0001）（见图4a）。mGFR的变化与基线mGFR呈负相关（r：−0.58；P < 0.0001），基线mGFR较高的参与者在使用达格列净后表现出更大的下降。在mGFR>+1个标准差（118.3ml/min/1.73m2）的患者中，从基线到研究结束，平均mGFR从128.3±7.8降至105.8±13.1ml/min/1.73m2（Δ=-22.5ml/min/1.73m2，95%置信区间：-36.5至-8.5；n=8，P=0.007）。使用mGFR>+2个标准差（132.1ml/min/1.73m2）的患者，其平均mGFR从基线到研究结束从135.2±3.0降至102.4±4.1ml/min/1.73m2（Δ=-32.8ml/min/1.73m2，95%置信区间：-36.6至-29.1；n=4，P<0.001）。基线mGFR<90ml/min/1.73m2

的参与者（n=5）使用达格列净后，mGFR无差异。基线、随机分组、治疗4周和16周以及治疗后2周也计算了估算肾小球滤过率（eGFR）。在治疗期间，达格列净组受试者的平均eGFR较安慰剂组下降了-6.8ml/min/1.73m²（95%置信区间：-10.8至-2.9；P<0.001）（见图4b）。停药2周后，达格列净组的平均eGFR（108.6ml/min/1.73m²）恢复至基线水平，与安慰剂组（108.8ml/min/1.73m²，P=0.963）无差异。图4.来自ATTEMPT的测量和估计GFR。a.mGFR单位为ml/min/1.73m²。b.达格列净5mg组（n=49名受试者）与安慰剂组（n=49名受试者）的平均估算肾小球滤过率（eGFR，单位为ml/min/1.73m²）随时间（周）的变化。达格列净5mg组的数据以紫色菱形表示，安慰剂组的数据以青色正方形表示。给药期前和给药期后的非给药阶段在坐标轴上均以虚线表示。在第16周的mGFR（-检验，双侧P=0.0002）和第4周的eGFR（-检验，双侧P=0.048）中，各组间观察到具有统计学意义的差异。3.2.2次要研究结果达格列净与安慰剂相比，可使糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.47%（95%置信区间：-0.66至-0.28；P < 0.0001）。（见图5a）在基线糖化血红蛋白水平较高的参与者中，该效果更为显著。根据达格列净组基线HbA1c水平（<7.5%（58 mmol/mol，n=14）、7.5~7.9%（58~64 mmol/mol，n=14）和≥8.0%（65 mmol/mol，n=21））的分析显示，在治疗期间，基线HbA1c≥8.0%的达格列净组参与者HbA1c下降幅度最大（Δ：-0.73%）（n=21/49，P=0.007）（见图5b）。基线和研究结束时，共有94名参与者可获得完整的连续血糖监测（CGM）数据。在调整年龄、性别、T1DM病程、体重指数（BMI）和研究中心后，达格列净组的范围内平均时间（TIR，血糖水平70 mg/dl至180 mg/dl，即4~10 mmol/L）较安慰剂组增加了9.0%（95%置信区间：3.8–14.3；P=0.001）（见图5c）。达格列净组观察到TIR的增加，同时伴随超出范围时间的同步下降（-9.8%，95%置信区间：-15.4至-4.2；P < 0.001）。在整个研究过程中，各组在低于范围的时间、血糖标准差或变异系数（CV）方面均无差异。基于达格列净组基线TIR分类（TIR<45%（n=19）；TIR45–60%（n=17）；TIR>60%（n=11））的分析显示，在达格列净治疗的基线TIR最低组中，参与者在整个研究期间TIR改善最为显著（TIR增加11.2%，95%置信区间5.0–17.4，P=0.0013）（见图5d）。相比之下，安慰剂组的HbA1c和CGM指标未观察到显著差异（P > 0.01）。达格列净与安慰剂相比，每日总胰岛素剂量无差异（Δ = −0.02 U kg−1；95%置信区间：−0.09至0.05；P = 0.603），包括基础胰岛素（Δ = −0.01 U kg−1；95%置信区间：−0.04至0.02；P = 0.357）和餐时胰岛素（Δ = −0.007 U kg−1；95%置信区间：−0.07至0.06；P = 0.810）均无差异。达格列净治疗与安慰剂相比，可使体重减少−2.8 kg（95%置信区间：−3.7至−2.0；P < 0.0001），身体质量指数（BMI）减少−1.2 kg/m²（95%置信区间：−1.72至−0.65；P < 0.0001）。在儿科参与者中，其身体质量指数Z评分也降低了−0.18（95%置信区间：−0.27至−0.09；P < 0.001）。图5.ATTEMPT研究中的血糖结果。a.与安慰剂（n=49）相比，达格列净5 mg（n=49）治疗期间平均%糖化血红蛋白（HbA1c）的变化百分比随时间（周）的变化。b.按基线HbA1c分层的治疗期间平均%HbA1c变化。c.与安慰剂相比，达格列净5 mg治疗期间平均%TIR随时间（周）的变化。d.按基线TIR组分层的治疗期间平均%TIR变化。达格列净5 mg组数据以紫色表示，安慰剂组数据以青色表示。在第4周（t检验，双侧P=0.0006）和第16周（t检验，双侧P=0.0016）的HbA1c以及第16周的TIR（t检验，双侧P=0.0008）中，两组间观察到显著差异。基线至第16周，安慰剂组中基线HbA1c在7.5