耶氏肺孢子菌肺炎总结2026

耶氏肺孢子菌肺炎总结2026在艾滋病流行以及细胞毒性治疗和免疫抑制治疗应用日益广泛的背景下，肺孢子菌在过去十年中受到了广泛关注。关于这种特殊真菌的研究成果正不断积累。本文综述了耶氏肺孢子菌肺部感染在生物学、病理生理学、流行病学、诊断、预防和治疗方面的现有研究进展，重点阐述其病理生理学和流行病学的演变特征。肺孢子菌的历史背景肺孢子菌属真菌于1909年由查加斯在实验感染克氏锥虫的豚鼠肺部首次发现，彼时查加斯认为其为锥虫的一种新生活史形态。1910年，卡里尼在感染路易斯锥虫的大鼠肺部观察到形态相似的微生物，同样将其归为新型锥虫。1912年，巴黎巴斯德研究所的德拉诺埃夫妇重新分析了卡里尼的研究数据，并在巴黎下水道大鼠的肺部发现该菌的包囊，证实其为独立于锥虫的全新微生物，将其命名为卡氏肺孢子菌。其中“肺孢子菌”凸显该菌的肺部嗜性和致病性，“卡氏”则为纪念研究者卡里尼。二战前夕，德国医师报道了营养不良婴儿中出现的不明原因间质性浆细胞性肺炎流行病例。1942年，范德米尔和布鲁格在浆细胞性肺炎婴儿的肺组织切片中发现肺孢子菌，首次提出该菌与肺部疾病的关联，但这一发现当时未得到重视。1951至1952年，捷克病理学家瓦内克和吉罗韦茨报道，在中欧和东欧疗养院中，早产和营养不良儿童的间质性浆细胞性肺炎病灶中均检测到肺孢子菌。截至1980年底，饥饿和早产是肺孢子菌肺炎（PCP）的主要诱因，全球报告的3346例PCP病例中，2281例（68%）发生于营养不良或早产婴儿。1955年，韦勒发现大剂量地塞米松长期处理大鼠可诱发肺孢子菌病。20世纪60年代，肺孢子菌被确认为急性白血病或先天性T淋巴细胞功能缺陷的免疫抑制儿童的机会性病原体。1981年，美国同性恋男性中出现的PCP成为首个被报道的艾滋病相关机会性感染，当时该病症被俗称为“同性恋综合征”，后正式命名为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）。随着艾滋病的大规模流行，肺孢子菌病的发病率急剧上升，20世纪80年代，美国超半数成年和青少年艾滋病患者以PCP为艾滋病确诊指征。1989年肺孢子菌病预防用药的应用，以及1996年高效联合抗逆转录病毒治疗（HAART）的问世，使人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的PCP发病率显著下降。但对于未接受HAART治疗、治疗无应答或未发现自身HIV感染的人群，PCP仍是其机会性感染、发病和死亡的主要原因。同时，PCP在非HIV感染的免疫抑制人群中也具有重要临床意义，如接受免疫抑制治疗或抗肿瘤化疗的患者。分类学肺孢子菌曾被认为是单一分类单元，近年研究证实该菌属为包含多个物种的复合类群。基于形态学特征及对戊烷脒等抗原虫药物的治疗反应，卡氏肺孢子菌最初被归为原虫。1988年，埃德曼和斯金格分别证实，卡氏肺孢子菌的核糖体RNA序列与真菌高度同源，与其他寄生虫无亲缘关系。后续所有系统发育分析均将肺孢子菌归为真菌界，目前其分类学地位为子囊菌门，下设独立的肺孢子菌纲、肺孢子菌目和肺孢子菌科。肺孢子菌是一类特殊的真菌，具有以下特征：1.无法在常规真菌培养基中体外培养；2.对戊烷脒、复方磺胺甲恶唑等抗寄生虫药物敏感；3.细胞壁含胆固醇而非麦角固醇，这也是两性霉素B对其无效的原因。1976年，弗伦克尔发现不同哺乳动物来源的肺孢子菌存在表型差异，提出将感染人类的菌株定为独立物种，并以最早报道该菌在人体中存在的病理学家吉罗韦茨的名字，将其命名为吉罗韦茨肺孢子菌（后规范拼写为耶氏肺孢子菌），但该命名当时未获认可。蛋白分子量分析首次发现，人类和实验动物来源的肺孢子菌存在分子差异，然而由于宿主介导的蛋白修饰、死菌存在及宿主蛋白污染等干扰因素，难以证实该差异为物种间的固有特征。DNA分析为肺孢子菌的种间遗传差异提供了进一步证据，人类和大鼠来源的肺孢子菌18SrRNA序列同源性仅95%，其他多个基因及基因片段的分析也证实了宿主特异性的序列差异。此外，对大鼠、小鼠、雪貂和非人灵长类动物的实验研究，均证实肺孢子菌具有严格的宿主物种特异性。2001年，辛辛那提机会性原生生物国际研讨会中，研究者就肺孢子菌的命名达成共识，建议将原卡氏肺孢子菌的各宿主特异性菌株定为肺孢子菌属的独立物种，并制定了新物种命名准则。