临床血脂治疗进展与药物应用

临床血脂治疗进展与药物应用InflammationAtherogenesisNAFLDVhite

adlpose

tissueUpolysislinsullin

resistanceQbesiryMuscleinsulin

resistanceHDLAlteredSianalingfre

taya

地chPonfummalerygoiresnL1pINFLAMMATION从何处来，到何处去?DietaryFats[Chylomicron]"Lmrnon

5u

dg

i[Lymph]Ap-B48

[LDL-R]

[Vessel]Apo-848Apo-CIlApo-B48

LipoproteinLipaseLiverGuchAo

B1oo[VLDL]VesselApo-B100[Chylomicron

ApoaRemnont]Apo-B100→Exogenous→Endogenous

→SecretionVeselPeripheral

LymphaticsDietandde

nov

Lpogeneais(160,180PEMTαDcAT12TrigycenidesresisEanceβ-cell

fallureT2DMBloodvesselAtherosclerosisCardlavasculardea1[LDLRemnant/IDL]

FatTissue50%[HDLBralnCantralleptin/inaullpPL区pL18DailyMonthlyWeekly

BianuallyAnnual?Forlife?Bimonthly

MonthlyStatins*→Oralcombination→

MoAb→ASO→siRNA→Vaccination=一)

GeneeditingNon-HDL(including

remnants)

Secondarytarget+Ezetimibe*Icosapentethyl*BempedoicacidFibrate Lp(a)New

target

LDL-C

MaintargetAlirocumab*Volanesorsen

Evolocumab*Vupanorsen

Evinocumab

Pelacarsen*TherapiesshowntodecreaseCV

eventsMM

MMInclisiranOlpasiran他汀类(1987FDA)胆固醇吸收抑制剂(2002FDA)PCSK9单克隆抗体(2015FDA)Bempedoic

acid(2020

FDA)Evinacumab(2021FDA)Inclisiran(2021FDA)贝特类(1992FDA)烟酸类(1950s)高浓度鱼油(存在争议)贝特类(1992

FDA)烟酸类(1950s)胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂(III

期)Pelacarsen(正在开展IⅢ期试验)血脂药物治疗的进展是对干预靶点认识的加深---永恒经典的LDL-CLDL-C

TG

HDL-CLp(a)治疗靶点调脂药物3.MachF,etal.EurHeart

J.2020;41(1):111-188.4.LaleTokgozoglu,etal.EurHeartJ.2022:43(8):807-817.5.https//let2/studio/nct04024521.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版).中国循环杂志.2016;31(10):937-53.2.Grundy,S.M.etal.JAmCollCardiol.2019;73(24):e285-e350.LDL在ASCVD

疾病的起始及进展中扮演重要角色↓NO产生Ox-LDL(氧化LDL)凋亡细胞血小板内皮功能紊乱内皮激活单核细胞

募集蛋白水解

细胞凋亡泡沫细胞炎症

基质蛋白溶解纤维帽过程LDL颗粒摘

自“WatkinsH,et

al.NatRev

Genet.Vatkins

H,et

a1.20Q6Rev

Genet.2006Mzr;7(2):162-72.ASCVD-动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C:低密度脂蛋白胆固酵；NO-一氧化氦细胞凋亡血栓内皮细胞细胞粘附分子胶原纤维平滑肌细胞巨噬细胞胆固醇结晶纤维蛋白

LDL富脂坏死核心血栓形成内弹性膜纵观降脂指南变迁，关注危险分层■临床或影像学确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病

(ASCVD)■伴靶器官损害、≥3个主要危险因素的糖尿病，或

长病程(>20年)早发1型糖尿病■重度慢性肾病(CKD)(eGFR<30mL/min/1.73m2)。■10年致死性CVD风险评估SCORE≥10%■

伴

有ASCVD或另一个主要危险因素的FH口反复发生主要ASCVD事件(12个月内ACS,陈旧性

MI,

缺血性卒中史，症状性PAD)口主要ASCVD事件，且存在多个高危因素(≥65岁、HeFH、既

往CABG或PCI术、糖尿病、高血压、慢性肾

病、吸烟，LDL-C≥100mg/dL

,充血性心衰史)极高危患者<55mg/

dL且降幅≥50%2019ESC/EAS指南

ESC

已经接受最大耐受剂量他汀治

疗，2年内再发血管事件，LDL-

C降低至<40

mg/

dLAACE/

ACE指南台湾高风险指南ACS合并糖尿病患者：<55mg/dLAHA/ACC指

南ADA糖尿病指南.ASCVD合并糖尿病的患者

未明确

目标值，

但>70

mg/dL

仍需进行强化

降脂治疗ATP:美国胆固醇教育计划-成人治疗组(ATP)ACC/AHA:美国心脏病学会/美国心脏协会ESC/EAS:欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会AACE/ACE:美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学院

