血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025年版）

血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2025年版）碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenem-resistantEnterobacterales,CRE）是指对至少一种碳青霉烯类抗菌药物耐药的肠杆菌科细菌，主要包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等，是全球公共卫生领域面临的重大挑战，被世界卫生组织（WHO）列入细菌重点病原体清单关键优先级名单[4]。血液肿瘤患者因疾病本身导致免疫功能低下，加之化疗、造血干细胞移植、侵入性操作等治疗相关因素，成为CRE感染的高危人群，感染后病情进展迅速、治疗手段有限、病死率高。为规范我国血液肿瘤患者CRE感染的诊断、治疗与防控实践，结合近年来国内外相关研究进展、新型抗菌药物临床应用数据及我国临床实际，由国内血液科、感染科、临床微生物科、药剂科及医院感染管理等领域专家共同研讨，制定本共识，为临床诊疗及防控工作提供权威、可操作的指引。本共识适用于各级医疗机构的血液科、感染科、临床微生物科、药剂科、医院感染管理科等相关科室医务人员，指导其开展血液肿瘤患者CRE感染的筛查、诊断、治疗及防控工作。本共识参考国内外最新临床指南、高质量临床研究及新型抗菌药物应用证据，结合我国不同地区血液肿瘤患者CRE感染的流行特征，兼顾科学性、实用性与可操作性，针对临床重点难点问题提出明确建议，随着医学研究的不断深入和临床实践的持续推进，将适时修订完善。一、概述（一）定义与耐药机制定义：CRE是指肠杆菌科细菌对亚胺培南、美罗培南、厄他培南等至少一种碳青霉烯类抗菌药物的最低抑菌浓度（MIC）超过临床折点，或存在碳青霉烯酶编码基因的肠杆菌科细菌。血液肿瘤患者中常见的CRE菌株为大肠埃希菌（56.0%-58.1%）和肺炎克雷伯菌（36.0%-41.9%）[3]。核心耐药机制：主要为细菌产生碳青霉烯酶，这是肠杆菌目细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的最主要原因[4]。根据Ambler分类，碳青霉烯酶可分为A、B、C、D四类，其中A类（如KPC酶）、B类（金属β-内酰胺酶，MBL）、D类（如OXA-48酶）在我国血液肿瘤患者CRE感染中较为常见，尤其是MBL菌株，2023年我国MBL-CRE菌株在CRE菌株中占比高达39.3%[4]。MBL可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素，且常与其他耐药酶共同表达，导致传统治疗方案疗效极差[4]。此外，细菌外膜通透性下降、主动外排系统过度表达也可辅助增强耐药性。（二）血液肿瘤患者CRE感染的流行病学特征流行趋势：我国不同地区、不同疾病血液肿瘤患者CRE感染的检出率存在差异，整体呈上升趋势[3]。CHINET数据显示，2005年-2024年，肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从3.0%和2.9%上升到22.6%和23.4%，大肠埃希菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从1.1%和1.4%上升到2.0%和2.3%[4]。感染来源：主要为医院内感染，其次为社区获得性感染。