医学26年：鞘糖脂贮积病诊疗 查房课件

1疾病概述与发病机制演讲人疾病概述与发病机制01诊断与鉴别诊断02临床表现与诊断线索03治疗与长期管理04目录医学26年：鞘糖脂贮积病诊疗查房课件各位住院医师、进修医师，今天我们进行本周的教学查房，核心讨论主题为鞘糖脂贮积病的诊疗规范。这类疾病属于临床罕见的遗传性溶酶体贮积病，近年随着二代测序技术普及，临床检出率逐年提升，但整体漏诊误诊率仍超过60%，我从医26年，接诊过近30例不同亚型的鞘糖脂贮积病，对这类疾病的诊疗难点有切身体会。今天我们由浅入深梳理相关内容，帮助大家建立完整的临床诊疗思维。01疾病概述与发病机制1定义与分类鞘糖脂贮积病是一组由于溶酶体中参与鞘糖脂降解的酸性水解酶编码基因发生致病性突变，导致酶活性缺失或降低，鞘糖脂无法正常降解，在单核巨噬细胞系统、神经组织、内脏器官中进行性贮积，引发多系统功能损伤的遗传病，除Fabry病为X连锁显性遗传外，其余亚型均为常染色体隐性遗传。根据贮积的鞘糖脂类型及缺陷酶不同，临床最常见的亚型包括：戈谢病、尼曼-匹克病、GM1/GM2神经节苷脂贮积病、Fabry病、异染性脑白质营养不良5大类，每个亚型又可根据起病年龄、受累部位进一步分型。2流行病学特征整体来看，鞘糖脂贮积病的总发病率约为1/10000活产新生儿，不同亚型发病率差异较大：其中戈谢病最常见，全球发病率约为1/40000~1/50000，Ashkenazi犹太人种群发病率可达1/450；Fabry病发病率约为1/40000~1/110000男性活产儿；异染性脑白质营养不良发病率约为1/40000活产儿。我个人接诊的病例中，戈谢病占比超过一半，其次为Fabry病和异染性脑白质营养不良，和国内整体发病情况一致。3发病机制鞘糖脂是真核细胞膜的重要组成成分，参与细胞信号传导、细胞识别等核心生理过程，正常代谢过程中，衰老细胞的鞘糖脂会进入溶酶体，被特定的酸性水解酶逐步降解为小分子组分重复利用。当编码对应水解酶的基因发生纯合或复合杂合致病突变后，水解酶无法正确折叠或活性丧失，鞘糖脂降解通路阻断，未降解的鞘糖脂不断在溶酶体中贮积，最终导致溶酶体肿胀、细胞功能异常、组织器官结构破坏，出现多系统进行性损伤。这里需要提醒大家，部分晚发型患者的残余酶活性可达正常的10%~20%，因此疾病进展慢，表型轻，往往成年才起病，更容易漏诊，我2019年接诊过一例52岁的1型戈谢病患者，就是因为反复腰背痛确诊骨坏死，排查半天才最终确诊，起病到确诊间隔了12年，非常可惜。02临床表现与诊断线索临床表现与诊断线索梳理完疾病基础，接下来我们结合本次查房分管的病例，梳理鞘糖脂贮积病的核心临床表现和识别要点，这是临床早诊的基础。1共性临床表现鞘糖脂贮积病属于进行性遗传病，所有亚型都存在以下共性特征：第一，慢性进行性病程，症状随年龄增长逐渐加重，自发缓解极为罕见；第二，多系统受累，几乎所有亚型都会同时累及2个及以上器官系统，极少出现单系统孤立受累；第三，儿童期起病多见，约70%的患者在18岁前出现明显症状，晚发型可在成年甚至老年才起病。最常见的共性临床表现包括：不明原因肝脾肿大（脾肿大往往更早出现、程度更重）、不明原因血小板减少/贫血、进行性运动发育倒退或认知功能下降、不明原因骨痛或骨坏死、反复癫痫发作。2常见亚型的特征性识别要点不同亚型的鞘糖脂贮积病有相对特征性的表现，掌握这些要点可以快速缩小鉴别范围：2.2.1戈谢病：我们本次查房分管的12岁患儿就是3型戈谢病，戈谢病分为3型：1型为非神经型，成人起病最多见，核心表现为肝脾肿大、血小板减少、骨病，无明显中枢神经系统受累；2型为急性神经型，婴儿期起病，进展极快，多在2岁内死于中枢性呼吸衰竭；3型为亚急性神经型，儿童期起病，同时存在内脏受累和缓慢进展的中枢受累，表现为眼球运动障碍、认知倒退、癫痫。2.2.2Fabry病：作为唯一的X连锁遗传病，男性患者症状重，女性杂合子症状轻甚至无症状，核心特征为儿童期出现的四肢末端间歇性烧灼样疼痛、皮肤弥漫性血管角质瘤，随年龄增长逐渐出现蛋白尿、肾功能不全、心肌病、早发脑梗死，很多成年男性患者以反复脑卒中或肾功能异常首发，极易漏诊，我2015年接诊过一例32岁男性Fabry病，先后因为脑梗死、蛋白尿就诊多次，都没有明确病因，最终全外显子测序才确诊。2常见亚型的特征性识别要点2.2.3异染性脑白质营养不良：核心特征为进行性脑白质脱髓鞘，婴儿型起病者多在1~2岁发病，表现为行走不稳、肌张力异常、智力下降，逐渐进展为四肢瘫痪；晚发型可在成年起病，表现为认知下降、精神症状，极易误诊为多发性硬化或精神分裂症。