HF:家族性高胆固醇血症HeFH:杂合子型家族性高胆固醇血症超高危患者≤55mg/dL极高危患者70

mg/dL

为加非他汀治疗的阈值

降幅≥50%1.Circulaton.2018Nov10:CIR0O0000000000625.;2.EndocrPract2017Apr;23(Suppl2)

:1-87.3.CatapanoALeal

Rev

Esp

Cardiol(EnglEd).(2017)4.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版):5

JFormosMedASSDc.2017目标值≤130mg/dL1988APTI

指南1994

2004

2016极高危患者≤70mg/

dL或降幅≥50%20172018CHD患者目标值≤100mg/dLAPTⅡ指南

APTⅢ指南ESC/EAS指南；中国指南ACC/AHA指南

NLA建议Apr;116(4):217-248早期降脂治疗(1990年前研究使用的降脂疗法)Oslo研究5(1972年)·

饮食+戒烟LRC研究4(1973年)·

胆酸螫合剂POSCH6

(1975年)·

回肠部分切除术CDP研究2(1966年)·

氯贝特·

烟

酸Upjohn

研究3(1969年)·考来替泊1960s

1970s

1980年HHS研究7(1980年)·吉非罗齐·

1959年马普研究所发现羟

甲戊二酰辅酶A还原酶·

1976年美伐他汀，未上市·

1987年洛伐他汀，首个上市他汀·

1988年辛伐他汀，4S研究的主角·

1997年阿托伐他汀，“涡轮

他汀”·2002年瑞舒伐他汀、匹伐他

汀他汀---LDL-C

干预的一线用药LDL-RPCSK9PCSK9Acetyl-CoAβ-Hydroxy-β-methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)reductaseMevalonateDimethylallyl

pyrophosphateLDLGOALLS研究和STATT研究

·肯定了他汀可强效降低LDL-C4S研究

·奠定了他汀在冠心病二级预防中的地位HPS等一系列研究

·将他汀治疗从冠心病二级预防推向一级预防4S和HPS研究的延长研究

·

汀、

：相比安慰剂，他汀治疗IDEAL研

究

和A-to-Z研

究·论证了强化他汀治疗的利与弊局限性：他汀“6现象”,大剂量他汀安全性，对LDL-C达标的高要求不增加癌症风险长期治疗的理念持久获益确立了他药理作用：能够抑制胆固醇合成限速酶，即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶，

减少胆固醇合成，同时上调细胞表面低密度脂蛋白受体(

LDLR),

加速血清

LDL

分解代谢不良反应：肝功异常(肝酶升高)、新发糖尿病、肌肉并发症(肌痛、横纹肌溶解)

等。用法用量：每天服用一次，晚上睡前服用为佳他汀类药物降胆固醇强度药物及剂量高强度(每日剂量可降低LDL-C≥50%)阿托伐他汀40～80mg

瑞舒伐他汀20mg中等强度(每日剂量可降低LDL-C25%～50%)阿托伐他汀10～20mg

瑞舒伐他汀5～10

mg氟伐他汀80mg洛伐他汀40mg匹伐他汀1～4mg普伐他汀40mg辛伐他汀20～40mg血脂康1.2

g他汀类药物中国成人血脂防

治指南推荐中等强度他汀近来2个针对大剂量他汀是否获益更多的大型meta

分析研究分别纳入

10项RCT研究(41778例)和47项研究(175232例),结果均显示，与中

小剂量他汀相比，大剂量/强化他汀

治疗并不能显著降低全因死亡和心

血管性死亡；但肝酶和肌酶升高等

AEs风险则明显增加。大剂量他汀获益有限，但不良反应倍增4.481.66

1.12

1.

34肌溶解急

性

能√

与中小剂量他汀治疗组相比，强化他汀组治疗

的不良反应风险显著增加Clin

Ther.2007

Feb;29(2):253-60JAMA.2011,305(24):2556-64BMJ2013.346.f880Int

JCardiol.2013.166.431OR9.

97EurHeartj2011.32.140912108倍剂量8倍剂量3040

50

60

70

80他汀剂量(

mg)Knopp

RH.N

EnglJ

Med.1999;341(7):498-511.SteinE.Am」Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.通过增加他汀剂量提高LDL-C

降幅的效果有限进一步降低约18%的

LDL-C降低6%他汀“6”原则降低6%降低6%L

D

L

-

C

降

低(

%

)·谷丙转氨酶和谷草转氨酶是反映肝功能状态的重要指标。在没有其他疾病因素影响的情况

下，如果其中一个转氨酶指标超过正常值的三倍以上，就应该及时停用他汀并进行保肝治

疗。·转氨酶轻度升高(未超过正常值上限的3倍),如果总胆红素异常升高并超过正常值上限的

2倍以上，也应及时停止使用他汀药物，并进行保肝治疗。·

肌酸激酶水平超过正常值上限的4倍以上，无论是否出现肌肉痛或肌无力，都应立即停止

用药。·肌酸激酶水平升高但未达到停药的4倍上限，出现肌无力或肌肉不适(如肌肉痛等不良反

应),应及时停用他汀类药物。他汀停药的指征---安全性监测指标血糖升高不是停药指征胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收胆固醇吸收抑制剂粪胆固醇排泄他汀胆汁胆固醇膳食胆固醇VLDL胆固醇合成内源性外源性肠道药理作用：在肠道刷状缘水平通过与NPC1L1相互作用从而抑制饮食和胆汁胆固醇