会议确定感染人类的菌株为耶氏肺孢子菌，感染大鼠的其中一个菌株仍保留卡氏肺孢子菌命名。DNA分析还发现，耶氏肺孢子菌分离株存在广泛的序列多态性，提示该菌存在多种基因型。根据国际动物命名法规，该菌的标准命名为耶氏肺孢子菌，目前其分类学和命名仍存在争议。基础生物学与免疫发病机制生命周期众多研究者尝试通过多种技术体外培养肺孢子菌，但均收效甚微，这也限制了对该菌的深入研究。肺孢子菌的生命周期研究主要基于感染肺组织的光镜和电镜观察，以及短期体外培养结果。该菌主要存在滋养体和包囊两种形态，滋养体体积较小（1-4μm），感染期间其数量与包囊之比约为10:1；成熟包囊直径8-10μm，镜下可观察到早期、中期、晚期未成熟包囊三个中间阶段。目前推测其生命周期为：滋养体结合后发育为包囊并逐渐成熟，含8个囊内细胞核的成熟包囊破裂释放滋养体，该模式与其他子囊菌的生命周期一致。但包囊形成是否为滋养体复制的必需步骤，目前仍存争议。与宿主细胞的相互作用在感染宿主体内，肺孢子菌几乎仅存在于肺泡腔中，滋养体通过细胞膜与肺泡上皮细胞的相互嵌合实现黏附。超微结构分析显示，该黏附过程表现为细胞表面紧密贴合，但细胞膜不融合，膜内颗粒无明显变化。肺泡上皮细胞体外培养研究证实，肺孢子菌的单纯黏附不会破坏上皮细胞结构和屏障功能。肺孢子菌在肺泡内呈胞外生存状态，推测其从肺泡液或宿主活细胞中获取必需营养。肺泡液中的纤连蛋白和玻连蛋白可促进肺孢子菌与肺泡上皮细胞的结合，这些蛋白覆盖于肺孢子菌表面，通过宿主细胞的整合素及甘露糖结合受体介导黏附过程。肺孢子菌与肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞的相互作用，可触发双方的细胞信号通路激活。研究证实，肺孢子菌黏附肺泡上皮细胞后，可通过激活特异性激酶信号通路促进自身增殖，同时通过细胞周期蛋白依赖性激酶调控通路抑制肺泡上皮细胞生长。肺泡巨噬细胞是清除肺孢子菌的主要固有吞噬细胞，啮齿动物肺泡巨噬细胞体外研究显示，巨噬细胞可通过甘露糖受体识别肺孢子菌主要表面糖蛋白（Msg），并通过Dectin-1受体识别菌细胞壁的β-葡聚糖，实现对该菌的结合和吞噬；IgG可通过调理作用促进吞噬过程。肺孢子菌被吞噬后，会进入吞噬溶酶体并被降解。动物模型证实，巨噬细胞在PCP防控中起关键作用，耗竭巨噬细胞的动物，其肺孢子菌清除能力显著受损；阻断肺孢子菌诱导的巨噬细胞凋亡，可增强宿主的抗感染防御能力，延长感染动物的生存期。HIV感染者的肺泡巨噬细胞，其对肺孢子菌的吞噬、呼吸爆发和炎症激活功能均受损，这也是PCP发病的重要机制。肺孢子菌的免疫调控还涉及肺泡巨噬细胞和上皮细胞分泌趋化因子和炎症细胞因子。大量证据表明，肺孢子菌细胞壁中丰富的β-葡聚糖，是触发PCP炎症反应的关键成分。巨噬细胞表达多种β-葡聚糖受体，包括Dectin-1、Toll样受体2（TLR2）和CD11b/CD18整合素（CR3），这些受体与β-葡聚糖结合后激活信号通路，进而活化核因子κB（NF-κB），促进肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-8（IL-8）等炎症基因的表达。肺泡上皮细胞不表达Dectin-1和CR3，其通过乳糖神经酰胺及其他Toll样受体识别β-葡聚糖并触发炎症信号。肺孢子菌肺炎的免疫应答模式识别受体激活最终诱导趋化因子和炎症细胞因子的分泌，招募并活化中性粒细胞和T淋巴细胞。CD4⁺T细胞是控制肺孢子菌感染的核心，小鼠实验证实，特异性耗竭CD4⁺T细胞会使小鼠对肺孢子菌易感，而输注致敏或未致敏的脾CD4⁺T细胞可清除感染；向重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠输注CD4⁺T细胞，也可实现肺孢子菌感染的清除。CD4⁺T细胞通过招募并活化单核细胞、巨噬细胞等效应细胞，协调宿主的炎症应答，最终实现对肺孢子菌的清除。与CD4⁺T细胞不同，CD8⁺T细胞在抗肺孢子菌感染中的作用尚存争议：向SCID小鼠输注CD8⁺T细胞无法起到保护作用，野生型小鼠单纯耗竭CD8⁺T细胞仍对感染具有抵抗力。但在慢性CD4⁺T细胞耗竭的情况下，CD8⁺T细胞可能发挥一定保护作用，例如同时耗竭CD4⁺和CD8⁺T细胞的小鼠，其感染程度远重于单纯耗竭CD4⁺T细胞的小鼠。