英克司兰临床合理应用解读

英克司兰临床合理应用解读1.英克司兰的降脂(

LDL-C)作用机制是什么?2.

如何把一个短链双链RNA打造成靶向肝脏的超长效降脂药?3.

英克司兰的安全性如何?4.

英克司兰的有效性证据有哪些?5.

英克司兰与其它降脂药物有什么区别?6.

英克司兰必须与其他调脂药物合用?单用效果如何?7.

英克司兰必须采用0-3-9的给药方案?8.

除英克司兰外，其他小核酸类药物的研发状况如何?英克司兰的8个临床问题--1:英克司兰的降脂(

LDL-C)作用机制是什么?贝派地酸BempedoicacidATP柠檬酸裂解酶乙酰辅酶A(线粒体

→

胞浆)丙酮酸脂肪酸β氧化(胞质)

(线粒体)PCSK9mRNA英克司兰siRNA①

肝细胞膜LDL-C受体介导的LDL-C降解是胆固醇的重要去路PCSK9

循环中70%LDL-C

转化为胆汁酸

(40%)(皮肤)

生素D3(皮肤)考来烯胺胆酸鳌合剂食物胆固醇胆汁酸依折麦布

海博麦布他汀HMGCoA还原酶甲羟戊酸NPC1L1胆固醇(体内)清道夫受体(SRB1)LDLRPCSK9单抗氨基酸、脂肪酸、游离胆固醇PCSK9mRNA细胞核1.J.Lipid

Res.2012.53:2515-2524.2.Nat

Genet2003Jun;34(2)②

LDLR与LDL-C结合，经胞吞后在溶酶体降解，降低血清LDL-C水平LDLR介导血清中LDL-C经肝细胞内吞、

溶酶体降解，降低血液LDL-C水平内体溶酶体LDL-C降解PCSK9蛋白减少肝细胞表面LDLR,

升高血液LDL-C水平内体溶酶体

LDL受体降解LDL受体PCSK9蛋白LDLRLDLR循环至膜表面PCSK9蛋白LDL-CLDL-CLDLR2.

PCSK9进入血液循环：核内体

网

格

蛋

白

成熟PCSK9蛋白可能经Furin蛋白进行二次包被的囊泡

裂解，后者结合LDL受体能力较前者弱PCSK9分泌高尔基体1.

PCSK9修饰&分泌：PCSK9前蛋白于内质网内自发催化性裂解，形

成1个成熟PCSK9蛋白及1个前结构域片段Gilles

Lambert,Barbara

Sjouke,Benjamin

Choque.J

Lipid

Res.2012

Dec;53(12):2515-24③

PCSK9:

促进LDL-C受体降解，升高血清LDL-C水平3.PCSK9与LDLR结合，促进降解两者结合后，经网格蛋白介导内吞形成囊泡，

最终形成溶酶体完成降解LDL受体LDL-C受体介导的

内吞作用内质网Nucleus↑SREBP降解溶酶体分泌④抑制PCSK9,

阻断LDLR降解，增强肝细胞清除LDL-C作用1.2002年发现PCSK9是肝细胞膜LDLR的调控因子，2015年就上市了针对PCSK9的单抗

(依洛尤单抗);2.