在肠道的吸收，而不影响脂溶性营养素的吸收。不良反应：不良反应轻微，多为一过性。依折麦布主要为头痛、消化道症状，与他汀

类联用可发生转氨酶增高和肌痛等。海博麦布主要为乏力。用法用量：-依哲麦布：10mg/d,

一天内任一时间服用。-海博麦布：10mg

或20

mg,

每天1次。注意事项：依折麦布与胆酸螯合剂合用时，应在服用胆酸螯合剂前2

h

以上或在服用之后4小时以上服用本品。不推荐海博麦布与贝特类如非诺贝特联用。胆固醇吸收抑制剂PCSK9蛋白一—降脂治疗中的重要靶点PCSK9

抑制剂第一代：PCSK9单克隆抗体。依洛优单抗和阿利西尤单抗，每两周一次皮下注射。第二代：靶向PCSK9mRNA的药物，包括小干扰RNA制剂和反义寡核苷酸制剂。英克司兰(

Inclisiran)

就是PCSK9小干扰RNA制剂，一年两次的皮下注射。第三代：分为两类①环肽类药物，如MK-0616

。MK-0616是口服剂型的PCSK9i它是可通过消化道吸收

的合成的小分子环状肽类，能阻断PCSK9蛋白和LDLR的结合。②融合蛋白如Lerodalcibep(LIB-003),它含有PCSK9的结合域，阻断PCSK9功能。PCSK9抑制剂家族PCSK9i

的探索之旅2003年2004年Nabil

Seidah首次

发现神经凋亡调控

转化酶1(NARC-1)

1NARC-1是引起常

染色体高胆固醇血

症的致病基因；NARC-1正式更名

为PCSK92新英格兰医学杂志报道了3个临

床一期试验，证实PCSK9单克隆抗

体显著减少健康志愿者和无家族

性高胆固醇血症的受试者LDL

胆

固醇；抗PCSK9药物迅速成为降脂

治疗研究的热点71.Seidah

NG

et

al.Proc

Natl

Acad

SdiUSA.2003

Feb4;100(3):928-33.;2.AbiladelM

et

aLNat

Genet.2003;34(2)154-6.3.Benjannet

Set

al.JBiol

Chem.2004

Nov19;279(47):4965-75.;4.CohenJet

al.Nat

Genet.2005Feb;37(2):161-5.Epub2005Jan16.Cohen

JCetal

NEngJMed.2006Mar23;34(12):1264-72.6.HortonJD,et

al.JLipid

Res.2009;50:5172-5177.7.SteinEA,et

aL.N

EngLJ

Med.2012

Mar²2;36(12):1108-18.;8.Do

RQ,et

aL

Curr

Cardiol

Rep.2013;15(3):345.9.https://cinicalrials.gav2015年7月24,由赛诺菲和

再生元联合研发的阿利西尤单抗(Alirocumab)

获美

国FDA批准，成为美国首个

上市的PCSK9i9研究表明，在PCSK9功能缺失

突变患者中，LDL-C降低28%,

冠心病风险降低

88%52013年阻断PCSK9

作用途径可

降低LDL-C82005年PCSK9功能

缺失型突变

降低LDLC

水平42009年确

定PCSK9

可在细胞外

起作用6动物实验表明，PCSK9过度表达引

起LDLR减少，LDL升高3个2006年2015年2012年阿利西尤单抗依洛尤单抗公司赛诺菲再生元安进分子量146

kDa141.8

kDa剂量75/150mg

qzw300mg

Q4w140

q2w/420

q4wEC507.994.45半衰期(天)17-2011-17Ig类型IgG1IgG2生物利用度85%72%抗体类别全人源(第二代)全人源上市状态已批准已批准高

100%mouse~30%mouse5%-10%mouseHighly

immunogenic100%humantill

immunogenicMouse

variable

May

be

less

immunogenic全鼠源(第1代)人鼠嵌合(第2代)人源化(第3代)全人源(第4代)nunogenic

低

uu

…human1st

generation

2nd

generation

3rd

generation4thgenerationHuman

variableHumanvariableMouseconstantMouse

constantGenetically

engineered

mice抗原orSignalingmoleculeB-cell

isolation

B-cell

creeningetlnbaatwariconsmausHMHumanvariableMouseconstantHumanvariable

Human

constantAntibody

gene

isolationMolecular

cloningEC50:半数有效浓度全人源单克隆抗体免疫原性越高危，越获益HR=0.85;95%CI:0.78-0.93HR=0.84;95%CI:0.74-0.

97HR=0.77;95%CI:0.61-0.

98HR=0.76;0.

