恶性肿瘤的治疗药物（特点、分类与治疗方法解读）

恶性肿瘤的治疗药物主要内容▶概述□恶性肿瘤的特点、成因及治疗方法□肿瘤的分类□恶性肿瘤的治疗方法▶抗肿瘤药物分类及介绍▶总结概

述▶恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见和多发的疾病。目前在

全球范围内其致死率仅次于心脑血管疾病排名第二。▶细胞分化和增殖异常迅速(早期难以发现)、生长无法控制、

浸润性和转移性▶形成原因：1、外部因素(不良生活习惯、环境污染、自然，

生物因素、慢性刺激、创伤等);2、内部因素(遗传、免

疫、内分泌因素等)肿瘤的分类肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤：▶良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周

围组织，即不转移，危害性小；▶恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵

入周围组织(转移),危害性大。▶恶性肿瘤(Malignantneoplasm)又分为：□癌(Carcinome

)——有上皮组织引起的恶性肿瘤，与皮肤、神

经

组织及消化道组织有关；□肉

瘤(Sarcoma

)——有中胚层组织所引起的恶性肿瘤；□母细胞瘤(Blastoma

)——来自胚胎细胞、神经细胞和未成熟组织

的恶性肿瘤；□白血病(Leukemia

)——骨髓或其它造血组织中，任一系列白细

胞极其幼稚细胞肿瘤性异常增生，正常血细胞生成减少。恶性肿瘤的特点存在时间久：

恐龙骨骼中发现癌症迹象，有2500年历史的木乃伊中也

发现癌症发现较晚：直到20世纪人们才对癌症这一概念略知一二危害性大：

人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病；2005年美国癌症协会宣布癌症

已成为美国第一杀手。恶性肿瘤的治疗方法▶手术治疗(癌症切除手术在埃及发现的“艾贝尔纸

卷”中就有记载)▶放射治疗(放疗)▶药物治疗(化疗)▶

目前以化学治疗为主。抗肿瘤药物分类(按照作用靶)▶直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物▶干扰DNA和核酸合成的药物；▶作用于结构蛋白的药物；▶放

、化疗止吐药物；▶肿瘤信号通路抑制剂；▶激素疗法；▶抗肿瘤免疫疗法；直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物▶生物烷化剂▶金属铂配合物▶博来霉素类▶DNA拓补异构酶抑制剂生物烷化剂(Al

kylating

Agents)▶烷化剂简介▶氮芥类

(

NitrogenMustards)▶氮丙啶类(Aziridines)▶甲磺酸酯类(MethylSulfonates)▶亚硝基脲类(

Nitrosoureas)▶最早使用的抗肿瘤药物，临床应用广泛▶以缺电子活泼中间体或具有活泼亲电性基团的形式与生物大

分子(主要是DNA)中的富电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧

基、磷酸基等)发生共价结合，使其失活或使DNA

分子发生

断裂细胞毒类药物：

对其他增生较快的正常细胞具有普遍的抑制

作用，导致恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重副反应生物烷化剂简介一

、氮芥类▶氮芥类旦用于淋

R氮芥类部分是的吸收物的毒

载

体

部

分。烷基化物在体内会影响药义。烷基化部

分作

作用，可以氮芥类药物的发现芥子气氮芥氮芥类药物的作用机制(b)单

分

子

亲

核

取

代

反

应(SN1)R-N:CH₂CH₂cR氮芥的衍生化，结构改造策略：▶芥子气与氮芥的对比：杂原子的亲核性(电子云密度)越大，毒性越大——降低N原子电子云密度从

而降低毒性和活性。例如：芳香氮芥氦芥的衍生化，结构改造策略：▶将载体换成天然存在化合物从而增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高活性和选择性，如美法伦、乌拉莫司汀CH₂CH₂C¹CH₂CH₂Cl乌

拉

莫

司

汀HOH

NH₂美法

仑MelphalanCICI氮莽的衍生化，结构改造策略：▶

对氨基进行酰化，降低药物毒性。如氮甲HOH

NH氮

甲FormylmerphalanCICIN前体药物，进入体内经肝脏活化发挥作用毒性较小，具有一定的选择性。膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关一水合物白色结晶环磷酰胺(Cyclophosphamide)HO