1998年发现dsRNA

具有基因沉默功能，2020年12月在欧洲上市了siRNA-

英克司兰，英克司兰借助细胞质中的RISC酶复合体，精准裂解肝细胞质PCSK9的mRNA,

在转录

后环节抑制了PCSK9的翻译(合成),实现了肝细胞中PCSK9基因沉默的功能；

Qira

onContain

singe-DaseeedSynoL

bjectiIOn)inVclisElinL284

mg/1.5mLLDL-C降解2.RoseroDo

RobentavoseuGreaicGScnavaitacurCardio

Rep.2013,.15:345.PCSK9单抗：中和循环中PCSK9,减少肝细胞膜LDLR降解网格蛋白包被囊泡LDL受体循

环

至

膜

表

面溶酶体肝细胞PCSK9mRNA细胞核LDL受体捕获血液中的LDL-C,降低血液LDL-C水平体PCSK9蛋白LDL受体降解PCSK9蛋白减少肝细胞表面

LDL受体，增加血液LDL-C水平内溶酶体LDL-CLDL受体PCSK9蛋白LDL受

体RNA干扰：类似基因敲除、基因沉默DNA■治疗基因突变导致的疾病：肿瘤、罕见病■治

疗病毒感染疾病：乙肝、HIV■

抑

制关键蛋白/酶功能：PCSK9、AGT、apoAmRNATranscription英克司兰(siRNA):基于“中心法则”,作用于基因转录后环节RNA

interferenceThe

mRNA

is

destroyed

before

it

istranslatedinto

protein.mRNATranslation2.Dongchao

Lu,Thomas

Thum.Nat

ReV

Cardiol.2019

Nov;16(11):661-674.3.Staniey

T

Crooke,Joseph

L

Witztum,CFrank

Bennett,etaL

Cell

Metab.2018ApT3;27(4):714-739.1.F

Crick.Nature.1970

Aug8;227(5258):561-3.Protein英克司兰：精准靶向肝脏，促进PCSK9mRNA降解，干扰PCSK9合成英克司兰通过GalNAc与肝细胞表面的ASGPR结合，通过内吞进入肝细胞

肝细胞膜去唾液酸糖蛋白受体过客链网格蛋白包被囊泡英克司兰储

存于内体英克司兰从内体缓慢释放到细胞质中，然后加载到RNA

诱导沉默复合体(

RISC)

中RISC介导引导链和过客链分离，过客链被降解引导链

将RISC定向到RISC剪切

PCSK9mRNA,

停止合成PCSK9蛋白

同一个英克司兰-RISC可先后诱导多个PSCK9mRNA裂解，

持续阻止其表达PCSK9mRNA数

量

PCSK9蛋白合成

肝细胞表面LDL受体水平

血液LDL-C水平4.TsoukaAN,etal.CurrPharm

Des.2018;24:3622-3633.5.Data

on

file.英克司兰，

Investigator'sBrochure.NovartisPharmaceuticalsCorp;2018.6.RandTA,etal.Cell.2005;123:621-629.

.

ringerNA,etD,et

.

cleic

d.2

1

1;

:.109-118.3.Khorova

A,et

al.NEnglJMed.2017;376:4-7.2806501106her7;12T0cie5ARNuCirc5

pWang21内体细胞核PCSK9mRNA

并且互补配对英克司兰

P

C

S

K

9

单

抗药物类别小干扰RNA(

小核酸)降低PCSK9mRNA的表达，阻断PCSK9合成肝细胞内产生ADA,但是现有研究未见抗药性特殊的PK及PD特征，药效不依赖于血药浓度1年2针*不超过25℃保存单克隆抗体(蛋白质)功能机制与循环中的PCSK9蛋白结合，抑制PCSK9与LDL-R结合功能位置肝细胞外(循环中)抗药性ADA产生明显，长期使用抗药性明显PK/PD常规PK及PD特征，药效依赖于血药浓度给药频次2周1针储存方式冷藏1.Wang

N,et

al.Circ

Res.2017;120:1063-1065.6.Rand

TA,et

al.Cell.2005;123:621-629.2.SpringerAD,etal.NucleicAcidTher.2018;28:109-118.

7.Rosenson

RS,etal.JAmCollCardiol.2018Jul

17;72(3):314-329.3.KhorovaA,etal

N

EnglJ

Med.2017;376:4-7.

8.LuoZ,etaljClin

Lipidol.2023

May-Jun;17(3):392-400.4.TsoukaAN,etal.CurrPharm

Des.2018;24:3622-3633.

9.