医院内感染多与侵入性操作（如中心静脉导管、导尿管、机械通气）、抗菌药物滥用、患者免疫功能低下等因素相关[5]；社区获得性感染多与患者基础疾病严重、长期居家护理、既往抗菌药物使用史等相关。感染部位：血液肿瘤患者CRE感染以血流感染最为常见，其次为肺部感染、尿路感染、腹腔感染及皮肤软组织感染等，其中产MBL的CRE感染部位可涉及呼吸道、血液及腹腔等[4]。病死率：血液肿瘤患者CRE感染后预后极差，尤其是产MBL的CRE感染，30天总体死亡率高达29.7%，显著高于非CRE感染患者[4]，主要与患者免疫功能低下、治疗药物有限、感染进展迅速等因素相关。（三）血液肿瘤患者CRE感染的高危因素血液肿瘤患者因自身免疫缺陷及治疗相关干预，感染CRE的风险显著升高，主要高危因素包括[5]：患者自身因素：年龄≥65岁、营养不良、合并糖尿病、肝肾功能不全等基础疾病，以及血液肿瘤疾病本身导致的中性粒细胞缺乏（尤其是中性粒细胞计数＜0.5×10⁹/L）、免疫功能低下。治疗相关因素：化疗、造血干细胞移植、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂，以及侵入性操作（中心静脉导管留置、机械通气、导尿管留置、血液透析等）。抗菌药物暴露史：既往使用碳青霉烯类、广谱头孢菌素类、喹诺酮类等抗菌药物，尤其是不合理使用或滥用，是导致CRE感染的重要诱因[3]。其他因素：长期住院、入住重症监护室（ICU）、与CRE感染或定植患者密切接触，以及医疗机构环境中CRE的污染。二、CRE感染的诊断血液肿瘤患者CRE感染的诊断需结合患者临床表现、微生物学检查及影像学检查等，遵循“疑似诊断-确诊诊断-耐药确认”的流程，同时注意与其他耐药菌感染、非感染性疾病相鉴别，确保诊断精准。（一）疑似诊断对于存在CRE感染高危因素的血液肿瘤患者，出现以下临床表现时，应高度怀疑CRE感染[5]：发热：体温≥38.5℃，或持续低热（37.3-38.4℃）超过3天，尤其是中性粒细胞缺乏伴发热患者，经广谱抗菌药物治疗48-72小时无效者。局部感染症状：根据感染部位不同，可出现咳嗽、咳痰、胸闷、呼吸困难（肺部感染）；尿频、尿急、尿痛、腰痛（尿路感染）；腹痛、腹胀、腹泻（腹腔感染）；皮肤红肿、疼痛、破溃（皮肤软组织感染）等。全身感染症状：出现寒战、乏力、精神萎靡、意识模糊、血压下降等败血症或感染性休克表现，尤其是血流感染患者。（二）确诊诊断确诊需依靠微生物学检查，核心是从患者感染部位标本中分离培养出CRE，具体要求如下[5]：标本采集：根据疑似感染部位采集相应标本，包括血液、痰液、尿液、腹腔积液、皮肤软组织分泌物等。采集标本时需严格遵循无菌操作原则，避免污染；血液标本需在发热初期或寒战期采集，每次采集2套（不同部位），每套不少于10ml，提高阳性检出率。分离培养：将采集的标本接种于相应的培养基，35-37℃培养18-24小时，观察菌落形态，挑取可疑菌落进行鉴定。菌种鉴定：采用生化鉴定方法（如VITEK2、MicroScan等）或分子生物学方法，明确分离菌株为肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等）。（三）耐药确认对分离的肠杆菌科细菌，需进行碳青霉烯类抗菌药物耐药性检测，确认是否为CRE，检测方法包括[4][5]：药敏试验：采用纸片扩散法、稀释法（肉汤稀释法、琼脂稀释法）检测菌株对亚胺培南、美罗培南、厄他培南等碳青霉烯类抗菌药物的MIC值，若MIC值超过临床折点，判定为耐药。碳青霉烯酶检测：采用表型检测（如改良Hodge试验、碳青霉烯酶灭活试验）或分子生物学检测（如PCR、测序技术），检测菌株是否携带碳青霉烯酶编码基因（如blaKPC、blaNDM、blaOXA-48等），若检测阳性，无论药敏试验结果如何，均判定为CRE。