然而，肺孢子菌引发的过度促炎反应可能对宿主造成损伤。例如，感染肺孢子菌的SCID小鼠在疾病晚期前，其氧合和肺功能均保持正常；而向该小鼠输注完整脾细胞后，会引发CD4⁺和CD8⁺T细胞介导的强烈炎症反应，导致肺顺应性下降和气体交换障碍。CD4⁺和CD8⁺T细胞均可能介导肺组织的病理性炎症：向SCID小鼠输注CD4⁺T细胞可能引发过度炎症反应，导致宿主死亡；另有研究证实，小鼠模型中肺组织损伤和低氧血症的发生，与肺内CD8⁺T细胞的存在相关。除T细胞外，由CXCL2和IL-8招募的中性粒细胞也参与PCP的肺炎症过程，人类研究中，中性粒细胞的招募与肺损伤程度密切相关。此外，重度PCP患者的IL-8分泌与中性粒细胞浸润、气体交换障碍呈正相关，支气管肺泡灌洗液中的IL-8水平可作为PCP患者肺损伤程度和死亡风险的预测指标。招募至肺内的中性粒细胞释放的蛋白酶和活性氧，可直接损伤肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞。但在CD4⁺T细胞耗竭的小鼠模型中，无论中性粒细胞功能是否正常，肺孢子菌感染引发的肺损伤程度相近，提示在小鼠PCP中，CD8⁺T细胞介导的炎症比中性粒细胞介导的炎症更直接参与肺组织损伤。流行病学本部分将探讨肺孢子菌的潜在储存库、人体定植相关数据，以及PCP的高危人群。尽管在苹果园周边空气和池塘水表面检测到肺孢子菌DNA，但其是否存在自然环境储存库仍未明确。不过，人类在生命早期普遍暴露于耶氏肺孢子菌，免疫功能正常儿童的抗肺孢子菌抗体血清阳性率较高：西班牙3个乡村的研究显示，233名6-13岁儿童的血清阳性率达73%，且随年龄增长逐渐升高（6岁52%、10岁66%、13岁80%）。国际血清流行病学调查证实，肺孢子菌在全球广泛分布，但不同地区的抗体阳性率存在差异，例如智利圣地亚哥城区的研究显示，儿童在20月龄时的血清阳性率已达85%。肺孢子菌的原发感染多为无症状感染，目前尚未开展深入研究证实是否存在轻微临床症状，近期一项研究提示，耶氏肺孢子菌可能在9月龄以下婴幼儿（尤以1.5-4月龄为主）中表现为自限性上呼吸道感染。数十年来，“婴儿期潜伏感染再激活引发PCP”的理论一直被广泛认可，但目前多项流行病学和实验证据对此提出质疑：城市中观察到PCP病例的地理聚集性；PCP患者体内的菌株基因型与当前生活环境中的菌株一致，而非出生地菌株；动物实验显示，健康成年小鼠感染肺孢子菌后，可在3周内清除肺内病菌，新生儿的清除时间稍长，且清除感染后的小鼠在耗竭CD4⁺T细胞后，并不会发生PCP。目前，动物和人体研究均支持PCP的空气传播模式：动物模型证实肺孢子菌具有传染性，且主要通过空气传播，与感染肺孢子菌的动物接触后，健康动物会发生定植，免疫抑制动物则会发展为临床疾病；通过巢式聚合酶链反应（PCR），在感染肺孢子菌的大鼠笼具滤膜上检测到该菌DNA；无物理接触的情况下，感染的常规大鼠可将肺孢子菌传播给无菌大鼠。临床上已报道多起PCP暴发事件，主要发生于肾移植受者中，部分研究的分子分析证实，这些病例为医院内感染。尽管人类和动物研究均支持肺孢子菌的空气传播模式，但其具体传播方式（人际直接传播或共同环境来源传播）仍未明确。PCP的发生是一个动态的感染过程，因此人体定植在肺孢子菌传播中具有重要作用。研究证实，人类与动物模型类似，存在肺孢子菌的持续性定植-清除循环。大量研究显示，可在无临床症状者的呼吸道中检测到肺孢子菌DNA，这种情况被称为肺孢子菌定植或携带。健康成人的肺孢子菌定植率较低，不同研究结果为0%-20%，这可能与研究中使用的PCR技术（巢式/半巢式）、检测标本（尸检肺组织、支气管肺泡灌洗液、口腔冲洗液、诱导痰、鼻拭子）不同，以及研究人群的职业和地理暴露差异相关。部分成年患者群体的肺孢子菌定植率显著升高：HIV感染者的定植率较高，通过巢式PCR分析，在非PCP的HIV感染者诱导痰/支气管肺泡灌洗液中，以及因其他原因死亡的HIV感染者肺组织中，均检测到肺孢子菌，其定植率为31%-68%，包括接受肺孢子菌预防用药和CD4细胞计数<200/μL的患者。慢性肺部疾病患者的呼吸道肺孢子菌定植率也较高，其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的定植率最高，达37%-55%，且定植率与COPD的疾病严重程度相关，与吸烟史无关，提示肺孢子菌定植可能参与COPD的疾病进展。