共

9cucuC

°

共

9去甲

氮

芥

磷

酰

氮

芥

丙烯

醛吸电子基CHCHC¹

B

腔膀胱毒性CH₂=CHCHO环磷酰胺的异构体，同类药物◆尿路毒性(美司钠：尿路保护)异环磷酰胺19二

、氮丙啶类(Aziridines)(乙撑亚胺类)塞

替派

替

派(其

中X-

、Y-代

表

细

胞

成

分的

亲

核中心

)三

、甲磺酸酯类(Methyl

Sulfonates)甲磺酸酯的衍生物是一类非氮芥类烷化剂。1~8个亚甲基的双

甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，是双功能的烷化剂。其中活性最

强的为4个亚甲基的化合物，白消安又称(

Busulfan,马

利

兰

Myleran)

甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可

与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，抑制肿瘤细胞。双烷基化反应环

状硫

化

合

物3-

羟基四氢噻吩

-1,1

-

二

氧

化

物分子内交联反应DNAOSO₂CH₃

白

消

安H₃CO₂So四

、亚硝基脲类(Nitrosoureas)ci.▶亚硝基脲类具有β-氯乙基硝

基脲结构，具有广

谱的

抗

肿

瘤活性。分子结构中的2-氯

乙基亲酯性较强，因而这类

药物易通过血脑屏障，治疗

脑部及某些中枢神经系统肿

瘤，副作用：迟发性和累积

性的骨髓抑制。尼

莫

司

汀

Nimustine直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物▶生物烷化剂▶金属铂配合物▶博来霉素类▶DNA拓补异构酶抑制剂抗肿瘤金属化合物▶

上世纪六十年代科学家在研究电场对培养中的细胞生长的影响时意外发现铂电极产生的阳离子铂能阻碍致病性大肠杆菌和杀死肿合物或络合物。近年来已证实铂、锡、铑、钌等的化台物具有抗肿瘤活性，其中尤以铂的配合物引起人们的极大重视。对金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究中较为活跃的领域之一。瘤细胞。1969年，制活性后，引起人▶

在合成的大量的金动物肿瘤有强烈的抑究的重视

。铑

、钌等元素的

配卡铂

奈达铂亲水性的1

.1-环丁烷二羧酸根使水溶性大大增加，H₃N顺铂水溶性差

肾、耳毒性金属铂配合物代表药物(R,R)异

构

体奥沙利铂是2Pt

:11!!!N

H²且毒副作用有所降低H₃N"PtClCl舒铂…Oo作用机制：(类似于氮芥类药物，产生DNA

链内、链间交联)▶铂配合物进入细胞后水解，在体内与DNA

的两个鸟嘌呤碱基N-7位络合，破坏嘌呤-胞嘧啶之间氢键，产生DNA

链内、链间交

联，扰乱DNA

结构，使其局部变性(b)

(c)(a)铂类药物的作用机制；(b)铂类药物与

DNA的链间交联(

c)

铂类药物

与

DNA的链

内

交联金属铂配合物临床适应症▶金属铂配合物临床主要用于治疗膀胱癌、前列腺

癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋

巴癌和白血病等，可与其他抗肿瘤药物(抗代谢、抗有丝分裂)协同使用。缺点是毒副作用较大，

长期使用可能会产生耐药性。七届环法自行车赛冠军阿姆斯特朗被诊断出睾丸癌

后，接受顺铂、博来霉素和依托泊苷联合药物治疗直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物▶生物烷化剂▶金属铂配合物▶博来霉素类▶DNA拓补异构酶抑制剂博来霉素的结构特点NH₂NH₂

氨基酸H₂N嘧啶环HO糖x=

SCH₃)₂x咪唑OHOHOHN

H₂二噻唑

环博来霉素的作用机制肿瘤细胞DNA断裂进入细胞Cu(I1)离去与Fe离子络合血液中Cu(11)络合活化过度直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物▶生物烷化剂▶金属铂配合物▶博来霉素类▶DNA拓补异构酶抑制剂DNA拓扑异构酶▶DNA分子复制和转录时，其超螺旋状态(自然状态)与解旋状

