医学26年：MDS转化白血病处理 查房课件

1疾病认知与转白风险分层演讲人疾病认知与转白风险分层01MDS转白的分层治疗策略02MDS转白后的规范初始评估03治疗后的监测与并发症管理04目录医学26年：MDS转化白血病处理查房课件各位老师，各位规培、实习同道，今天我们查房讨论的核心是骨髓增生异常综合征（MDS）转化急性白血病的临床规范化处理。我从事血液临床工作26年，经手随访的MDS患者超过千例，其中近3成最终会进展为急性髓系白血病，这类患者和原发急性白血病相比，生物学行为更具侵袭性、治疗反应更差、预后更差，一直是我们临床工作中的难点问题。今天我就结合这些年的临床实践经验，从疾病认知、评估分层到治疗选择、并发症管理，逐步梳理规范处理流程，供大家参考。01疾病认知与转白风险分层1MDS转化白血病的定义目前WHO血液肿瘤分类明确：MDS患者骨髓或外周血原始细胞比例≥20%，即可诊断为MDS转化的急性髓系白血病（下文简称MDS-AML）。和原发AML不同，MDS-AML有明确的MDS前驱病史，存在持续的骨髓病态造血形态学证据，遗传学异常更复杂，治疗耐药率更高，不能完全按照原发AML的经验处理。2转白高危因素的早期识别我在临床工作中深刻体会到，提前识别转白高危人群，密切监测，比转白后再仓促处理的预后好很多，常见高危因素可以分为三类：2转白高危因素的早期识别2.1疾病本身相关因素初诊时IPSS-R评分中危-2及以上、原始细胞比例超过10%、伴随三系血细胞减少的患者，2年内转白概率超过50%。我前年接诊过一个61岁的男性患者，初诊就是MDS-EB2，IPSS-R高危，我当时劝他尽快准备异基因造血干细胞移植，他自己觉得没有明显症状，回去吃中药调理，不到8个月就因为高热、重度粒细胞缺乏再来我院，复查骨髓原始细胞已经达到32%，确诊转白，错过了最佳移植时机，非常可惜。2转白高危因素的早期识别2.2遗传学相关高危因素目前已经明确，TP53突变、复杂核型、-5/5q-、-7/7q-这些异常是转白的极高危因素，存在这些异常的患者，中位转白时间比没有高危遗传学异常的患者缩短一半以上，而且转白后整体预后极差。2转白高危因素的早期识别2.3治疗相关因素对于接受去甲基化药物（HMA）治疗的MDS患者，治疗4~6疗程没有获得血液学缓解，或者缓解后6个月内复发的，这类患者1年内转白概率超过70%，临床上一定要缩短监测间隔，提前做好治疗准备，不能放任不管。明确了转白的疾病特点和风险分层，接下来第一步就是完成规范的初始评估，这是制定合理治疗方案的基础，我每次查房都强调：没有准确的评估，就没有合理的治疗。02MDS转白后的规范初始评估1全方位基线评估1.1血液学与骨髓生物学评估我要求所有初诊转白的患者，必须完善三项核心检查：第一是骨髓涂片形态学联合流式细胞术免疫分型，明确原始细胞比例和免疫表型；第二是染色体核型分析联合FISH检测，明确细胞遗传学异常分层；第三是至少包含40种以上血液肿瘤相关基因的二代测序，明确基因突变状态。这些信息不仅直接影响预后判断，也决定了治疗方案的选择，绝对不能图省事、省钱，只做一个骨髓涂片就开始抗肿瘤治疗。1全方位基线评估1.2体能与脏器功能评估MDS转白患者的中位发病年龄在70岁左右，多数合并高血压、糖尿病、慢阻肺等基础疾病，不能只看实际年龄判断耐受度，一定要常规做ECOG体能评分联合日常活动能力评分，ECOG≤2分才考虑强度稍高的抗肿瘤治疗，同时常规完善心功能、肝肾功能、肺功能检查，明确治疗禁忌。1全方位基线评估1.3既往治疗史梳理这点非常容易被年轻医生忽略，我们一定要仔细梳理患者既往MDS的全部治疗经过：既往用过几个疗程HMA？有没有用过化疗？有没有移植史？既往红细胞输注总量有多少？有没有已经确诊的铁过载？比如去年我接诊过一个外院转来的患者，当地直接给上了阿扎胞苷化疗，我翻看病史发现，患者已经在当地用了8个疗程阿扎胞苷无效才转白，再用阿扎胞苷完全是无效治疗，白白耽误了治疗时机。2治疗前预后分层在右侧编辑区输入内容完成评估后我们一定要做预后分层，不能所有患者都用同一个方案，我临床习惯分成三层：在右侧编辑区输入内容2.2.1低危组：年龄<65岁，ECOG体能≤1分，不伴TP53突变、复杂核型等高危遗传学异常，这类患者我们的治疗目标是争取长期生存甚至治愈；在右侧编辑区输入内容2.2.2中危组：年龄65~75岁，ECOG体能≤2分，仅伴随1种高危遗传学异常，这类患者的治疗目标是延长生存时间，改善生活质量；完成全面评估和准确分层之后，我们就可以制定个体化的治疗策略，这也是今天我们讨论的核心内容。2.2.3高危组：年龄>75岁，ECOG体能≥3分，伴随TP53突变、复杂核型，或是治疗相关MDS转白，这类患者的治疗核心是改善生活质量，避免过度治疗。