吸烟会增加肺孢子菌定植风险，间质性肺病患者中，吸烟者的定植率显著高于非吸烟者；HIV感染者中，吸烟既增加定植风险，也增加感染风险。其他基础疾病患者也可发生肺孢子菌定植：82例糖尿病、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病或结节病患者中，13例（16%）通过支气管肺泡灌洗液半巢式PCR检测到肺孢子菌。糖皮质激素治疗也会促进肺孢子菌定植，93例行诊断性支气管镜并通过PCR检测肺孢子菌的受试者中，18例每日服用泼尼松>20mg的患者中，8例（44%）存在定植，而75例未接受该剂量泼尼松的患者中，仅9例（12%）定植。妊娠期也是定植的危险因素，一项研究显示，妊娠晚期女性的定植率可达16%，提示妊娠期的生理性免疫抑制可能促进肺孢子菌定植。儿童抗肺孢子菌抗体的高血清阳性率提示，儿童是肺孢子菌的重要储存库。1月龄至2岁因毛细支气管炎或急性呼吸道感染住院、且无PCP证据的儿童中，通过鼻咽抽吸物的巢式和实时荧光PCR检测，肺孢子菌定植率为15%-32%；5天至1岁因婴儿猝死综合征或其他原因（疾病、外伤）死亡的婴儿尸检肺组织中，通过免疫组化或六胺银染色，9%-32%检测到肺孢子菌。新生儿早期的肺孢子菌定植现象，提示垂直传播可能是该菌的另一种传播途径。近期一项研究为该假说提供了分子证据：20例免疫功能正常的流产孕妇中，11例的胎儿肺组织和8例的胎盘组织中，均通过PCR检测到耶氏肺孢子菌DNA，这是人类耶氏肺孢子菌经胎盘垂直传播的首次证实。肺孢子菌的医院内传播风险，促使研究者开展医护人员的定植研究：与PCP患者有密切职业接触的免疫功能正常医护人员，其肺孢子菌定植率显著高于无暴露的医护人员；但另一项研究通过口咽冲洗液PCR检测，未在20名暴露和20名未暴露医护人员中发现定植。此外，米勒等研究者通过基因型分析发现，患者和医护人员的肺孢子菌菌株存在差异。无症状携带者在肺孢子菌传播中的作用，仍需进一步研究证实。综上，多种人群均可能发生肺孢子菌定植，并引发多种临床后果：定植者自身存在发展为PCP的风险；同时定植人群也是肺孢子菌储存和传播的重要库源；动物研究提示，COPD患者的肺孢子菌定植可能通过持续性炎症促进疾病进展；猴免疫缺陷病毒感染的猕猴模型也显示，肺孢子菌定植可能促进HIV感染者慢性肺部疾病的发生；肺孢子菌定植与婴儿猝死综合征的关联也被提出，但目前尚未明确。肺孢子菌定植的临床影响，仍需进一步深入研究。肺孢子菌肺炎的高危人群HIV感染者HIV感染后，外周血CD4⁺T细胞的数量和比例，以及病毒复制的控制情况，是预测肺孢子菌病发生风险的关键指标。PCP主要发生于CD4⁺T细胞计数<200/μL或占T细胞比例<15%、且病毒复制未得到控制的HIV感染者。在艾滋病流行早期，CD4⁺T细胞<200/μL的HIV感染者，PCP的发病率约为20例/100人年，且风险随CD4⁺T细胞计数接近该阈值逐渐升高。约10%-15%的PCP病例发生于CD4⁺T细胞>200/μL的患者，但鉴于该人群基数大，其实际发病率极低。值得注意的是，HIV感染的婴幼儿发生PCP时，其CD4⁺T细胞计数往往远高于200/μL，提示CD4细胞耗竭并非是肺孢子菌病易感的唯一原因。目前，大多数HIV感染相关PCP患者，均为未发现自身HIV感染或未接受医疗护理的人群，在发达国家，肺孢子菌病仍是该人群最常见的机会性感染。非HIV感染的免疫抑制宿主随着HIV感染者PCP预防用药和HAART的常规应用，工业化国家的PCP病例现已主要来自非HIV感染人群，且该人群的PCP发病率呈上升趋势。非HIV感染的PCP高危人群包括：部分原发性免疫缺陷患者、继发性免疫缺陷患者（血液系统恶性肿瘤、实体瘤，尤以脑肿瘤为主）、实体器官和造血干细胞移植受者、胶原血管病患者（尤以韦格纳肉芽肿为主）。与HIV感染不同，这类免疫缺陷人群中，尚无明确的生物学定量指标（如CD4⁺T细胞计数）可预测肺孢子菌感染风险，甚至在CD4⁺T细胞计数正常的患者中也可发生PCP。该人群中，最常见的治疗相关危险因素为糖皮质激素和细胞毒性药物治疗。原发性免疫缺陷原发性免疫缺陷（PID）婴幼儿的PCP发生风险升高，该病在该人群中多发生于1岁前，且常为免疫缺陷疾病的首发症状。