态拓补异构体之间的互变需依靠DNA拓补异构酶的催化。▶上述过程中DNA分子中结合位点暴露，使之与参与复制或转录

的各种调控蛋白相互作用。▶拓补异构酶1:DNA单链断裂——再链接反应▶拓补异构酶I1:DNA双链同时切断◆

喹

和

立

档

康

内代

谢

◆

均

为

米臻成物

生物物物溶健差替康是前药)◆庸痛道鼬

豳癌肝瘤巢癌、灌悸增磁活性增强子觥癌、再腺痛有效作用于TopoI

的抗肿瘤药物*

喜树碱及其衍生物作用于Topo

l

的抗肿瘤药物>嵌入式拓补异构酶抑制剂▶可以插入至DNA

相邻的碱基对之间，与DNA双螺旋

形成可逆的结合，使DNA

与拓补异构酶Ⅱ形成的复

合物僵化，最终使DNA

断裂>非嵌入式拓补异构酶抑制剂▶鬼臼毒素的糖苷衍生物，通过作用于DNA拓扑异构酶

Ⅱ发挥活性作用。嵌入式拓补异构酶抑制剂放线菌素D(更生霉素，DactinomycinD)▶通过与DNA

较强的可逆性结合，抑制以DNA为模板的图

2

0

-

7

放

线

菌

素

D

嵌人DNA

中的

作

用

机

制(

a)正

常

的

DNA结构：(

b)药

物

(

黑

色

部

分

)嵌入

DNA后

的

情

况

，

引

起

DNA的

形

状

和

长

度

改

变

：(

)

放

线

苗

素D嵌人DNA中

的

情

况

，AC为

母

核

嵌

入DNA的

城

基

对

之

间

，a

。3分

别

为

二

个

环

肽

结

构

，

伸

人DNA双

螺

旋

的

小

沟

内RNA聚合酶及Topo

Ⅱ(n)(b)(c)蒽醌类(阿霉素类)结构特征▶其结构特征为平面的四环结构柔毛霉酮通过苷键与氨基糖柔红霉糖相连结。OH

(阿霉素)◆蒽醌结构疏水，糖基亲水◆易透膜，活性强◆易和金属离子螯合8H₃

CR

²-R₃

NH₂◆阿

毒

素

，广谱(实体瘤)◆骨髓抑制和心脏毒性◆表柔比星副作用相对较小O

HB10R

I阿柔比星(Aclarubicin,

阿克拉霉素)心脏毒性最小佐柔比星(Zorubicin)半合成柔红霉素衍生物其他蒽醌类抗肿瘤药物蒽醌类抗肿瘤抗生素的构效关系柔

比红

霉柔

比OHOH

1HHHOHOHHOH多

柔表星

素星蒽醌类抗肿瘤抗生素的构效关系QH12

11

1013三角结构可能与生物大分子的有关受体结合，导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性；也可能与酶共享

一个共同的转运体系。3OH8H⑥.08m014o0

a▶蒽醌类抗肿瘤抗生素结构复杂，合成难度大，整体收率较低▶

蒽醌类抗生素副作用较大(心脏毒性)▶

构效关系(SAR)

研究表明：1)分子中平面的蒽环重要；2)

非平面结构和糖基部分可能并非必须0米托蒽醌抗肿瘤作用为阿霉素的5倍，心脏毒性较小。用于治疗晚期

乳腺癌，非霍奇金病淋巴瘤和成人非淋巴细胞白血病复发。非嵌入式TOPI1抑制剂▶

鬼臼(

jiu)