检测要求：临床微生物科应建立CRE快速检测流程，对高危患者标本优先检测，力争48小时内出具药敏试验及碳青霉烯酶检测结果，为临床治疗提供及时依据；对CRE菌株，需进行保存，便于后续耐药性监测及流行病学分析。（四）鉴别诊断血液肿瘤患者CRE感染需与以下疾病相鉴别，避免误诊误治[5]：其他耐药菌感染：如碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CR-AB）、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CR-PA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等，通过微生物学检查可明确鉴别。非感染性发热：如血液肿瘤本身引起的肿瘤热、化疗后药物热、输血反应等，此类发热多无明确感染部位症状，微生物学检查阴性，停用相关药物或对症治疗后体温可恢复正常。其他感染性疾病：如病毒感染（流感病毒、巨细胞病毒等）、真菌感染（念珠菌、曲霉菌等），通过相应的病原学检测（如病毒核酸检测、真菌培养等）可明确鉴别。三、CRE感染的治疗血液肿瘤患者CRE感染的治疗原则为：早期、精准、联合，结合患者免疫功能状态、感染部位、菌株耐药机制及抗菌药物的药代动力学/药效学（PK/PD）特点，制定个体化治疗方案；同时加强支持治疗，改善患者免疫功能，提高治疗成功率[4][5]。核心治疗策略为“抗菌药物治疗+免疫支持治疗+感染灶清除”。（一）抗菌药物治疗抗菌药物选择需根据菌株药敏试验结果、耐药机制及感染部位综合判断，优先选择对CRE敏感的抗菌药物，必要时采用联合治疗，避免单一用药导致耐药性进一步加重。2025年新型抗菌药物的上市，为CRE感染治疗提供了新的选择[2][4]。1.单药治疗（适用于轻中度感染、菌株对单一药物敏感者）新型β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂：注射用氨曲南阿维巴坦钠（思福诺®），是全球首个能够覆盖CRE全酶型（A、B、C、D四类碳青霉烯酶）的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，可有效针对产MBL的CRE菌株，填补了产MBL感染的治疗空白[2][4]。其由氨曲南（单环β-内酰胺类抗生素，对MBL稳定）和阿维巴坦（非β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，可抑制A、C、部分D类酶）组合而成，适用于成人复杂性腹腔内感染、医院获得性肺炎（包括呼吸机相关性肺炎）等，临床应用中需根据患者肾功能调整剂量。两项国际多中心III期临床试验显示，其治疗产MBL革兰阴性菌感染的临床治愈率显著高于传统最佳可用治疗，28天全因死亡率明显降低[4]。多黏菌素类：包括多黏菌素B、多黏菌素E（黏菌素），对多数CRE菌株敏感，适用于轻中度尿路感染、皮肤软组织感染等。需注意其肾毒性和神经毒性，用药期间需监测肾功能、电解质，避免与其他肾毒性药物合用；根据肾功能调整剂量，确保用药安全。替加环素：对部分CRE菌株敏感，适用于肺部感染、腹腔感染等，但对铜绿假单胞菌无效。用药期间需监测胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻），必要时对症处理；严重肝肾功能不全者需调整剂量。2.联合治疗（适用于重度感染、血流感染、ICU患者及单一药物治疗效果不佳者）联合治疗可提高抗菌活性，减少耐药性产生，推荐以下组合（根据菌株药敏及耐药机制选择）[4][5]：氨曲南阿维巴坦钠+多黏菌素类：适用于产MBL的CRE血流感染、重症肺部感染，可发挥协同抗菌作用，提高治疗成功率。