87HR=0.64;95%CI:0.35-1.12HR=D.85;95%CI:0.73-0.98HR=0.71;95%CI:0.56-0.90HR=0.67;95%CI:0.44-1.01HR=0.23;95%CI:0.08-0.681516%23%

24

%

36

%1

5%

2

9%

33%77%1.SchwartzGG,etaLN

EnglJMed.2018;379(22):2097-2107.;2.Datafrom

ESC2018:AlirocumabandCardiovascular

Outcomes

in

PatientswitAcute

CoronarySyndrome(ACS)and

DiabetesPrespecified

Analyses

of

ODYSSEY

OUTCOMES.;3.Daa

from

ACC

2019:Patients

with

Acut

Coronay

Syndrome,Elevated

AtherogenicLipoproteins,andPrior

Coronary

Artery

Bypass

GraftingDerive

LargeAbsolute

Benefit

FromAlirocumab:Insights

Fromthe

ODYSSEY

OUTCOMETrial;4.JukemaJw,et

aL

JAm

Col

Cardiol.20i9;50735-1097(19)33921-x.ODYSSEYOUTCOMES系列研究死亡基线LDL-C≥100

mg/dl1MACE

CABG3Poly-V4°

总体人群1基线LDL-C

≥100mg/dl1CABG3

Poly-V4°总体人群1

糖尿病295%CI:0.65-*三血管床安慰剂平均降低59%(95%CI

58-60),P<0.000011

mmol/L依洛尤单抗0.78

m

l/

(I

--C130

mg/dl(IQR

19-45

mg/dl)24

487296120144

168随机后时间(周)mmol/L)平19水4DQR

0中位LL的m达FOURIER系列研究Cardiovasculardeath(OLE

Period)HR

0.77(95%Cl0.60-0.99)P=0.044.45%3.32%2.7-2.4-2.1-1.81.51.2-0.9-0.6-0.3-0.0-122

3Years

inOLE5%14%2%1%0%10492816958463523117DLC(mmo(LDL(mgldL(23%·最大特点：增加依从性·皮下给药，首次给药后间隔3个月给药一次，之后每6个月给药一次，维持期一年只需给药2次·是一种双链siRNA,

可利用RNA干扰内在过程并阻

断PCSK9的肝细胞生成·

与PCSK9的mRNA前体特异性结合，阻止其翻译和

PCSK9的产生·PCSK9蛋白的减少促进LDLR的循环，增加血浆

LDLC的摄取和降解，降低LDL-C水平↓pCSK9=[LDL

scavengingLDL-RLDLscavenging小干扰RNA药物——Inclisiran英克司兰的药代动力学排泄·

16%的英克司兰通过肾脏清除从血浆中排出·

终末消除半衰期约为9小时，多次给药无蓄积·给药48小时后，血浆中已无法检测到英克司兰，其药代动力学与药效动力学存在分离现象代谢·英克司兰主要通过非特异性核酸外切酶缓慢降解为较短的

不同长度的无活性核苷酸·英克司兰不是常见药物转运蛋白的底物，预计它不是细胞

色素P450的底物，与其他药物没有相互作用分布·

有肝脏高摄取率和选择性：通过特异性地识别并结合主要

表达于肝细胞表面地ASGPR受体，英克司兰快速被摄取并

分布于肝脏。吸收·皮下注射约半小时后，血浆中即可检测出英克司兰，约4小

时达到峰值。给药后48小时内浓度达到无法检测的水平。类克司兰钠注射液说明书安慰剂10%

-HR=0.75,95%CI0.60-0.94,p=0.013Inclisiran2%

-治疗风险患者数量：1819

179817451708167016371622158739安慰剂183318121782

175

4172616941678165250英克西兰70140210280350420490560630时间(天)第540天，

Inclisiran

vs.安慰剂MACE发生率分别为7.4%

vs9.5%(HR=0.75,95%CI0.60-0.94,p=0.013)第540天，

Inclisiran

vs.安慰剂致死性和非致死性心梗发生率分别为1.9%

vs2.3%(HR=0.81,95%CI0.51-1.29,p=0.380)第540天，

Inclisiran

vs.安慰剂致死性和非致死性卒中发生率分别为0.7%

vs0.9%(HR=0.80,95%CI0.39-1.67,p=0.559)ORION系列研究MACE

作为预先设定的探索性终点分析，包括非判定的心血管死亡、心脏骤停、非致死性心肌梗死、或致死性和非致死性卒中。本研究作为linclisiran

降低心血管事件的初步证据，有待以心血管事件结局为主要终点的RCT研究(

ORION-4

和

VICTORION-2Prevent)进一步验证。1.KalskK

Rayetsl

Eu

HeatJ

2022

Nov4hae⁹4MACE

风险降低MACE的累计发生率8%-6%4%-12%-0%K90*

提

出rcsansr9●

PCSK9单抗结合血浆中的游离PCSK9蛋白●胞外阻断

PCSK9蛋白与结合LDL受体，无法干预胞内PCSK9蛋白作用●

肝脏合成PCSK9蛋白代偿性增加●循环PCSK9蛋白水平代偿性升高(~10倍)●英克司兰干扰PCSK9mRNA,上游阻断PCSK9蛋白合成●胞内和胞外两条途径降低PCSK9蛋白的水平●