生物碱鬼臼毒素类(Podophyllotoxins)▶从喜马拉雅鬼臼和美洲鬼臼中提取得到鬼臼毒素，是一种有效的抗

肿瘤成分。但毒性反应严重，不能用于临床，经结构改造得到数百

个衍生物，其中有2个半合成的衍生物，依托泊苷(Etoposide,VP—16)和替尼泊苷(Teniposide,VM—26)用于临床治疗恶性肿瘤

.▶作用原理：

TOPI

抑制剂依托泊苷

：替

尼

泊

苷

：依托

泊苷

磷

酸

酯

：P=O(ONa)OH4'-

差相异构化活性地强

海性网低OH糖

苷

化抗肿瘤药物分类(按照作用靶)▶直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物；▶干

扰DNA和核酸合成的药物；▶作用于结构蛋白的药物；▶放、化疗止吐药物；▶肿瘤信号通路抑制剂；▶激素疗法；▶抗肿瘤免疫疗法；干扰DNA

合成的药物背景知识介绍>叶酸拮抗物(Folates

Antimetabolites)>

嘧啶拮抗物(PyrimidineAntimetabolites)>

嘌呤拮抗物(Purine

Antimetabolites)代谢拮抗学说(MetabolicAntagonism)磺

胺

类

药

物PABA所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结

构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定

的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰

生物大分子的合成；或以伪代谢物的身分掺入生物

大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合

成(

LethalSynthesis),从而影响细胞的生长。

代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗肿瘤等

药物的设计中。抗代谢类抗肿瘤药物的设计原理：▶设计与细胞内基本代谢产物结构相似，(如利用生物电

子等排原理)对体内代谢物的结构进行细微的改变得到

其类似物。▶虽然目前肿瘤细胞特异代谢过程仍然不明，但由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数上有差别，抗代谢药物仍

能杀死肿瘤细胞而不对正常的细胞产生较大影响。干扰DNA

合成的药物>

背景知识介绍密啶拮抗物(PyrimidineAntimetabolites)>嘌呤拮抗物(PurineAntimetabolites)叶酸拮抗物(Folates

Antimetabolites)5-氟尿嘧啶H

FHN氟

尿

嘧

啶Fluorouracil,5-FU◆广谱抗肿瘤(实体瘤效果好N尿

嘧

啶UracilN

工尿喀啶衍生物胞密啶衍生物替

加

氟双

呋

氟

尿

嘧

啶去

氧

氟

尿

苷卡莫

氟嘧啶拮抗剂的结构特点阿糖胞苷

吉西他滨R¹=HR¹=R²=R¹=HR¹=HR²=—CONHC₆H₁3OH

OHR²=R²=◆5-氟尿嘧啶的前药◆毒副作用小，疗效好◆实体瘤首选，可联合用药卡倍他滨盐酸阿糖胞苷(Cytarabine

Hydrochloride)▶4位的氧原子用氨基取代，同时以阿拉伯糖替代正常核苷中

的核糖或去氧核糖；▶在体内转化为具有活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP),通

过

抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA链中，阻止DNA合成，主要

用于治疗急性粒细胞白血病，可与其他抗肿瘤药联用。口服吸收差，(肝脏迅速代谢失活)静脉连续滴注。其他适应症：疱疹、乙型肝炎干扰DNA

合成的药物>

背景知识介绍>

嘧啶拮抗物(PyrimidineAntimetabolites)嘌呤拮抗物(

PurineAntimetabolites)>叶酸拮抗物(Folates

Antimetabolites)X=O,

次黄票岭

×X-=S,

票

岭二

.嘌呤类拮抗剂巯嘌呤(Mercaptopurine)H₂O▶结构与黄嘌呤相似▶在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑

制磷酸腺苷琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)转变为腺苷酸(AMP);还

可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸

氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA

和RNA

合成▶水溶性差S-SO₃Na黄巯嘌呤钠溶

癌

呤干扰DNA

合成的药物>

背景知识介绍>

嘧啶拮抗物(PyrimidineAntimetabolites)嘌呤拮抗物(PurineAntimetabolites)叶酸拮抗物(Folates

Antimetabolites)coN培美

曲塞R=NH₂氨

基

蝶呤雷替由二

氢

叶

酸◆经典叶酸拮抗剂：氮基蝶呤、甲氨蝶呤主要针对二氢叶酸还原酶，临

床用于化解急性白血病◆新一代叶酸抗代谢药物：雷替曲塞：胸腺嘧啶合成酶抑制剂，临床主要针对

晚期结肠癌(与氟尿嘧啶相似)培

美

曲

塞

：多靶点(胸腺嘧啶合成酶、二氢叶酸还

原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶等),临床

针对非小细胞肺癌◆含有甲基氮基蝶啶基、对氨基苯甲酸和容氮酸甲氨蝶呤与酶的亲和力比底物高1000倍，使得四氢叶酸无法生成，影响辅酶F的合成，最终影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，对DNA和RNA的合成均有

抑制作用。临床用于头颈部肿瘤，乳腺癌，宫颈癌，消化道癌和恶性淋巴癌治疗大剂量使用引起体内四氢叶酸过度缺乏毒性，可用亚叶酸钙解毒(亚叶酸钙提供

四氢叶酸，合用减低毒性不影响药效)甲氨蝶呤抗肿瘤药物分类(按照作用靶)▶直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物；▶干扰DNA和核酸合成的药物；▶作用于结构蛋白的药物；▶放、化疗止吐药物；▶肿瘤信号通路抑制剂；▶激素疗法；▶抗肿瘤免疫疗法；◆微管蛋白与有丝分裂◆抑制微管蛋白聚合的药物(Agents