多黏菌素类+替加环素：适用于多重耐药CRE感染，尤其适用于肺部感染、腹腔感染，需注意两种药物的不良反应，加强监测。多黏菌素类+碳青霉烯类：对于部分对碳青霉烯类中介的CRE菌株，可采用多黏菌素类联合碳青霉烯类（小剂量）治疗，利用协同作用提高抗菌效果，但需严格评估患者肾功能，避免肾毒性叠加。氨曲南阿维巴坦钠+替加环素：适用于复杂腹腔感染、重症血流感染，覆盖更多耐药菌株，提升治疗效果。3.用药注意事项剂量调整：根据患者肾功能、肝功能、体重及感染严重程度调整抗菌药物剂量，尤其是多黏菌素类、氨曲南阿维巴坦钠等，肾功能不全者需显著减量，避免药物蓄积导致不良反应[4]。疗程：轻中度感染疗程为7-10天，重度感染（如血流感染、重症肺炎）疗程为14-21天，需根据患者临床症状、体征及微生物学检查结果调整疗程，避免疗程过短导致感染复发，过长导致耐药性产生。不良反应监测：用药期间密切监测抗菌药物的不良反应，如多黏菌素类的肾毒性、替加环素的胃肠道反应、氨曲南阿维巴坦钠的过敏反应等，发现异常及时停药并对症处理[4]。治疗反应评估：用药48-72小时后评估治疗效果，若患者临床症状改善、体温下降、感染指标（白细胞计数、C反应蛋白、降钙素原）下降，提示治疗有效，可继续当前方案；若治疗无效，需及时调整抗菌药物方案，结合菌株耐药机制及药敏试验结果更换药物，并排查感染灶是否清除彻底。（二）免疫支持治疗血液肿瘤患者免疫功能低下是CRE感染难以控制的重要原因，需同步加强免疫支持治疗，增强患者机体抵抗力，提高治疗成功率[5]：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：对于中性粒细胞缺乏（＜0.5×10⁹/L）的患者，可给予G-CSF（5-10μg/kg·d）皮下注射，促进粒细胞生成，缩短中性粒细胞缺乏持续时间，直至中性粒细胞计数恢复正常。免疫球蛋白：对于重症感染、免疫功能严重低下的患者，可给予静脉注射免疫球蛋白（IVIG），剂量为0.2-0.4g/kg·d，连续3-5天，补充抗体，增强机体抗感染能力。营养支持：加强营养支持，给予高蛋白、高热量、高维生素饮食，必要时给予肠内或肠外营养，改善患者营养状况，增强机体抵抗力；纠正贫血、低蛋白血症，维持水电解质平衡。停用免疫抑制剂：对于因使用糖皮质激素、免疫抑制剂导致免疫功能低下的患者，在感染控制后，可根据血液肿瘤病情，逐步减少或停用免疫抑制剂，避免进一步抑制机体免疫功能。（三）感染灶清除及时清除感染灶是控制CRE感染的关键，尤其是局部感染患者[5]：侵入性器械相关感染：对于中心静脉导管、导尿管、呼吸机等侵入性器械相关的CRE感染，需及时拔除或更换器械，避免感染持续加重；拔除器械后，需对器械进行微生物学检测，明确是否为器械污染导致的感染。局部脓肿：对于皮肤软组织脓肿、腹腔脓肿等，需及时进行穿刺引流或手术切开引流，排出脓液，清除感染灶；引流液需进行微生物学检查，指导抗菌药物调整。其他感染灶：对于肺部感染，可给予体位引流、雾化吸入等，促进痰液排出；对于尿路感染，可多饮水、勤排尿，必要时给予膀胱冲洗，促进感染控制。（四）特殊类型CRE感染的治疗建议CRE血流感染：优先采用联合治疗，推荐氨曲南阿维巴坦钠+多黏菌素类，或多黏菌素类+替加环素；疗程至少14天，需确保血培养转阴后再巩固治疗7天以上，避免复发；同时加强支持治疗，纠正感染性休克，维持血流动力学稳定。CRE肺部感染：根据患者是否机械通气选择治疗方案，机械通气患者推荐氨曲南阿维巴坦钠联合多黏菌素类，非机械通气患者可选择替加环素或氨曲南阿维巴坦钠单药治疗；疗程14-21天，结合胸部影像学检查结果调整疗程。