肝脏合成PCSK9蛋白减少●循环PCSK9蛋白水平降低英克司兰从上游阻断肝脏PCSK9蛋白的合成，与PCSK9单抗有本质区别英克司兰从上游阻断肝脏PCSK9蛋白合成PCSK9单抗通过蛋白结合抑制循环PCSK9蛋白英克司兰与单抗机制对比英克司兰的用法说明初始剂量3个月

6个月

6个月3

15轻

度(

Child-Pugh

A级)或中度(

Child-Pugh

B级)肝功能不全

患者无需调整剂量尚未获得重度肝功能不全(

Child-PughC级

)患者的数据重度肝功能不全患者应慎用英克司兰每次注射1.5

mL溶

液◆1.5ml:284

mg(按英克司兰计)◆

水作为稀释剂◆25°下保存，无需冷藏漏用不到3个月，应按照患者原定时间表继续使用

英克司兰初始剂量轻度、中度或重度肾功能不全患者或终末期肾脏疾病患者无需

调整剂量。对于需透析的患者，建议给药后至少72小时内不应进

行血液透析。老年患者(年龄≥65岁)无需调整剂量漏用超过3个月，应开始新给药时间表【特殊人群】【给药方案】【用法用量】正常给药方(1-3-6)英克司兰纳注射液说明书初始剂量普罗布考●药理作用：通过掺入LDL颗粒核

心中，影响脂蛋白代谢，使LDL

易通过非受体途径被清除。●不良反应：常见不良反应为胃肠

道反应，也可引起头晕、头痛、失

眠、皮疹等，极为少见的严重不良

反应为QT间期延长。●用法用量：0.5

g/次，2次/d●

代表药物：考来烯胺、考来替泊、考

来维仑等。●

药理作用：胆酸螯合剂为碱性阴离子交换树脂，可阻断肠道内胆汁酸中胆

固醇的重吸收。●不良反应：常见不良反应有胃肠道不

适、便秘、影响某些药物的吸收。-

考来烯胺5

g/

次，3次/d;-

考来替泊5

g/

次，3次/d;-考来维仑1.875

g/

次，2次/d胆酸螯合剂·

贝派地酸(

Bempedoicacid)是一类新型

的非他汀类降脂药·抑制肝脏胆固醇的合成，靶点在HMGCoA

还原酶上游水平的ATP柠檬酸裂解酶(

ACL),

通过甲戊二羟酸途径抑制肝脏胆

固醇合成·前体药物，需经过超长链酰基辅酶A合成酶

1(

ASCVL1)的转化而成为活性成分，ASCVL1不在骨骼肌表达·180mg

Qd口服非他汀口服抑制LDL-C合成药物--------Bempedoic

AcidLiverLDL.:lowdensitlipoprotein;HMGCoA:

3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeA;

NADPH:nicotinamideadeninedinuleotidephosphate;ATP:adenosine

tiphosphate;TCeticarboylicacid.HMG-CoAreductaseHMG-CAAcety-CoAATPcitatetaseCitrateHepatocyteCholsterolMevalonicacid2NADPH+H+HMG-CoAreductase

inhibitorssatins)

2NADP+Bempedoic

acidCoACFatalorNonfatalMpocadal

lnfarcionDCoronayRevascuarzationAFaurComponenMACEPimaynd

PoingBThrecCompNo

at

FiskPlactbo

69Bempedoic69

aidonenMACECumulative

Incidence

(6)Monthssince

RandomizationCumulative

Incidence(6)Cumulative

Incidence(%)Meth

snceRandomiztienNo.at

RiskPlacebo69786779657964016206555105252412075355Bempedoic6992681665464726293610652572601124055674acdMosthsince

Randomiztion786286883656636861935212649127955462926859674566046457629854532724131759180Monthssince

RandomizationNo

at

RiskPacebo

6978680362364696289610452002582124752757Bempeoboic69926832668965206355619053462661127357374acidNo

at

iskPlacebo

697868396704657864206265382654130456264Bempdoic69926865676766366498635455162767133760381acd·前期的II

期临床研究证实贝派地酸180mg单药降低LDL-C的幅度为30%,和依折麦布联用降低

LDL-C的幅度为48%·

Ⅲ期临床研究CLEAR-Tranquility、CLEAR-Serenity、CLEAR-Wisdom、CLEAR-Harmony研究

先后证实了在他汀不耐受人群、小剂量他汀人群、家族性高胆固醇人群(

HeFH)中降低LDL-C

幅度为13.9-28.5%CLEAR系列研究Cumulative

Incidence(%)药物常用剂量最大剂量

用药时间食物影响他汀类药物阿托伐他汀10~20

mg/d80mg/d

固定时间不受影响瑞舒伐他汀5~10

mg/d20mg/d

固定时间不受影响辛伐他汀20~40mg/d80mg/d

睡前不受影响洛伐他汀40

mg/d80mg/d

晚餐时食物促进吸收匹伐他汀2~4mg/d4mg/d

睡前不受影响氟伐他汀80mg/d80

mg/d

睡前不受影响普伐他汀40mg/d40mg/d

睡前不受影响胆固醇吸收抑制剂依折麦布10

mg/d10

mg/d

固定时间不受影响海博麦布10~20

mg/d20mg/d

固定时间不受影响PCSK9抑制剂阿利西尤单抗75mg,每2周1次150mg,每2周1次固定时间不受影响依洛尤单抗140mg,每2周1次420mg,每4周1次固定时间不受影响降胆固醇药物临床应用总结药物妊