2.2.4神经节苷脂贮积病：GM1型多在婴儿期起病，核心表现为肝脾肿大、骨骼发育畸形、眼底樱桃红斑；GM2型（黑蒙性痴呆）核心表现为进行性视力下降、智力衰退、眼底樱桃红斑，预后极差。03诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断掌握了识别线索，接下来我们梳理规范的诊断流程，这是今天查房的核心内容。1诊断流程与核心检查3.1.1临床初筛：对于存在不明原因肝脾肿大、不明原因血小板减少、进行性神经发育倒退、年轻起病的多系统受累的患者，都要将鞘糖脂贮积病纳入鉴别，首先完善常规检查：血常规、肝肾功能、凝血功能、乳酸脱氢酶，戈谢病患者常伴随血清酸性磷酸酶升高，Fabry病患者常伴随蛋白尿、血α半乳糖苷酶活性降低；影像学完善腹部超声明确肝脾体积，骨骼X线明确有无骨改变，中枢神经系统受累者完善头颅MRI明确脑白质病变。我们本次的12岁戈谢病患儿，外院就是因为发现脾大、血小板减少，排查了白血病、肝硬化等常见疾病后，才转诊到我院考虑遗传代谢病。3.1.2确诊检查：目前酶活性检测是鞘糖脂贮积病确诊的金标准，通过检测外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中对应水解酶的活性，酶活性明显下降即可确诊，该方法检测周期短、成本低，适合一线确诊；对于酶检测结果不典型的晚发型患者，可进一步完善全外显子测序，检测到对应基因的两处致病突变即可确诊，同时可完成家系验证，为遗传咨询提供依据。2鉴别诊断3.2.1与其他遗传性溶酶体病鉴别：主要和黏多糖贮积病、糖原贮积病鉴别，黏多糖贮积病多有特殊面容、骨骼畸形，尿黏多糖检测阳性可鉴别；糖原贮积病多以低血糖、肝大为核心表现，血乳酸、血脂异常可鉴别。3.2.2与获得性疾病鉴别：戈谢病需要和特发性血小板减少性紫癜、肝硬化脾功能亢进鉴别；异染性脑白质营养不良需要和多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎鉴别；Fabry病需要和原发性肾病综合征、早发动脉粥样硬化性脑梗死鉴别，核心要点是这类获得性疾病不会出现多系统进行性受累，对症治疗效果差，临床遇到不符合常见疾病病程的患者，要及时考虑罕见病可能。04治疗与长期管理治疗与长期管理确诊后，规范的治疗和长期管理是改善预后的核心，目前鞘糖脂贮积病已经从无法治疗的罕见病，变为可治可控的慢性病。1一般对症支持治疗4.1.1症状管理：对于存在贫血、血小板减少的患者，可酌情输注红细胞、血小板，骨痛患者可给予非甾体类镇痛药止痛，癫痫患者规范给予抗癫痫药物控制发作，终末期肾病患者可给予透析治疗。这里需要强调：除非存在严重脾功能亢进、脾破裂高风险，否则不推荐常规脾切除术，切脾后会加重鞘糖脂在其他器官的贮积，显著加快疾病进展，我早年遇到过2例误诊切脾的戈谢病患者，后续预后都远差于未切脾的患者，这点大家一定要牢记。4.1.2康复与营养支持：对于存在运动障碍、认知损伤的患者，早期介入康复治疗可以维持肢体功能，提高生活质量，给予均衡营养支持，避免营养不良。2特异性病因治疗4.2.1酶替代治疗：目前酶替代治疗是戈谢病、Fabry病的一线治疗方案，通过长期静脉输注重组人源水解酶，补充体内缺陷的酶，可有效缩小肝脾体积、改善血液学指标、缓解骨痛，延缓疾病进展，我们这个12岁患儿治疗3个月后，血小板已经恢复正常，骨痛基本缓解，整体改善非常明显，但需要注意，酶替代治疗无法透过血脑屏障，对中枢受累的神经型患者效果有限。4.2.2底物减少治疗与分子伴侣治疗：底物减少治疗通过口服药物减少鞘糖脂的合成，适合轻症、晚发型不能耐受酶替代治疗的患者，给药方便，安全性好；分子伴侣治疗可以帮助突变的水解酶正确折叠，提高残余酶活性，适合存在残余酶活性的晚发型患者。2特异性病因治疗4.2.3造血干细胞移植与基因治疗：对于年轻的、无严重并发症的神经型戈谢病、异染性脑白质营养不良患者，异基因造血干细胞移植可以阻止疾病进展，改善长期预后；近年来体外基因编辑改造自体造血干细胞移植已经进入临床，国内已经开展多项临床试验，初步结果显示可以长期稳定表达活性酶，为中枢受累患者带来了治愈希望。3长期管理与遗传咨询确诊患者需要每3~6个月定期随访，监测肝脾体积、血常规、骨密度、脏器功能、神经认知发育，根据病情调整治疗方案；这类疾病为遗传性疾病，患者父母再生育需要进行产前诊断，家族成员需要进行携带者筛查，目前我国部分地区已经将常见鞘糖脂贮积病纳入新生儿筛查，早筛早治可以显著改善预后。今天我们从疾病基础、临床表现、诊断鉴别到治疗管理，全面梳理了鞘糖脂贮积病的诊疗要点，最后我再做总结：