03MDS转白的分层治疗策略1适合高强度治疗的低危组患者处理这类患者以年轻、体能好的患者为主，我们要以治愈为目标制定方案：1适合高强度治疗的低危组患者处理1.1诱导治疗方案选择对于不伴高危遗传学异常的患者，我首选标准剂量蒽环类药物联合阿糖胞苷（DA/IA）方案诱导，和原发AML诱导方案一致，但如果存在可靶向的驱动基因突变，一定要联合对应的靶向药物：比如FLT3突变联合吉瑞替尼，IDH1/2突变联合艾伏尼布或恩西地平，这种联合方案可以把完全缓解率提高15%~20%。我3年前接诊过一个32岁的男性患者，MDS-EB1随访1年转白，初诊就是FLT3-ITD突变，我们给IA方案诱导联合吉瑞替尼，一个疗程就达到了形态学完全缓解，微小残留病（MRD）阴性。1适合高强度治疗的低危组患者处理1.2缓解后的巩固与移植获得完全缓解后，只要有合适的供者，我都会推荐尽快行异基因造血干细胞移植，这是目前唯一能够治愈MDS-AML的手段，千万不要为了多做几个疗程巩固化疗耽误移植时机。我们中心的回顾数据显示，MDS-AML第一次完全缓解后移植，3年无病生存率可以达到45%左右，而复发后再移植的生存率不到15%，差异非常明显。1适合高强度治疗的低危组患者处理1.3诱导未缓解的挽救治疗对于一个疗程诱导未缓解的患者，优先推荐靶向联合HMA的挽救治疗，或者参加新药临床试验，尽快桥接移植，不要反复更换原方案化疗，既增加不良反应，也耽误移植时机。2不适合强诱导化疗的中高危组患者处理这类患者占临床MDS-AML的70%以上，是我们处理的主要人群：2不适合强诱导化疗的中高危组患者处理2.1一线治疗方案选择对于存在可靶向驱动基因突变的患者，我首选低剂量HMA联合对应靶向药物，客观缓解率可以达到40%以上，远高于单药HMA的15%左右；对于没有可靶向突变的患者，首选HMA联合Bcl-2抑制剂维奈克拉，这个方案目前已经被国内外指南列为一线推荐，哪怕是TP53突变的患者，也能获得不错的缓解率。我去年接诊过一个72岁的老年患者，TP53突变MDS转白，骨髓原始细胞28%，ECOG体能1分，我们给了阿扎胞苷联合维奈克拉方案，两个疗程后复查骨髓，原始细胞降到3%，获得了血液学缓解，现在维持治疗已经14个月，患者平时可以自己下楼散步，生活质量很好。2不适合强诱导化疗的中高危组患者处理2.2缓解后的维持治疗获得缓解后，不需要继续高强度化疗，用HMA联合靶向药物定期巩固维持治疗就可以，老年患者耐受性好，不会明显影响生活质量，还能够延长缓解时间。2不适合强诱导化疗的中高危组患者处理2.3最佳支持治疗对于ECOG≥3分、合并严重基础疾病、预后极差的患者，不要强行抗肿瘤治疗，治疗核心就是最佳支持治疗：定期输注红细胞血小板纠正贫血出血，积极抗感染控制感染，铁过载患者给予去铁治疗，尽可能减轻患者痛苦，这也是非常重要的治疗原则，我们不能为了追求缓解，让患者最后承受巨大痛苦，人财两空。3特殊类型MDS转白的处理3.3.1TP53突变/复杂核型MDS-AML：这类患者目前整体预后仍然很差，不推荐强诱导化疗，首选HMA联合维奈克拉方案，条件允许优先推荐参加新药临床试验，比如新型ADC药物、免疫治疗等，不要轻易放弃，也要把握好治疗强度，避免过度治疗。3.3.2治疗相关MDS转白：这类患者多数有既往实体瘤放化疗病史，基础脏器功能差，遗传学异常复杂，预后更差，年轻合适的患者可以考虑移植，多数患者首选低强度联合方案或者入组临床实验，不推荐强诱导化疗。完成治疗方案制定和实施后，规范的监测和并发症管理是提高疗效、改善生存质量的重要保障，不能重治疗轻随访。04治疗后的监测与并发症管理1疗效监测治疗后每1~2个疗程需要全面评估疗效，除了骨髓形态学，我常规要求做流式细胞术检测MRD，MRD阴性的患者预后明显好于MRD阳性的，能够比形态学更早提示复发风险，敏感性更高。缓解后每月复查血常规，每3个月复查骨髓评估，疾病稳定后可以适当延长检查间隔。2常见并发症管理4.2.1粒缺期感染：MDS-AML患者治疗后骨髓抑制时间比原发AML更长，粒缺伴发热非常常见，我们要早期经验性使用广谱抗生素，尽早送检微生物培养，必要时给予粒细胞集落刺激因子支持，该输注血小板就及时输注，只要处理及时，多数患者都能安全度过骨髓抑制期。4.2.2铁过载：MDS患者转白前多数已经长期输血，存在不同程度的铁过载，铁过载会损伤心脏、肝脏功能，也会降低治疗反应，所以血清铁蛋白超过1000ng/ml的患者，要常规给予去铁治疗，改善脏器功能。4.2.3靶向药物相关不良反应：比如维奈克拉最常见的肿瘤溶解综合征，我们一定要按照要求从小剂量逐步递增，治疗前水化碱化，监测尿酸和电解质，避免严重不良反应；吉瑞替尼等靶向药物可能出现分化综合征，早期识别，及时给予糖皮质激素治疗，多数都能有1232常见并发症管理效控制。总结我从医26年，MDS转化白血病一直是血液科临床最具挑战性的疾病之一，它和原发急性白血病不同，有独特的生物学行为和临床特点，我们处理的核心原则可以总结为三句话：第一是治疗前