娠

哺

乳

老

年

肝

损肾损害期

期

人

害

轻

度中

度

重

度阿托伐他汀×

×

√

×*瑞舒伐他汀×

×

√

×

*√

×辛伐他汀×

×

√

×*√洛伐他汀×

×

√

×*

√√匹伐他汀×

×

√

×*O氟伐他汀普伐他汀××××√√×*×*√×依折麦布O√

×*海博麦布○

O

√

×*阿利西尤单抗O

×

√

△依洛尤单抗O

×

O

△降胆固醇药物特殊人群应用o血脂药物治疗干预靶点-----一片暗淡的HDL-C他汀类(1987

FDA)胆固醇吸收抑制剂(2002FDA)

PCSK9单克隆抗体(2015FDA)Bempedoic

acid(2020

FDA)Evinacumab(2021FDA)Inclisiran(2021

FDA)治疗靶点

LDL-CTG

HDL-C

Lp(a)贝特类(1992

FDA)

烟酸类(1950s)胆固醇酯转运蛋白

(CETP)抑制剂(I

期)贝特类(1992

FDA)烟酸类(1950s)高浓度鱼油(存在争议)3.MachF,etal.EurHeart

J.2020;41(1):111-188.4.LaleTokgozoglu,etal.EurHeartJ.2022:43(8):807-817.5.https//let2/studio/nct0402452Pelacarsen(正在开展IⅢI期试验)1.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版).中国循环杂志.2016;31(10):937-53.2.Grundy,S.M.etal.JAmCollCardiol.2019;73(24):e285-e350.调脂

药物烟酸路尽·

HPS2-THRIVE研究失败：对低HDL-C水平的CVD患者也没有显著益处

新发糖尿病(升高19%),潮红，瘙痒发生率高·

AIM-HIGH研究失败：

随访2年时的HDL胆固醇较基线时的35mg/dl

升高了25%

随访3年后，烟酸组与对照组的主要终点事件发生率基本相同研究由于无效结果而提前终止CETP抑制剂遭遇滑铁卢·Evacetrapib、Torcetrapib

和Dalcetrapib

失败REVEAL研究：Anacetrapib

(

安塞区匹)失败的结果：调节高密度脂蛋白以减轻心血管事件There

are

no

dead

ends

inlife,only

dead

end

thinking.OrrinWoodward对HDL

的研究----期待光明血脂药物治疗干预靶点-----雾里看花的TG治疗靶点

LDL-C他汀类(1987FDA)调脂药物

胆固醇吸收抑制剂(2002FDA)P

CSK9单克隆抗体(2015FDA)Bempedoic

acid(2020FDA)Evinacumab(2021FDA)Inclisiran(2021FDA)贝特类(1992

FDA)烟酸类(1950s)高浓度鱼油(存在争议)贝特类(1992

FDA)烟酸类(1950s)胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂(III

期)Pelacarsen(正在开展IⅢI期试验)3.Mach

F,etal.EurHeartJ.2020;41(1):111-188.4.LaleTokgozoglu,etal.EurHeartJ.2022:43(8):807-817.5.https//let2/studio/nct0402452TG

HDL-CLp(a)1.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版).中国循环杂志.2016;31(10):937-53.2.Grundy,S.M.etal.JAmCollCardiol.2019;73(24):e285-e350.富含甘油三酯的脂蛋白在动脉粥样硬