CRE尿路感染：轻中度患者可选择多黏菌素类或氨曲南阿维巴坦钠单药治疗，重度患者推荐联合治疗；疗程7-14天，同时加强尿路引流，避免尿液潴留。造血干细胞移植后CRE感染：由于患者免疫功能极度低下，感染进展迅速，需早期启动经验性联合治疗（氨曲南阿维巴坦钠+多黏菌素类），同时加强免疫支持治疗，延长疗程至21天以上，密切监测感染复发情况。四、CRE感染的防控血液肿瘤患者CRE感染的防控核心是“预防为主、防治结合”，结合血液科病房特点，从患者筛查、隔离防护、抗菌药物管理、环境消毒、医务人员培训等多方面入手，建立全方位防控体系，降低CRE感染及传播风险[1][3][5]。CRE已被国家卫健委纳入目标防控的多重耐药菌范围，需严格落实相关防控要求[1]。（一）患者筛查与监测筛查对象：所有入住血液科的患者，尤其是高危人群（中性粒细胞缺乏、造血干细胞移植患者、长期使用抗菌药物者、有CRE感染或定植史者、入住ICU者）。筛查时机：患者入院时、住院期间每7-14天、侵入性操作前、抗菌药物使用超过7天后，以及出院前，需进行CRE筛查；对于与CRE感染或定植患者密切接触的患者，需立即进行筛查。筛查标本：主要采集直肠拭子、粪便标本，必要时采集痰液、尿液等标本，进行CRE培养及耐药性检测。监测管理：建立CRE感染及定植患者档案，详细记录患者基本信息、感染部位、菌株类型、耐药机制、治疗方案及转归；定期开展CRE耐药性监测，分析流行趋势，及时调整防控策略[3]。（二）隔离防护措施隔离方式：对CRE感染或定植患者，采取接触隔离措施，安置在单独病房；若条件有限，可将同一种CRE菌株感染或定植的患者安置在同一病房，避免与免疫功能低下患者同室居住，尤其是造血干细胞移植患者。医务人员防护：接触CRE感染或定植患者前，需严格执行手卫生，穿戴一次性手套、隔离衣，必要时穿戴口罩、护目镜；接触患者后，及时脱卸防护用品，再次进行手卫生，避免交叉感染[5]。患者及家属管理：告知患者及家属接触隔离的重要性，指导患者做好个人卫生（如勤洗手、戴口罩），避免随意走动；限制家属探视，探视者需穿戴防护用品，严格执行手卫生，避免探视者传播CRE。环境消毒：对CRE感染或定植患者居住的病房，每日进行彻底消毒，重点消毒患者接触过的物品（如床栏、床头柜、输液架、门把手等），采用含氯消毒剂（浓度为500-1000mg/L）擦拭消毒，每日至少2次；患者出院后，对病房进行终末消毒，包括空气消毒、物品消毒，确保消毒彻底，避免环境残留CRE[5]。医疗器械消毒：对患者使用的医疗器械（如中心静脉导管、导尿管、呼吸机管路等），严格按照消毒技术规范进行消毒或灭菌；一次性医疗器械严禁重复使用，使用后及时按医疗废物处理[1]。（三）抗菌药物合理使用管理抗菌药物滥用是导致CRE产生及传播的重要原因，需严格加强抗菌药物合理使用管理，减少CRE耐药性产生[3][5]：严格遵循抗菌药物使用原则：根据患者临床表现、微生物学检查结果及抗菌药物药敏试验结果，合理选择抗菌药物，避免经验性使用碳青霉烯类、广谱头孢菌素类等高级抗菌药物[3]。加强抗菌药物使用监测：建立抗菌药物使用监测体系，定期分析血液科抗菌药物使用情况，重点监测碳青霉烯类、喹诺酮类等抗菌药物的使用量及使用合理性；临床药师每月汇总特殊抗生素使用情况，对不合理用药案例进行讨论、反馈，问题严重者予以全院通报[3]。限制碳青霉烯类抗菌药物使用：碳青霉烯类抗菌药物仅用于严重感染、多重耐药菌感染，且需有明确的微生物学证据，避免滥用；对于轻中度感染，优先选择窄谱抗菌药物，减少对肠道菌群的破坏，降低CRE定植风险。