Inhibiting

onTubulin

Polymerization)◆抑制微管蛋白解聚的药物(Agents

Inhibiting

on

Tubulin

Depolymerization)微管蛋白与有丝分裂细胞核母

细

胞纺

锤

体聚

合解

聚微

管

蛋白

二

聚

体微

管

蛋

白α

亚

基β亚基子

细胞微

管◆微管蛋白与有丝分裂◆抑制微管蛋白聚合的药物(Agents

Inhibiting

on

TubulinPolymerization)◆抑制微管蛋白解聚的药物(Agents

Inhibiting

onTubulin

Depolymerization)在微管蛋白上单位点作用的药物▶秋水仙碱▶结合位点在微管蛋白β亚基和α亚基之间。7S-

(一)-构型口

1,2,10位的甲氧基

和9位的羰基必不可少▶代表药物：长春碱类、美登木素等生物碱▶结合位点与秋永仙碱不同(与未受损微管蛋白在“生长

末端”有高亲和力；在微管壁上有一个低亲和力的结合

位点)前者阻止微管蛋白二聚体聚合成微管；后者诱使

微管在细胞内聚集形成聚集体而破坏其功能。R=-

CH₃

长春碱R=—CHO长春新碱在微管蛋白上双位点作用的药物长春碱、长春新碱、长春瑞滨长春碱类抗肿瘤药是由夹竹桃科植物长春花(

Catharanthus

或Vincaroseal)分离得到的具有抗癌活性的生物碱，主要有长春碱(V

inblastine,

VLB)对实体瘤有较好的疗效和

长春新碱

(Vincristine,VCR),对淋巴细胞白血病有较好的疗效；近年来开发上市的半合成药物长春瑞滨对非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、食道癌疗效较好，且神经毒性较低。长

春瑞

滨◆微管蛋白与有丝分裂◆抑制微管蛋白聚合的药物(Agents

Inhibitingon

TubulinPolymerization)◆抑制微管蛋白解聚的药物(Agents

Inhibiting

on

Tubulin

Depolymerization)▶为二萜类化合物，半合成前体：10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ▶结合位点在已呈聚合状态的微管上，诱导和促使微管蛋白

聚合成微管，同时抑制微管的解聚，使微管束的正常动态再生受阻，不能形成正常的有丝分裂纺锤体▶水溶性差▶女性卵巢癌、乳腺癌特效紫杉烷类药物结构特点及作用机制ōCOCH₃◆为紫杉醇半合成衍生物◆改善水溶性◆毒性小◆广谱：所有实体瘤(肾、结肠、直肠除外)多西他赛73抗肿瘤药物分类(按照作用靶)*直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物；*干扰DNA和核酸合成的药物；*作用于结构蛋白的药物；*放

、化疗止吐药物；*肿瘤信号通路抑制剂；*激素疗法；*抗肿瘤免疫疗法；呕吐为复杂的机体保护性反射反应。引起的原因有某些疾病、妊娠、放疗、化疗等。化疗诱发的恶心和呕吐(

CINV)主要通过化疗药物刺激胃肠道，引起胃肠嗜铬细胞大量释放神经递质，神经递质与相应受体结合产生的神经冲动传入呕吐中枢而导致呕吐。化疗药物还能直接刺激催吐化学感受区(CTZ),进而传递至呕吐中枢引发呕吐；导致呕吐的神经递质主要有乙酰胆碱、组胺、多巴胺、