化中的因果关系一些指南建议将非HDL-C作为治疗的

次要目标对甘油三酯的重新认识Chylomicron

CMRLRPVLDLC-Ill

(B-100VLDLIDL,VLDL-RDietary

FatB-

100IDLGPIHBP

1LPLVascularWall

MacrophagesAdiposeTissue&MuscleFFAs(1)《中国血脂管理指南(2023)》[3]TG>5.6mmol/L

时，可采用贝特类药物、高纯度w-3

脂肪酸或烟酸类药物治疗，减少胰腺炎风险(

I,C)ASCVD患者及高危人群接受中等剂量他汀类药物治疗后如

TG>2.3mmol/L,可给予非诺贝特或苯扎贝特或高纯度

w-3

脂肪酸进一步降低

ASCVD

风

险(IIb,C)。(2)《高甘油三酯血症临床管理多学科专家共识》[4]接受他汀类药物治疗的ASCVD

患者及ASCVD

高危人群若仍存在HTG,建议加用处方

级

w-3

脂肪酸或贝特类药物(优选非诺贝特),以降低ASCVD

残余风险。(3)2023

AHA/ACC

慢性冠心病患者管理指南5只有严重的高甘油三酯血症(

TG≥500mg/dL

即5.65mmol/L)患者才应考虑使用非诺贝特，

以降低急性胰腺炎的风险。此外，降脂药物联合应用是血脂异常干预策略的基本趋势，尤其是针对他汀类药物治疗后

TG

仍

升高的高危

ASCVD患者，《中国血脂管理指南(2023)》【3明确提出可联合贝特类药物以降

低

ASCVD

风险，具体而言，他汀类药物(中等强度)+非诺贝特适用于LDL-C达标、TG2.3~

5.7mmol/L

的高脂血症患者，可以降低其主要不良心血管事件风险。指南中甘油三酯治疗的建议代表药物：非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等。药理作用：通过激活过氧化物酶增殖体激活受体α(

PPARα)和激活酯解酶而降低血清

TG水

平和升高HDL-C

水平。不良反应：与他汀类类似。用法用量：-非诺贝特片0.1g/次，3次/d;-微粒化非诺贝特0.2g/

次，1次/d;-苯扎贝特0.2g/次，3次/d;-苯扎贝特缓释片0.4g/

次，1次/d;-吉非贝齐0.6g/次，2次/d。注意事项：可能加重肌肉毒性。由于吉非贝齐与他汀类联用发生肌病风险相对较高，指南建议避免联用，但国人联用他汀类与非诺贝特的安全性尚可。贝特类药物代表药物：W3脂肪酸乙酯90软胶囊，二十碳五烯酸乙酯软胶囊等。药理作用：通过减少TG合成与分泌及

TG掺入极低密度脂蛋白(VLDL),和增强

TG

从

VLDL

颗粒中清除来降低血清

TG浓度。不良反应：w3脂肪酸乙酯90软胶囊常见消化道症状；二十碳五烯酸乙酯软胶囊常见肌

肉骨骼疼痛、外周水肿、便秘、痛风和心房颤动、关节痛和口咽痛。用法用量：-

W-3脂肪酸乙酯90软胶囊：口服，2

g/

次、2次/日或4g/

次，1次/日。-二十碳五烯酸乙酯软胶囊：与食物同服，2g/

次、2次/日。注意事项：成分来源于鱼油，对鱼类和/或贝类过敏者慎用；心房颤动或心房扑动患者住院风险增加；与出血风险增加相关。高纯度W-3

脂肪酸代表药物：烟酸、阿昔莫司等。药理作用：抑制脂肪组织中激素敏感酶活性、减少游离脂肪酸进入肝脏和降低VLDL分泌。大剂量时具有降低

TC、LDL-C和TG以及升高HDL-C的作用。不良反应：最常见的不良反应是颜面潮红，其他有皮肤瘙痒、皮疹、肝脏损害、高尿酸血症、高血糖、棘皮症和消化道不适等。该类药物不良反应多，且未显示有心血管

保护作用，已不推荐作为预防ASCVD的降TG

药物。烟酸类药物·是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事

件驱动的临床研究·

共纳入10497例(66.9%患有心血管病)糖尿病患者·

MACE包括心肌梗死、缺血性卒中、冠状动脉

血运重建治疗、心血管死亡·甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇明显降低

(下降26%至28%),但心血管终点事件发

生率并无下降·

安全性方面，肾脏不良事件和静脉血栓栓塞

事件发生率增加，但总肝脏不良事件和非酒

精性脂肪性肝病发生率降低PPAR-α

激活剂Pemafibate

(培马贝特)PROMINENT研究(2022)是一种选择性PPAR-α调节剂，可通过特异辅因子调节特异性靶基因，规避贝特类药物的非选

择性Ⅲ期试验结果表明可显著改善2型糖尿病和高甘油三酯血症患者的血脂谱和胰岛素抵抗适用于轻中度TG升高1.ANGPTL3抑制剂①ANGPTL3单抗：Evinacumab

是一种重组全人源的靶向血管生成素样蛋白3

(ANGPTL3)的IgG4亚型的单克隆抗体。②ANGPTL3反寡义核苷酸：Vupanorsen

是一款靶向ANGPTL3mRNA的反义寡核

苷酸药物，TRANSLATE-TIMI70试验显示其可显著降低非HDL-C水平；TG和ANGPTL3水平均呈剂量依赖性降低。2.Ap

oCⅢ

抑制剂：AKCEA-APOCIII-LRx是一种反义RNA药物，旨在抑制肝脏中apoC-3的产生，从而降低TG水平。同时干预非HDL-C的药物

(TG+LDL-C)ApolipoproteinCIII(volanesorsen)