阿利西尤单抗说明书.5.Data

on

file.英克司兰.Investigator's

Brochure.Novartis

Pharmaceuticals

Corp;2018.10.英克司兰说明书.虽然都靶向PCSK9,

英克司兰与PCSK9单抗是不同类别的降脂药物①英克司兰的引导链与肝细胞内RISC酶复合体结合，识别并实现与PCSK9mRNA的23个碱基完全配对后，激活RISC酶复合体，裂解PCSK9的

mRNA,

阻断PCSK9的合成；②PCSK9合成受阻，减少肝细胞膜LDLR的降解，促进LDL-C经LDLR介导的消除，

最终降低血清LDL-C水平。小

结

：英克司兰的降脂(LDL-C)作用机制：2:

如何把一个短链dsRNA

打造成靶向肝脏的超长效降脂药?①英克司兰由21和23个碱基组成的双链RNA

(dsRNA),极易被核酸酶降解；②d

sRNA是带负电荷的极性化合物，水溶性强，难以实现跨膜转运。①siRNA的研发需要解决多个“成药性”的难题5如何靶向组织

7如何从内涵体逃逸2如何避免肾排泄4如何避免

免疫细胞识别1.Nat

Rev

Genet2015

Sep;16(9)3如何避免

核酸酶降解1

siRNA的给药方式6如何进入细胞一siRNA的化学修饰siRNA的递送系统提高小核酸分子稳定性提高小核酸药物的组织靶向性增强药物与靶点的亲和力增加小核酸药物的组织生物利用度降低小核酸分子的免疫原性增加小核酸药物的细胞摄取效率降低小核酸分子的副作用提高小核酸药物的内涵体逃逸效率siRNA成药的关键问题：dsRNA的稳定性及精准递送STCGalNAc

GalNAcGalNAcFOMePSESCGalNAcGalNAc

GalNAcOMePSESC+GalNAcGalNAcGalNAcGNA

FOMePS②

siRNA化学修饰：增加药物分子稳定性、亲和力，降低免疫原性2.Experimental

&Molecular

Medicine

(2023)55:1283-1292;■为避免RNA外切酶和内切酶的降解，

Inclisiran

由

1个2'-脱氧核苷酸、11个2'-氟核苷酸和32个2'-0-甲基修饰核苷酸组成。双联的9个3'端和5'端磷酸被硫代磷酸酯修饰(修饰的是磷酸骨架和核糖，不影响碱基及其配对)。■过客链的3'端链接3个天线样GalNAc。A.Khvorova,Oligonucleotide

therapeutics-a

new

class

of

cholesterol-lowering

drugs,New

Engl.J.Med

376(2017)4-7.英克司兰的“高级化学修饰(

EnhancedStabilityChemistry,

ESC)”Guide

StrandPassengerStrand3-Passenger-strandbioconjugateTriantennary

GalNAcBase2'-O-MethylBase2'-DeoxyBase2'-Fluoro。PhosphorothioateGilbert

Ashwell

AnatolMorell脂质纳米粒·保护未经修饰的核酸·主要输送到肝细胞，针对

其他细胞的努力正在进行·

免疫刺激N-乙酰半乳糖胺(GalNac)簇·特别针对肝细胞，效力大幅度

提高·适用于所有机制以及双链和

单链寡核苷酸②利用肝脏特异性ASGPR实现siRNA药物的肝脏靶向递送目前常用RNA药物递送系统一览1.Crooke

ST,et

al.CellMetab.2018

Apr

3;27(4):714-7392.RobertsTC,etaLNat

Rev

Drug

Discov.2020Oct;19(10):673-694,①

siRNA精准靶向肝细胞；②将极性、带负电的siRNA以胞吞的形式进入细胞内；③只阻断肝脏PCSK9的合成，不

影响结直肠、胰腺β、α等细胞

PCSK9的合成和功能；1.ACS

Omega2021,6,16259-16265EndocytosisASGREndosomeActiveRISC

Cognate

mRNACytoplasmNucleusTarget

pre-mRNAN

oXXXX

NMNmRNAdegradation英克司兰GalNAc

配基与肝脏特异的ASGPR精准结合，实现肝脏靶向英克司兰的GalNAc与肝细胞膜ASGPR特异性结合达到多个目的：recyclingwmRNAdegradationbindingV

贝次LinkerGalNAcHepatocyteASGRW放射性示踪研究显示：14C-英克司兰主要靶向肝脏雄性食蟹猴单次皮下注射[14C]-inclisiran

后，通过定量全身放射自显影测定选定组织的总放射性肝脏一18.193.7283.1326.69.046.313.411.93.06.61.40.72.837.178.212.32.74.312.912.51.75.311.513.11.34.213.112.01.25.34.84.61.06.212.210.11.06.017.611.70.73.06.14.60.53.14.14.30.2193.52.80.11.12.70.20.10.40.91.00.10.30.50.40.00.10.30.22.54.20.31.01.01.95.25.6肾脏-肺-胆囊-肾上腺-