5-HT和P物

质等

。早期的主要止吐药：·

类固醇类(如地塞米松、

强的松),抑制体内缓激肽、5-HT和前

列腺素释放，从而抑制恶心呕吐；·

噻嗪类(如氯丙嗪、异丙嗪、三氟拉嗪等),抑制CTZ,对

各

种

呕

吐均有效；·

抗组胺药(如苯海拉明、茶苯海明等),抑制呕吐中枢，兼有止

吐和镇静作用；·

抗胆碱能药(如东莨菪碱等)过抑制迷走神经和前庭神经而起作

用，可用于防治晕动病呕吐；·

丁酰苯类(如氟哌啶醇),通过阻滞中枢多巴胺受体而发挥镇静、

镇吐作用；·

多

巴

胺D₂受体拮抗剂(如甲氧氯普胺和多潘立酮),具促胃动力

和止吐作用。第一代兹物帕洛诺司琼第二代药物NMeNMe阿扎司琼当前主要止吐药：·

新型的5

-HT₃受体拮抗剂止吐药，通过阻断中枢和外周神经中的5-

HT₃受体而发挥止吐效应，效率高、耐受性好，且无锥体外系反应，已成为目前主要的止吐药物，特别是用于防治CINV。抗肿瘤药物分类(按照作用靶)▶直接作用于DNA,

破坏其结构和功能的药物；▶干扰DNA和核酸合成的药物；▶作用于结构蛋白的药物；▶放

、化疗止吐药物；▶肿瘤信号通路抑制剂；▶激素疗法；▶抗肿瘤免疫疗法；>药物简介>Bcr-Abl

蛋白激酶抑制剂(PKI

of

Bcr-Abl)>表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(K

I

of

EGFR)>

多靶点酪氨酸激酶抑制剂

(K

I

of

MultipleTargets)药物简介▶蛋白激酶过表达和上调广泛存在于很多的肿瘤中；▶酪氨酸残基的磷酸化调节酶活性中扮演重要作用，还

可以使蛋白质产生特异性吸附位点▶活性的蛋白酪氨酸激酶又与多数的原癌基因和癌基

因产物相关；▶可分为受体型和非受体型两种，目前研究较为深入

的为受体型蛋白激酶抑制剂>药物简介>

Ber-Abl

蛋自激酶抑制剂(PK

I

ofBcr-AbD)>表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(

KI

of

EGFR)>多靶点酪氨酸激酶抑制剂(

KI

of

Multiple

Targets)费城染色体与Bcr-AbI

蛋白激酶◆

慢性髓细胞样白血病(CML)伴随髓细胞异常增生；◆第9号染色体的末端(称为Ab1)和第22号染色体的首端(称为Bcr)

发

生易位

(Translocation)这样的染色体称为费城染色体；◆Bcr-AbI

融合蛋白被表达，异常激活蛋白酪氨酸激酶，进而激活多

条信号传导途径，使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化，

过度增殖同时抑制细胞凋亡。◆Bcr-AbI

阳性的白血病跟Bcr-Ab1过度激活的酪氨酸激酶活性引起的

磷酸化，从而导致广泛的信号传导。因此BaAb

蛋

白

激

酶被认为

是潜在的治疗CML的药物靶点。·CH₃SO₃

H◆为苯胺基嘧啶类化合物甲磺酸伊马替尼(格列卫)甲磺酸伊马替尼的设计过程(

Imatinib

Mesylate)活性增强PKC抑制活性

果Bcr-Abl抑制活性PAP

(A

)HN

果构

象

限

制

基

团

H₃

CCGP

53716

Bcr-Abl

选

择

性

增

强

伊

马

替

尼

改善水溶性(ICso

=

0.1μmol/L)>

药物简介>

Bcr-Abl

蛋白激酶抑制剂

(PKI

of

Bcr-Abl)>表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(KI

of

EGFR)>多靶点酪氨酸激酶抑制剂

(KI

of

Multiple

Targets)表皮生长因子受体酪氨酸激酶(

EGFR)>EGFR与配体结合，受体磷酸化引起下游一系列信号通路活化导致细胞异常增殖、抑制细胞凋亡；>许多实体瘤：非小细胞肺癌、头颈癌、直肠癌乳腺癌的发生都与EGFR的异常活化相关。>结构

：胞外配体结合区、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶活性区>

抑制剂设计思路▶选择性抑制细胞外配体结合区：体内对激酶的抑制活性不高；EGFR抑制剂▶研究发现喹唑啉类化合物作为ATP竞争性拮抗剂，具有很强的的EGFR抑制能力，且具有较高的选择性(随机筛选发现)▶吉非替尼、埃罗替尼吉