绝大多数病例发生于T细胞功能缺陷的PID患者，其中重症联合免疫缺陷和X连锁高IgM综合征的风险最高。少数情况下，X连锁无丙种球蛋白血症患者也可发生PCP，实验研究显示，B细胞在抗肺孢子菌CD4⁺记忆T细胞的生成中发挥作用，但其易感性主要为细胞免疫介导，免疫球蛋白治疗无法预防疾病发生。不过，纯B细胞缺陷相关的PCP较为罕见，仅发生于数月龄婴幼儿，无需常规一级预防。吞噬细胞相关的原发性免疫缺陷（如慢性肉芽肿病）患者，几乎不会发生PCP。血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤（尤以白血病、淋巴瘤为主）是HIV阴性患者确诊PCP时，最常见的基础免疫抑制疾病。历史上，急性淋巴细胞白血病患者的PCP风险较高，随着该人群中PCP预防用药的常规应用，其发病率从1.1%-21%显著降至0.17%（一项20世纪80年代的研究，纳入2929例患者），因此其他血液系统恶性肿瘤患者的相对发病率现已升高：淋巴瘤患者的PCP发病率为0.31%-0.34%，非急性淋巴细胞白血病的白血病患者为0.32%。血液系统恶性肿瘤的部分特异性治疗方案，会加重细胞免疫抑制，进而增加PCP风险，绝大多数PCP患者在确诊时均接受了糖皮质激素治疗。历史上急性淋巴细胞白血病患者的发病率高于急性髓系白血病，其原因即为前者接受了大剂量糖皮质激素治疗。嘌呤类似物是慢性淋巴系统恶性肿瘤的常用药物，可导致严重且持久的T细胞免疫抑制，诱发包括PCP在内的机会性感染。2969例接受氟达拉滨治疗的低级别淋巴系统恶性肿瘤患者中，PCP发病率为0.97%，其中多数患者既往接受过烷化剂或糖皮质激素治疗。其他与PCP风险升高相关的细胞毒性药物包括阿糖胞苷、长春新碱、环磷酰胺和甲氨蝶呤。单克隆抗体治疗是淋巴系统恶性肿瘤的新型治疗手段，其中靶向CD52的阿仑单抗可导致全淋巴细胞耗竭，引发严重且持久（12-18个月）的细胞免疫抑制，显著增加PCP风险；靶向CD20⁺B细胞的利妥昔单抗，与CHOP-14、CHEOP-14化疗方案联用时，也会升高PCP风险。实体肿瘤实体肿瘤患者的PCP发病率呈上升趋势，纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究显示，实体肿瘤相关PCP病例占比从1963-1975年的14%升至1988-1992年的47%。该人群中，糖皮质激素使用是最主要的易感因素，半数实体肿瘤相关PCP患者为原发性或转移性脑肿瘤，且均接受了大剂量糖皮质激素治疗，该亚群的发病率为1.3%-1.7%。单纯化疗的癌症患者中，PCP较为罕见。值得注意的是，转移性脑肿瘤患者多为原发性乳腺癌或肺癌，无脑部病变的PCP患者也以肺、乳腺肿瘤为主，这既与这两种肿瘤的发病率高相关，也可能与胸部放疗和吸烟导致的肺组织损伤、肺孢子菌定植及感染风险升高相关。炎症性疾病与胶原血管病一项研究显示，胶原血管病患者的PCP总体发病率≤2%。对34例合并各类炎症性/胶原血管病的PCP患者的回顾性研究显示（韦格纳肉芽肿12例、系统性红斑狼疮6例、结节性多动脉炎4例、多肌炎/皮肌炎5例、其他7例），绝大多数患者均接受了糖皮质激素联合第二种免疫抑制药物治疗。接受免疫抑制治疗的胶原血管病患者中，韦格纳肉芽肿患者的PCP风险最高：180例1968-1992年间接受每日糖皮质激素联合其他免疫抑制药物治疗的韦格纳肉芽肿患者中，PCP发病率为6%，所有患者均存在淋巴细胞减少，且90%以上的病例发生于糖皮质激素减量阶段。系统性红斑狼疮患者在未接受免疫抑制治疗前，也可发生PCP，其风险可能与淋巴细胞计数≤0.4×10⁹/L相关。合并肺部受累且接受大剂量糖皮质激素治疗的皮肌炎/多肌炎患者，PCP风险较高，且部分淋巴细胞减少的皮肌炎患者，在接受糖皮质激素治疗前即可发生暴发性PCP。接受糖皮质激素（联合或不联合环孢素）治疗的溃疡性结肠炎患者，也存在一定的PCP风险；英夫利昔单抗治疗会增加PCP风险，5000例接受该药物治疗的类风湿关节炎患者中，PCP发病率为0.4%，此外，英夫利昔单抗治疗的炎症性肠病、其他炎症性关节炎和胶原血管病患者中，也有PCP病例报道。英夫利昔单抗输注至PCP发病的中位时间较短，为21天至8.5周。实体器官移植：实体器官移植的应用日益广泛，使越来越多的患者成为PCP高危人群。