免疫和炎症相关信号通路

免疫与炎症相关信号通路

、Jak/StatSignaling:IL-6ReceptorFamiIy

Jak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病

原体抵抗信号通路中的关键部分。就有这样一个通路涉及

到IL-6(gp130)受体家族,它帮助调节B细胞的分化,

浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的二聚

化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体

和自身进行磷酸化。这些磷酸化的位点成为带有SH2结构

的Stat蛋白和接头蛋白的结合位置，接头蛋白将受体和

MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在一起。受

体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进

入细胞核调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分

子(S0CS)家族的成员通过同源或异源的反馈减弱受体传

递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的信号传导，

在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员

已经发现Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶

而不是Jaks组成性激活。

JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生

成素，血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别是用于

治疗贫血，血小板减少症和中性粒细胞减少症的蛋白质类

药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素可以用

来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因

子信号有助于癌症的发生。异常的IL-6的信号或导致自

身免疫性疾病，炎症，癌症，如前列腺癌和多发性骨髓瘤

的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测

试。Stat3具有潜在促癌性(原癌基因)，在许多癌症中

持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮

生长因子受体(EGFR)家族成员之间存在交流。

Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究

人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变

(V617F),这个突变常常发生于真性红细胞增多症，原

发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变导致

Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒

细胞增殖分化的促红细胞生成素(EPO),血小板生成素

(TPO)和G-CSF等的受体。而Jaki的功能获得性体细胞

突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细

胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病

(ALL)患者中。此外，在儿童唐氏综合症B-ALL以及小

儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域R683(R683G

或者deItaiREED)附近的突变。

NF-KB/ReI蛋白包括NF-KB2p52/p100,NF-KB1

p50/plo5,c-ReI,ReiA/p65和RelB。这些蛋白均形成二

聚体转录因子，它们控制的基因调控众多的生物学过程如

先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B细胞形成，淋

巴器官的生成。在经典的通路中，NF-KB/Rel与IKB结

合并被其抑制。促炎症因子，LPS,生长因子和抗原受体

激活IKK复合体（包含IKK。，IKKa和NEMO）,后者磷酸

化IKB蛋白，导致IKB蛋白被泛素化和溶酶体降解，于

是NF-KB被释放出来。活化的NF-KB进一步被磷酸化激

TAK1

3K4dHJtNQJUn

三、Toll-likeReceptors(TLRs)Pathway

ToII样受体(TLR,Toll-likereceptor)识别独特的

病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作

用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症,

免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显著作用。至今已发现

TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表

面，TLR3,7,8,9位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号

传导从受体的胞内TIR结构域(TolI/IL7receptor

domain)和与之结合同样含有TIR结构域的接头蛋白

MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶

IRAK(IL-1receptorassociatedkinase)结合到TLRs上,

通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK-1被磷酸化

而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的激

活。TolIip和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进

行负调节。这些通路的其他调控模式包括由RIP1介导的

依赖TRIF诱导TRAF6信号传导和由ST2L,TRIAD3A,and

S0CS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88-非依

赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKKE/TBK1

的招募，IRF3的磷酸化和干扰素B的表达。含有TIR结

构域的接头分子如TIRAP,TRIF和TRAM为特定的TLR形

成特异的信号传导提供帮助。TRAF3通过自身的降解在

MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重要的作用,

它激活了MyD88依赖的通路，并抑制了TRIF依赖的通路

(反之亦然)。

四、BCeIIReceptorSignaling

B细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)

和所结合的Iga/lgp(CD79a/CD79b)异质二聚体组成。

mlg分子结合抗原后发生受体的聚集，而Iga/lgP将信

号向细胞内传导。受体的聚集很快激活Src激酶家族中的

Lyn,Blk和Fyn,Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了“信

号小体”的形成，它由BCR,之前提到的酪氨酸激酶，配

体蛋白分子如CD19和BLNK,以及信号酶如PLCy2,PI3K,

andVav等多种成分组成。由信号小体发出的信号继而激

活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激

酶，磷酸酶，GTP酶和转录因子。这将导致细胞在代谢，

基因表达和细胞骨架组织等方面发生变化。BCR信号传导

通路的复杂性可以导致产生许多不同的结果，包括存活，

耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记忆

B细胞。细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细

胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还

有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知

一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对BCR信号

传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄

颜色标记的就是其中的一部分，例如CD45,CD19,CD22,

PIR-B,和FCYRI⑻（CD32）。BCR信号传导的时长和强度

受BCR内化和负反馈回路的限制，包括那些参与

Lyn/CD22/SHP-1通路分子,Cbp/Csk通路分子,SHIP,Cbl,

Dok-1,Dok-3,FcyRIIB1,PIR-B和BCR的内在化。在

体内，B细胞经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能

够捕获抗原并把它呈递在细胞表面。B细胞被这种膜相关

抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考

Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态

调节图了解关于这些通路更详细的信息。

BCR

TAXI

五、TCeIIReceptorSignaling

T细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路

传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，增殖

和分化。TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶

(Lek,Iymphocyteprotein-tyrosinekinase)对TCR/CD3

复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受

体酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-base

activationmotif),CD45受体酪氨酸磷酸酯酶调节Lek

和其他Src家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。乙-链

结合蛋白激酶(Zap-70,3-chainassociatedprotein

kinase)被召集到TCR/CD3上并被活化，然后它促进下游

接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70

磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav,接头蛋白

NCK和GADS,还有诱导型T细胞激酶(ITK,inducibleT

celIkinase)oITK磷酸化磷脂酶CY1(PLC\1,

phosphoIipaseCY1),后者水解磷脂酰肌醇4,5-二磷

酸(PIP2,phosphatidyIinositol4,5-bisphosphate)生

成第二信使二酰甘油(DAG,diacylglycerol)和三磷酸肌

醇(IP3,inositoltrisphosphate)oDAG激活PKCB和

MAPK/Erk通路，两者都促进NF-kB