非

替

尼埃罗

替

尼◆含有喹唑啉基◆还含有吗啉和氟氯苯胺◆临床主要针对非小细胞肺癌吉非替尼(易瑞沙),HCI埃罗

替

尼埃克替尼▶埃罗替尼是目前唯一正式对晚期非小细胞肺癌有抑制作用

的药物，耐受性好，无骨髓抑制和神经毒性；▶埃克替尼(国产易瑞沙、凯美纳)适应症：非小细胞肺癌(浙江贝达药业)>

药物简介>

Bcr-Abl

蛋白激酶抑制剂

(PKI

of

Bcr-Abl)>

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

(KI

of

EGFR)多靶点酪氨酸激酶抑制剂

(KIofMultipleTargets)多靶点酪氨酸激酶抑制剂▶单一的激酶抑制剂所产生的作用非常有限▶恶性肿瘤是癌细胞和周围细胞相互作用形成的复杂体，

需要多靶点同时作用▶减少突变、信号通路关键元件的过度表达、药物外排系

统和(或)信号旁路引起的耐药性发生概率。BAY

43-9006(

索

拉

非

尼

)

舒

尼

替

尼H₃Cn=ONN一

CH₃CH₃CH₃口抗肿瘤药物分类(按照作用靶)▶直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物；▶干扰DNA

和核酸合成的药物；▶作用于结构蛋白的药物；▶放

、化疗止吐药物；▶肿瘤信号通路抑制剂；▶激素疗法；▶抗肿瘤免疫疗法；▶激素类药物是以人体或动物体内激素(包括与

激素结构类似物)为有效成分的药物；▶激素类抗肿瘤药物主要针对乳腺癌、前列腺癌

等内分泌治疗的重要药物；◆含有三苯乙烯结构◆顺式活性强◆乳腺癌枸橼酸他莫昔芬(抗雌激素)COOHCOOH

CoOHCH₃

CH₃托瑞米芬CI◆含有三苯乙烯结构◆抗雌激素作用更强95CH₃CH₃N◆含有CF₃和硝基◆前列腺癌或良性前列腺肥大◆亮脯利特合用(抑制氟他胺使用后

机体反射性雄激素分泌)疗效更好◆含有苯胺结构氟他胺(抗雄激素)抗肿瘤药物分类(按照作用靶)▶直接作用于DNA,

破坏其结构和功能的药物；▶干扰DNA和核酸合成的药物；▶作用于结构蛋白的药物；▶放

、化疗止吐药物；▶肿瘤信号通路抑制剂；▶激素疗法；▶抗肿瘤免疫疗法；2017年全球药物销售前列的治疗适应症主要集中于自身免疫性疾病、癌症、糖尿病、多发性硬化症、病毒感染等；

销售额前10位中有7个是生物药，前10

名中生物药的销售额是化学药的3倍所有100位中小分子(复方制剂)有47

个；生物药53个http://medsinacom/article_detail_103_2_31499html地HumnaRevlimidEnbrel指

师

C美元

88.3439.18

38.52公

带AbbvieCelgeneAmgen/PfizerRocheJ&J/MSDRochePfizer&BMSRocheSanofiGileadPfizerPfizerBMSAmgenBiogeneGlleadAbbvie/3&J

GSKTevaHerceptin

36.48RemicadeAvastinEliquisRituxanLantusHarvoniPrevnarLyricaOpdivoNeulasta36.39

35.07

34.46

31.3928.4327.532547252623.2222.97Tecfidera

20.69Epclusa

20.63tmbruvica

20.36Seretide

20.32

copaxone

19.93的自身免段性疾病多发性骨髓响等自身免疫性原病乳腺感等多种鱼虚自身免疫性族病结肠疤等多种座症抗血籍剂白血房等糖

病丙肝肺炎繁闲、神经痛等肺瘤等化行引起的感染多发性硬化后再肝淋巴临等哮多发性硬化庭年蓄相关黄班安性根清病抗血凝剂继尿病际眼科糖尿病HIV磨染乙肝COPD李油薛发性夜画血服病多发性碑化庭2017年上半年全球药物销售额TOP100EyleaStelara