未接受预防用药的肾移植受者，PCP发病率为1%-10%，且绝大多数病例发生于移植后3-6个月。部分研究发现，排斥反应的既往治疗、维持免疫抑制的药物（环孢素、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯）是PCP的危险因素，但未得到其他研究证实。免疫抑制治疗方案的不断调整，可能会影响感染风险，例如阿仑单抗和利妥昔单抗在排斥反应治疗中的应用增加，可能导致实体器官移植受者的机会性感染发病率升高。此外，多个研究团队报道了肾移植受者中的PCP暴发事件，提示当社区中PCP流行时，受者的感染风险会升高。心脏移植受者的PCP发病率差异较大，为5%-41%；肝移植受者的发病率为10%-11%。肺移植和心肺联合移植受者的PCP发病率显著高于其他实体器官移植受者，未接受预防用药时，其发病率为16%-43%。与肾移植受者类似，实体器官移植受者的PCP多发生于移植后6个月内，依从性良好的预防用药可有效避免感染。骨髓移植与造血干细胞移植异基因骨髓移植（BMT）和造血干细胞移植（HSCT）会导致严重的免疫抑制，且移植后的免疫抑制状态可持续数月；若移植物抗宿主病（GVHD）需要持续免疫抑制治疗，该状态会进一步延长。使用T细胞耗竭移植物，也会增加PCP风险。在甲氧苄啶-磺胺甲恶唑预防用药常规应用前，异基因骨髓移植受者的PCP发病率为9%-16%，且绝大多数病例为未接受充分预防用药者。其他疾病：除上述常见情况外，肺孢子菌也是特发性CD4⁺T细胞减少症患者的机会性病原体；51例古德综合征患者中，报道了3例PCP病例。少数情况下，无明确易感因素的患者也可发生PCP，其中多为老年人，且存在病例聚集现象，部分患者的肺部受累表现不典型，可见局限性肺叶/局灶性浸润和胸腔积液。这种情况的出现，可能与既往未被识别的感染逐渐被发现相关，也不排除患者存在未被诊断的潜在免疫缺陷。库欣综合征患者，以及因哮喘接受糖皮质激素治疗的儿童（哮喘并非传统的机会性感染易感疾病）中，均有肺孢子菌病的报道，凸显了糖皮质激素与肺孢子菌感染的关联。一项内源性库欣综合征合并机会性感染的研究显示，与合并隐球菌病、曲霉病或诺卡菌病的患者相比，合并PCP的患者血浆皮质醇水平最高，提示耶氏肺孢子菌病的发生，可能需要更高程度的免疫抑制。临床表现PCP的经典表现为发热、咳嗽和呼吸困难，体格检查无特异性，即使存在严重病变和低氧血症，肺部听诊也常无异常，偶可闻及散在湿啰音。急性呼吸困难伴胸膜炎性胸痛，可能提示气胸发生，其发生率为2%-4%。总体而言，HIV感染者的病程为亚急性，症状持续时间更长（25-28天），而非HIV感染的免疫抑制人群为急性病程（5-6天）。HIV感染者的肺部受累程度通常较轻，动脉血氧分压较高，呼吸频率较慢，其支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量显著少于非HIV感染者，这也反映了两者肺炎症程度的差异。影像学表现胸部X线片上，PCP的典型表现为双侧弥漫性网状或颗粒状阴影，约39%的病例在确诊时胸片正常。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）对PCP的检出敏感性高于胸片，典型表现为磨玻璃影，呈斑片状分布，以肺门周围为主，可伴间隔增厚和实变区；10%-34%的病例可见多发双侧囊肿，囊肿形成会增加气胸风险。其他不典型表现包括多发厚壁空洞性结节和非空洞性结节，淋巴结肿大和胸腔积液较少见。接受戊烷脒雾化预防的患者，更易出现上叶病变、气胸或囊肿形成。肺孢子菌肺炎的高分辨率计算机断层扫描表现（A）弥漫性磨玻璃影（B）间隔增厚伴实变区（C）弥漫性磨玻璃影合并多发囊肿，左侧气胸并置胸腔引流管（D）肉芽肿型肺孢子菌肺炎的多发结节影微生物学诊断由于肺孢子菌无法在实验室常规培养，PCP的诊断目前仍主要依赖于呼吸道标本（支气管肺泡灌洗液、诱导痰）中镜下发现特征性菌体。滋养体可通过改良巴氏染色、吉姆萨染色或革兰-魏格特染色检测，包囊可通过六胺银染色、甲酚紫染色、甲苯胺蓝O染色或钙荧光白染色检测。荧光标记的肺孢子菌单克隆抗体为商品化试剂，其优势在于可同时染色滋养体和包囊，而滋养体在PCP中更为常见；此外，单克隆抗体的敏感性高于常规染色，是目前PCP诊断的金标准。多种呼吸道标本可用于微生物学检测，目前多数医疗机构以诱导痰和支气管肺泡灌洗液为主要诊断标本。