Lipoprotein

lipaseANGPTL3(evinacumab,volanesorsen)ANGPTL4—ApolipoproteinAv

→ProteoglycanEndothelialcell·LPL把甘油三酯水解成游离脂

肪酸和甘油单酯，LPL的活性是

清除循环中富含甘油三酯脂蛋

白速率的决定因素。·LPL的功能缺失突变与更高的

甘油三酯水平和冠状动脉疾病

的存在显著相关。此外ANGPTL3同样抑制内皮脂酶(EL)的功能。·抑制ANGPTL3的功能可以抑

制脂蛋白脂肪酶以及内皮脂肪

酶，从而降低LDL-C、VLDL-C、

HDL-C以及TG水平。Triglyceride-richlipoproteins(TGRL)+FreeFatty

Acids靶向肝脏ANGPTL3(血管生成素3)mRNA

反义寡核苷酸药物ANGPTL3是脂蛋白酯酶(

LPL)天然的抑制剂·

目前常见的口服w-3

脂肪酸类处方药有两种：W-3脂肪酸乙酯90(

EPA乙酯

+DHA乙酯)、二十碳五烯酸乙酯(

EPA乙酯，IPE)。·

2023年Meta

分析，当w-3

脂肪酸以2g/d

以上剂量应用时，可降低甘油三酯和

非高密度脂蛋白胆固醇(非HDL-C)

水平。·

RUDUCE研究：Vascepa

作为辅助疗法用于降低高TG成人心血管事件风险。w-3高纯度鱼油治疗HTGVascepaLovaza药品类Omega-3脂肪酸降脂剂Omega-3脂肪酸降脂剂品牌Amarin制药公司葛兰素史克公司通用名二十碳五烯酸乙酯或二十碳五烯酸乙酯(EPA)二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)包装胶囊胶囊服用方法●每天4克，分次服用(与食物一起服用)●吞下整个胶囊。●请勿打开、咀嚼、溶解或压碎。●每天4克：每日一次或两次●吞服整个胶囊。●请勿打开、咀嚼、溶解或压碎。治疗时间

依据个体差异依据个体差异适用人群成年人成年人w-3高纯度鱼油治疗HTGVascepaLovaza肌肉疼痛≥3%周围水肿≥3%便秘≥3%未报告痛风≥3%心房颤动≥3%未报告打嗝-4%消化不良-4%口味改变4%w-3高纯度鱼油副作用血脂药物治疗干预靶点----呼之欲出的LP(a)治疗靶点

LDL-C他汀类(1987FDA)调脂药物

胆固醇吸收抑制剂(2002FDA)P

CSK9单克隆抗体(2015FDA)Bempedoic

acid(2020FDA)Evinacumab(2021FDA)Inclisiran(2021FDA)贝特类(1992

FDA)烟酸类(1950s)高浓度鱼油(存在争议)贝特类(1992

FDA)烟酸类(1950s)胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂I(II

期)Pelacarsen(正在开展II

期试验)TG

HDL-C

Lp(a)3.MachF,etal.EurHeart

J.2020;41(1):111-188.4.LaleTokgozoglu,etal.EurHeartJ.2022:43(8):807-817.5.https//let2/studio/nct04024521.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版).中国循环杂志.2016;31(10):937-53.2.Grundy,S.M.etal.JAmCollCardiol.2019;73(24):e285-e350.LDL-CLp(a)apo(B)

促动脉粥样硬化机制--LDL颗粒+OxPL载体

促进血栓的形成--Apo(a)促炎症作用机制--OxPL载体·Lp(a)

由LDL样颗粒和

Apoa组成，以二硫键共

价结合·Apoa

在肝细胞内合成，

与LDL组装成Lp(a)·

三大致病成分：LDL-C、

Apo(a),OxPL

载体apo(B)人群类型样本量主要终点高Lp(a)vs.低Lp(a)主要结论Lp(a)切点健康体检人群9,238例心肌梗死Lp(a)<16.7mg/dL与Lp(a)>16.7

mg/dL高Lp(a)与心肌梗死明显相关17

mg/dL既往有CAD事件的患者7,562例复发性CVELp(a)第1三分位(<8.88mg/dL)

与Inlal第3=分位(226.45高Lp(a)与CAD患者复发性

CVFM脸独立相羊26.45

mg/dL根据中国人群的现有研究数据Lp(a)致心血管风险增高的切点值为30mg/dl接受PCI治疗的稳定!

者mg/dL既往心肌梗死患者3,864例CVE与第3四分位(18.84~41.43mg/dl)管事件发生率和心脏性死亡率

显著较高18.84mg/dL40岁以上体检人群8,500例卒中Lp(a)<26mg/dL与Lp(a)>26

mg/dL高Lp(a)与卒中显著相关26mg/dL卒中(缺血性及出血性)患者2,149例卒中Lp(a)第1四分位(<4.6mg/dL)

与Lp(a)第4四分位(>23.2mg/dL)高Lp(a)与缺血性卒中和出血

性卒中显著正相关23.2

mg/L不同人群LP(a)风险切点值·Olpasiran

是一款靶向

Lp(a)的小干扰

RNA(siRNA),

旨在降低人体