加强抗菌药物耐药性监测：定期开展血液科抗菌药物耐药性监测，及时掌握CRE及其他多重耐药菌的耐药趋势，为抗菌药物选择提供依据；对CRE感染患者，及时调整抗菌药物方案，避免单一用药导致耐药性进一步加重[4]。（四）环境与器械管理环境管理：保持血液科病房通风良好，每日开窗通风2-3次，每次不少于30分钟；定期对病房空气进行消毒，采用紫外线消毒或空气消毒机消毒，每日至少1次；加强病房环境卫生管理，及时清理患者分泌物、排泄物，避免环境污染[5]。医疗器械管理：严格执行医疗器械消毒灭菌规范，对侵入性医疗器械（如中心静脉导管、导尿管、呼吸机管路等），使用前需检查消毒灭菌效果，确保合格；使用过程中加强维护，避免器械污染；使用后及时消毒或灭菌，防止交叉感染[1]。医疗废物管理：对CRE感染或定植患者产生的医疗废物（如痰液、尿液、粪便、用过的防护用品等），严格按照医疗废物管理规范进行分类、收集、转运及处理，避免医疗废物泄漏导致CRE传播[1]。（五）医务人员培训与教育定期开展培训：对血液科、感染科、临床微生物科、医院感染管理科等相关科室医务人员，定期开展CRE感染诊治与防控知识培训，内容包括CRE的耐药机制、流行病学特征、诊断方法、治疗方案、隔离防护措施、抗菌药物合理使用等，提高医务人员的防控意识及专业能力[5]。加强手卫生培训：重点加强医务人员手卫生培训，指导医务人员正确掌握手卫生方法（七步洗手法），提高手卫生依从性，手卫生依从性需达到90%以上，减少手部传播CRE[5]。建立考核机制：将CRE防控知识及操作技能纳入医务人员考核内容，定期进行考核，考核不合格者暂停上岗，直至考核合格，确保防控措施落实到位[1]。（六）患者及家属健康宣教向患者及家属普及CRE感染的相关知识，包括CRE的传播途径、危害、防控措施等，提高患者及家属的防控意识[5]。指导患者及家属养成良好的卫生习惯，如勤洗手、戴口罩、避免随地吐痰等，减少CRE传播[3]。告知患者及家属严格遵循医嘱使用抗菌药物，不得自行增减药量、停药或滥用抗菌药物，避免导致CRE耐药性产生[3]。指导患者出院后做好自我监测，若出现发热、咳嗽、尿频、尿急等症状，及时就医，并告知医生既往CRE感染或定植史，避免延误治疗。五、特殊人群管理（一）中性粒细胞缺乏患者此类患者免疫功能极度低下，CRE感染后病情进展迅速，易发展为重症感染及感染性休克，需重点防控[5]：加强筛查：入院后立即进行CRE筛查，住院期间每7天筛查1次，直至中性粒细胞计数恢复正常。预防用药：不推荐常规使用抗菌药物预防CRE感染，但对于高危患者（如既往CRE定植史、长期使用抗菌药物者），可在医生指导下，短期使用针对性抗菌药物预防感染。早期干预：一旦出现发热，立即启动经验性联合抗菌治疗，优先选择覆盖CRE的抗菌药物（如氨曲南阿维巴坦钠），同时采集标本进行微生物学检查，根据结果调整治疗方案。（二）造血干细胞移植患者造血干细胞移植患者围移植期免疫功能严重低下，CRE感染发生率高、病死率高，需采取全方位防控措施[5]：移植前筛查：移植前对患者进行CRE筛查，若为CRE定植患者，需在医生指导下进行抗感染治疗，直至筛查阴性后再进行移植。移植后监测：移植后全程进行CRE筛查，每周至少1次，直至患者免疫功能恢复正常；同时加强体温及感染症状监测，早期发现感染迹象。隔离防护：移植患者安置在无菌层流病房，严格执行接触隔离措施，限制探视，避免交叉感染；医务人员接触患者时，需严格穿戴防护用品，执行手卫生。抗菌药物管理：移植后避免滥用抗菌药物，仅在有明确感染证据时使用，优先选择窄谱抗菌药物，减少CRE定植及感染风险。（三）老年血液肿瘤患者老年患者多合并基础疾病，免疫功能低下，肝肾功能不全，CRE感染后治疗难度大、不良反应发生率高，需重点关注[5]：个体化治疗：根据患者肝