高渗盐水诱导排痰是一种快速、经济的方法，在操作规范的情况下，诱导痰联合常规染色对HIV感染者PCP的诊断敏感性为55%-66%；单克隆抗体检测诱导痰中的肺孢子菌，其敏感性和特异性均高于常规染色，可将HIV感染者的诊断敏感性提升至90%以上。非艾滋病的PCP患者，其耶氏肺孢子菌负荷显著低于艾滋病患者，导致菌体检出困难。对于这类患者，或早期发病、接受戊烷脒雾化预防后突破感染的HIV感染者，诱导痰检测可能为阴性，此时首选支气管镜下支气管肺泡灌洗液检测，常规染色或单克隆抗体染色的诊断敏感性为89%-98%。肉芽肿型PCP是PCP的特殊类型，支气管肺泡灌洗液检测通常为阴性，需行开胸肺活检确诊。为提高PCP的诊断效率，研究者开发了PCR检测技术，主要包括常规PCR（巢式/半巢式）和定量PCR。常规PCR的敏感性高于镜检，但特异性和阳性预测值较低，限制了其临床应用，其主要价值在于高阴性预测值，可用于指导抗PCP治疗的停药。定量PCR更具应用前景，可通过设定临床阈值区分定植和感染，但目前多数研究使用的为实验室自建PCR方法，结果难以推广，因此PCR技术目前仍以临床研究应用为主。治疗甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）因疗效显著，且有口服和静脉制剂，是HIV和非HIV感染患者轻至重度PCP的一线治疗药物。药物不良反应多出现于治疗第2周，且在HIV感染者中更常见。静脉戊烷脒是研究最充分的TMP-SMX替代药物，其疗效与TMP-SMX相当，但耐受性较差，71%的患者会出现药物不良反应，18%的患者需停药，其中肾毒性、血糖异常、肝毒性、高钾血症和胰腺炎占所有不良反应的80%。目前尚无临床试验对比阿托伐醌、克林霉素-伯氨喹或氨苯砜-TMP，与TMP-SMX治疗中重度PCP（动脉血氧分压<70mmHg或肺泡-动脉氧梯度>35mmHg）的疗效；轻中度PCP（肺泡-动脉氧梯度分别<35mmHg和35-45mmHg）的研究数据相对较多：克林霉素-伯氨喹和氨苯砜-TMP的疗效和毒性与TMP-SMX相当；阿托伐醌的疗效略低于TMP-SMX，但耐受性更好，且与戊烷脒疗效相当。除传统替代药物外，卡泊芬净是一种具有潜力的新型药物，目前相关研究较少：2例患者单独使用卡泊芬净治疗成功，另有4例患者在TMP-SMX基础上联用卡泊芬净。糖皮质激素应用前的研究数据显示，患者通常在治疗4-8天后病情改善，若治疗4天后病情进展，需排除其他病原体感染，并考虑更换抗PCP治疗方案。研究最充分的二线治疗药物为静脉戊烷脒和克林霉素-伯氨喹，近期一项系统综述显示，克林霉素-伯氨喹作为二线治疗的预后优于戊烷脒；对于其他一线方案治疗失败的患者，TMP-SMX作为二线治疗也可获得良好预后。近期有研究报道，2例移植受者在TMP-SMX基础上联用卡泊芬净，作为补救治疗取得成功。目前尚无明确证据表明，磺胺类药物的靶点酶——二氢蝶酸合成酶（DHPS）基因突变，与TMP-SMX治疗失败或预后相关；阿托伐醌的靶点基因——细胞色素B基因突变也已被发现，但其与治疗失败的临床关联尚未明确。推荐疗程：HIV感染者21天，非HIV感染的免疫抑制人群14天。HIV感染者推荐更长疗程的原因，在于其菌体负荷更高，临床应答更慢，若仅治疗14天，复发风险更高。对于临床改善延迟的非HIV感染患者，也需延长治疗疗程。治疗分级药物剂量与给药途径说明不良反应首选方案甲氧苄啶-磺胺甲恶唑甲氧苄啶15~20mg/（kg・d）+磺胺甲恶唑75~100mg/（kg・d），静脉/口服，分3~4次给药磺胺类药物过敏者禁用血细胞减少；皮肤反应（轻至重度：中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征）；肝炎、胰腺炎；胃肠道不适；肾功能不全、高钾血症；过敏反应替代方案（轻至中度PCP）氨苯砜+甲氧苄啶氨苯砜100mg/日，口服；甲氧苄啶5mg/kg，每日3次，口服葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏者禁用；可能与磺胺类药物发生交叉过敏高铁血红蛋白血症；皮疹；发热；胃肠道不适替代方案（轻至中度PCP）阿托伐醌750mg，每日2~3次，口服高脂饮食可提高生物利用度皮疹；发热