XereltoVictozaJanuviaLucentisNovoRapidGenvoyaSpiriva5oliris

Gilenya19.79

18618.54

18.16

17.8716.49

1643

16.26

1615.615.59Regeneron/BayerJ&JBayerNovo

NordiskMSDNovartis/RocheNovo

NordiskGileadBoehringertngelheimAlexionNovartis融

合

白

阿柏西茜

单

抗小分子拜墙妥胰邱素类似诺和力物小

分

子

捷诺维单坑

雷珠单统

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诺和1总小分子小分子单抗

依库线单抗小分子

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小

分

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抗小分子单

抗胰岛素类似物小分子/复方中

9

名修美乐来那度竣恩

利赫爽汀类

克阿瓦斯汀艾乐妥黄罗华来得时始维尼第

名1234567891011121314二15161718192021222324252627282930疫苗小分子

曹

巴林单抗

纳武单坑融合出白培非格司亭小分子小分子小分子

小分子

重组街白依鲁昔尼

舒利送

克帕松▶直接作用于DNA,破坏其结构和功能的药物；(烷化剂、釜居配合物。TOP抑

剂

等

)▶干扰DNA和核酸合成的药物；(抗代谢药物：临啶，嘌呤。叶酸；代谢造抗原理)▶作用于结构蛋白的药物；(住用于微管蛋自阳止其聚合/解聚)▶放

、化疗止吐药物；(选择性5-HT3受体措抗剂)▶肿瘤信号通路抑制剂；(替尼类

物

)▶激素疗法；(街对生殖系统府症)▶抗肿瘤免疫疗法；(PD-1抑制剂和CAR

广法》谢谢!launching

a

new

Precision

Medicine

Initiative

to

bring

us

closertocuring

diseases

like

cancer

and

diabetes,and

to

give

all

of

us

access

to

the

personalized

information

we

need

tokeepourselvesandourfamilyhealthier.Wecan

do

it.今晚我将启动一个崭新的精准医学计划，这将使我们距离在于癌症和糖

尿病等疾病更进一步。并且，这将使我们所有人利用个性化信息让自己

的家人更健康成为可能。Obama's

2015

state

ofthe

unionaddress(Jan.20)2015年12月6日，美国各大主流媒体纷纷隆重报道，美国总统吉米·

卡特发表声明说，此前在他大脑中出现的黑色素瘤或新的癌细

胞已检测不到。KEYTRUDA®

(pembrolizumab)由美国默沙东

(Merck

&Co)

公司研制。2014年9月4日，

美国食品药品监督管理局(FDA)授权加速

批准Keytruda

为治疗对其它不再反应的晚期或不可切除黑色素瘤。Koytrude是在美国第一个被批准的阻断被称为PD-1的细胞通路的药物。PD-1/PD-L1免疫疗法(

immunotherapy)是当前全世界备受瞩目、广为研究的新

一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过

阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望

实质性改善患者总生存期。商品所属公司药物类型获

批适

应症OpdivoBMSPD-1抗体黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌、结直肠癌、肝癌Keytruda默沙东PD-1抗体黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、胃癌、携带微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤TecentriqBavencio罗氏辉瑞默克PD-L1抗体PD-L1抗体膀胱癌、非小细胞肺癌默克尔细胞癌、膀胱癌Imfinzi阿斯利康PD-L1抗体膀胱美国FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体预计到2022

年，全球免疫治疗市场规模将扩大至742亿美元，很有可能占据肿瘤治疗的半壁江山。该领域的领跑者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏和阿斯利康等跨国药企。Durvalumab(Ⅲ

期临床)阿其斯利康Avelumab(IⅢ期临床)默克思路迪/康宁杰瑞KN035(临床申报)序号受理号药品名称企业状态时间备注1CXSL1400138PD-1抗体泰州君实获批临床2015.01与药明康德合作2CXSL1400153SHR1210,PD-1抗体上海恒瑞获批临床2015.01与Incyte合作3CXSL1500096BGB-A317,PD-1抗体百济神州在审计2015.11美国已开始临床4CXSL1600016杰诺单抗，PD-1抗体嘉和生物审评2016.04自主培养基，表达平台表达

量号称10g¹5CXSL1600045国GLS-010,PD-1抗体誉衡药业省局审评2016.04誉街衡无生物药平台，药明康

德一站式服务，10g/16CXSL1600033苏KN035

,P

D

-

L1抗体康宁杰瑞省局审评2016.04常温稳定，与思路迪(天士

力投资)合作。与西达本胺联用7CXSL1500136IBI-308,PD-1双抗信达生物在审评2016.01Adimab截至2016.5

CFDA共受理5个PD-1抗体、1个PDL抗体和1个含PD-1靶点的双特异性抗体。

104国内PD-1/PD-L1监管