；胃肠道不适；肝炎替代方案（轻至中度PCP）克林霉素+伯氨喹克林霉素600mg，每日4次，静脉/350~400mg，每日4次，口服；伯氨喹30mg/日，口服G6PD缺乏者禁用皮疹；发热；中性粒细胞减少；胃肠道不适；高铁血红蛋白血症替代方案（中至重度PCP）戊烷脒4mg/（kg・d），静脉，每日1次-低血压、心律失常（尖端扭转型室速）；高钾血症、低镁血症、低钙血症；肾功能不全；胰腺炎；早期低血糖、晚期糖尿病；中性粒细胞减少；肝炎HIV感染者的糖皮质激素应用动物模型证实，炎症反应与肺组织损伤相关，因此在艾滋病流行早期，研究者开展了随机试验，评估糖皮质激素对降低PCP发病率和死亡率的作用。结果显示，糖皮质激素治疗在开始后的72小时内即可体现生存获益，且该获益在动脉血氧分压≤70mmHg或肺泡-动脉氧梯度≥35mmHg的HIV感染者中得到证实。美国的推荐方案为：泼尼松40mg每日2次，连用5天；随后40mg每日1次，连用5天；最后20mg每日1次，连用11天。非HIV感染者的糖皮质激素应用目前尚无针对非HIV感染患者使用糖皮质激素辅助治疗的随机研究，原因在于该人群为异质性群体，且绝大多数患者在发病时已接受糖皮质激素治疗。一项回顾性研究显示，16例重度PCP患者接受每日≥60mg泼尼松治疗后，恢复速度快于14例接受低剂量方案的患者；而另一项纳入31例重度PCP患者的研究，未发现糖皮质激素辅助治疗的获益，但支气管肺泡灌洗液中菌体负荷高的8例患者，接受辅助治疗后的死亡率（25%）低于菌体负荷低的11例患者（63%），差异接近统计学意义（P=0.10）。目前不推荐常规使用糖皮质激素辅助治疗，治疗期间应尽量避免糖皮质激素减量，是否增加剂量需个体化评估。预后尽管现有治疗手段不断完善，PCP的死亡率仍居高不下。早期部分研究显示，艾滋病和非艾滋病患者的生存率均较差，为50%-64%；但多数近期研究证实，艾滋病患者的生存率显著更高（86%-92%），而合并各类基础疾病的非艾滋病患者，生存率为51%-80%。鉴于PCP是一种高死亡率的严重感染，对高危人群开展预防至关重要。预防医院内传播防控鉴于部分PCP暴发事件被证实为医院内感染，应采取措施预防住院PCP患者的空气传播，以避免继发性病例。目前尚无证据证实人际直接传播，因此国家诊疗指南未推荐呼吸道隔离，但动物模型已证实小鼠间的传播。本文作者的临床实践中，对PCP患者采取单间住院措施。化学预防HIV感染者的预防建议美国感染病学会和美国公共卫生署发布了包括PCP在内的机会性感染预防指南，建议HIV感染的成人和青少年（包括孕妇和接受HAART治疗者），若CD4⁺T细胞计数<200/μL或合并口咽念珠菌病，需接受PCP化学预防；CD4⁺T细胞比例<14%的人群，也应考虑预防。对于HAART治疗有效、CD4⁺T细胞计数持续>200/μL≥3个月的患者，可安全停用一级和二级PCP预防。非HIV感染免疫抑制人群的证据非HIV感染患者的PCP病情较重，因此所有接受免疫抑制治疗的患者，均应评估PCP预防的必要性，但广泛的常规预防可能引发问题。TMP-SMX存在多种不良反应，如皮疹、血液学毒性和肝炎，近期一项荟萃分析显示，因严重不良反应需停药的需治害数（NNH）为32。因此，当PCP风险为3.5%时，预防1例PCP的需治数（NNT）与NNH相等。综上，预防的获益需与严重不良反应的风险相平衡，且取决于PCP的发病率：癌症患者中，接受大剂量糖皮质激素治疗者需行PCP预防；血液系统恶性肿瘤患者中，急性淋巴细胞白血病患者，或接受T细胞耗竭药物治疗的患者，推荐使用TMP-SMX预防，接受CHOP-14和CHEOP-14方案治疗的患者也需预防；接受其他方案治疗的患者，若存在慢性肺部疾病、糖皮质激素治疗等其他危险因素，也应考虑常规预防。造血干细胞移植受者的预防指南已发布：1.异基因造血干细胞移植患者，从植活开始至移植后6个月，需常规预防；若接受免疫抑制治疗或合并慢性移植物抗宿主病，需在整个免疫抑制期间持续预防。2.自体造血干细胞移植患者，若基础疾病为淋巴瘤或白血病、接受高强度预处理方案或移植物操作、近期接受氟达拉滨或2-氯脱氧腺苷治疗，应考虑PCP预防。对于合并消化道移植物抗宿主病的患者，需关注药物的吸收情况，例如阿托伐醌需与高脂饮食同服以提高生物利用度。肺、心脏和心肺联合移植受者，需终身接受PCP预防；