直肠-

小肠-

胃

-脾脏-大肠-

胰腺-

心脏-

皮肤-

脂肪-

肌肉-

眼睛-

大脑-血液-

甲状腺-Lehoux

D,distribution

and

excretion

of[14C]-inclisiran.ToxicolAppl

Pharmacol.2022;443:115978.doi:10.1016/j.taap.2022.115978.1h

4h

24h

72h①血液中70%的LDL-C通过肝脏LDL受体清除②

调

控LDLR的PCSK9蛋白是由肝脏合成③靶向肝脏可精准阻断肝脏PCSK9蛋白合成，

增强LDLR功能，降低LDL-C④

防

止英克司兰影响其他组织脏器的PCSK9功

能

(调控特定细胞对胆固醇的利用)为什么要强调英克司兰靶向肝脏?1.1Huang

M,et

al.Metabolism

2019May;94:88-95.

4.Lancellotti

Patrizio,Oury

Cécile.N

EnglJMed.2017,376:e38.3.KhvorovaAnastasia.N

EnglJ

Med.2017,376:4-7.2.Guo5,et

aL

Adv

Exp

Med

Biol.2020;1276:137-156.

5.

Rose

Q

Do,et

al.

Curr

CardiolRep.2013,15:345

.26英克司兰过客链3'-

确保精准靶向肝细胞CalNAcsiRNAConjugateoamdono

mPR

Clathnin-coatod

vsicle无GalNAc

有GalNAc1.BiotechnolAdv.Sep-Oct2019;37(5):801-825.2.MolTher.2020Aug5;28(8):1759-1771.3.SignalTransduction

andTargeted

Therapy(2020)5:101NUCLEUSGalNAC5

C-0-A-C

GalNAc

3GalNAc1287□

肝脏口非肝脏88-□肝脏口

非肝脏GalNAcCYTOPLASMw

w

mRNAM000000000*0

DNAEnooo血液中英克司兰血液中英克司兰肝脏中英克司兰2天PCSK9蛋白水平(

PCSK9及LDL-C水平))无关----英克西兰被肝细胞摄取、少量肾脏排泄，迅速从血浆中消除；英克司兰抑制PCSK9合成，降低LDL-C具有一定滞后性肝脏中英克司兰LDL-C水平药动学显示：英克司兰被肝脏富集，血药浓度与药效学1.JClin

Pharmacol2023Aug

172.Fitzgerald

Ket

al

NEnglJMed2017;376:41-51PCSK9水平

英克司兰药物浓度PCSK9mRNAPCSK9

蛋白水平

LDL-C水平2天0天0天1天1天药动学显示：英克司兰被肝脏富集，血药浓度与药效学(

及LDL-C水平)无关---肝细胞中英克司兰保持稳定，mRNA迅速降低，2周左右PCSK9蛋白显著降低，1个月左右LDL-C水平显著降低50%血液中英克司兰

肝脏中英克司兰血液中英克司兰肝脏中英克司兰0天

15天

30天PCSK9蛋白水平

LDL-C水平PCSK9蛋白水平一

LDL-C水平0天

15天

30天1.JClin

Pharmacol2023Aug

172.Fltzgerald

Ketal

N

EngLJ

Med2017;376:41-51PCSK9水平英克司兰药物浓度PCSK93:

英克司兰的安全性①基因安全性：

RNA

信息会不会逆转录到DNA?dsRNA

会不会误伤其它蛋白mRNA?②特殊人群安全性：肝、肾功能不全、老年人、儿童、妊娠和哺乳妇女③药物相互作用ClinicalPharmacologyConsiderationsfortheDevelopmentofOligonucleotideTherapeuticsGuidanceforIndustryAdnoalcoplerare

aailane

froniceofCowmukratiaer.DwsiouofDnug

hforwathowCenrfurDrug

EihafiaeandRcinarchFoodad

Dnug

Adninatashw10007

New

HaapuhirAe,Mondak

dg.eFoorSiherSpring.MD20993-0002Fhone:855-543-3784ar30J-796-3400;Fae:307-431-6353Enail:dugioAsgowUS.Departmnt

ofHealth

and

HumanSenicesFoodandDrugAdministrationCeaterforDragEvaluationandResearch

(CDER)June2024ClinicalPharmacologyFDA对寡核苷酸类药物(siRNA,ASO,miRNA,mRNA)的安全性评估要求developmentofoigonuclotidetherapeutics.Topicscoveredintheguidanceinclude(1)characterizing

thepotential

for

QTointorval

prolongation,(2)performingimmunogenicny

riskas05sment,3

charactorzingthe

impactof

hepatic

andrenalimpairmert,and(4)asessing

thepotentalfordrug-druginteraclions.Why

Is

This

Guidance

Important?ThisFDA

gudance

is

importantbecauseoligonucleoticetherapeutiesrepresenta

rapidyexpandngtherapeuniemodalfywihagrowingnumber

of

drugsindevelopment

for

treatrng

bothWhat

is

an

OligonucleotideTherapeutic?Oigonucleotidetherapeuticsare

abroadcategoryofsyitheticalymodfed

RNAorPNADNAhybridsdesignedtospecificaly

bindtotarget

RNA

sequences

to

alter

RNAand/ordownstreamproten

expression.These

therapeutics

can

differ

in

theirmechanismofaction,structure,chemicalmodifications,sizesequence,deliverystrategy,andthepresence

orabsenceofother

moietieslike

smallmolecules,proteins,orantibodies.ClinicalPharmacologyConsiderationsfortheDevelopmentofOigonucleotideTherapeutics()ClinicalPharmacologyConsiderationsfortheDevelopmentof

OligonucleotideTherapeuticsWhat

is

Recommended

inThisFDAgukdance

recommendsconductingspocificclinicalpharmacologyevaluationsduringthetheandprovided

herein

help

to

ensure

that

consistentapproachesareuized

inthedevekopment

ofthesenovaltheraplesbytakingintoconslderationuriquephamacobocalproperiesdevelopmentchallengas

assoclatedwithollgonucleotidetherapeutics.GuidanceSnapshotrareandcommondiseases.The

recommendationsFinalGuidancefor

Industry■英克司兰是单纯的dsRNA,

属于极性/

水溶性成分，携带负电荷，无法自由穿

越核膜；■英克司兰缺乏HIV病毒(

RNA)

所特有的逆转录酶

(

RT)、

整合酶

(

IN)、基质蛋白

(

MA)、

病毒蛋白R等，无法形成相应的cDNA,

无法形成预整合

复合体(

PIC),

而PIC是病毒cDNA通过核孔进入核内所必须的结构。①

英克司兰基因安全：

siRNA信息不会逆转录到DNANuclearexportCrm1,

eIF5A,NupsTranscriptionTat,TAR/P-TEFbUncoatingNuclearimportCA,IN,MA,Vpr,Nups,TNPO3CD4CCR5/CXCR4RTReverse

transcriptionGag,Pol,

Accessory

proteins,ESCRT-I,Alix,TSG101Attachment

andEntrygp120,gp41,CD4,CCR5Synthesisand

packaging

of

viral

proteinsIntegrationLEDGF,NupsMaturationProteaseMature①

英克司兰基因安全：不会误伤其它重要蛋白mRNA■英克司兰的引导链(反意义链)的23个碱基是精心筛选自PSCK9mRNA

的特定连续区

域的互补链，经过了NIH

数据库的比对，具有专属性和特异性。■研究证实，英克司兰的引导链只能与PCSK9的mRNA

的23个碱基完全配对。也只有完全

配对后才能激活RISC酶复合体，启动裂解mRNA

的作用。■裂解后的mRNA

片段因为没有完整的5′-帽子和3'-poly-A

尾巴，也不可能再作为完整

的

mRNA

而

翻

译

出

未

知

/

有

害

蛋

白(有专家担心切割后的mRNA翻译出有害蛋白)。■英克司兰引导链的23个碱基的选择至关重要，必须保证只能识别/结合PCSK9的mRNA

上的23个连续互补的碱基。·

英克司兰主要由核酸酶代谢为无活性的核苷酸，肝功能损伤对药物影响小1·

ORION-6:

英克司兰用于轻中度肝损伤患者无需调整剂量2·

尚无重度肝功能损害(

Child-Pugh

C级)患者的数据；重度肝功能损害患者

应慎用本品·

英克司兰大多数反义链被肝脏消除(82.5%),只有少部分经过肾脏3·ORION-7:英克司兰用于轻、中、重度肾损伤患者无需调整剂量4·

血液透析的患者建议本品给药后至少72小时内不应进行透析·

肝肾功能对英克司兰的药物作用影响较小，因此老年人使用英克司兰同样

不需要调整剂量·

英克司兰研究表明，老年患者与年轻患者之间未观察到总体安全性差异5轻中度肝损伤

无需调整剂量*肾损伤无需调整剂量**老年患者无需调整剂量*采用Child-Pugh进行肝功能评估：5-6分为轻度肝损伤，7-9分为中度肝损伤，10分以上为重度肝损伤*根据肌酐清除率(

CrCI,mlmin)水平进行肾功能评估：肾功能正常、轻、中、重度肾损伤的CrCI分别为≥90、60-89、30-59和15-29②英克司兰特殊人群安全性：无需调整剂量1.LambYN.Erratum

in:Drugs.2021Jun;81(9):1129.2.JClin

Lipidol.2022

Mar-Apr;16(2):208-219.3.Scicchitano

P,etal.BiomedPharmacother.20214.MayoClin

Proc.2020

Jan;95(1):77-89.Nov;143:112227.5.英克司兰说明书.儿童权衡利弊，慎用·

英克司兰临床研究除外了儿童；·

尚未确定本品在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性5。孕妇权衡利弊，慎用·本品在妊娠女性中使用的数据有限，不足以评估药物相关风险。·动物研究未发现直接或间接生殖毒性5哺乳妇女权衡利弊，慎用·

已有的动物药效学/毒理学数据表明本品可经乳汁排泄。·

尚不清楚是否经人乳分泌，不能排除其对新生儿/婴儿造成的风险5·

必要时可以停止母乳喂养②英克司兰特殊人群安全性：权衡利弊谨慎应用5.英克司兰说明书.■英克司兰体内不经CYP₄50酶代谢，也不是药物转运蛋白的底物，不影响CYP₄50酶和药物转运蛋白

的活性■英克司兰体内由溶酶体中的核酸酶代谢为无活性的核苷酸，与其他药物没有临床显著相互作用发生临床药物间相互作用可能性低■常见他汀多经肝脏CYP450酶系代谢■在I期ALN-PCCS-001研究中，单独使用英克司兰与英克司兰联合他汀类治疗相比，英克司兰暴露量相似。不是常见药物转运体的底物及抑制剂■包括有机阴离子转运体(

OAT1,OAT3)、有机阳离子转运体(

OCT1,OCT2,OCT3)

、有机阴离子转运多肽

(

OATP1B1,OATP1B3)、多药和毒素

挤压蛋白(

MATE1,MATE2k),

胆盐输

出泵与乳腺癌耐药蛋白转运体等不经过肝脏CYP450酶系代谢■对CYP1A2

、CYP2B6

、CYP2C8、CYP2C9

、CYP2C19

、CYP2D6

或

CYP3A4/5未表现出直接或时间依赖

性抑制■在比临床300

mg

剂量Cmax高出37倍

浓度下，未观察到CYP450酶诱导③英克司兰的安全性：药物相互作用LambYN.Erratum

in:Drugs.2021Jun;81(9):1129.患者群体：

ASCVDASCVD等危③

HeFHHoFH暴露2647.7PY暴露9982.1

PY·ORION-1①②(n=127):1年(300mg组；n=

122):1

年·

ORION-3(n=179):

长达4年(OLE

for

ORION-1)·

ORION-5(第|部分[n=37]+和第

I

部分[n=53]):2年·

ORION-9,ORION-10,ORION-11(n=1833):1.5年·

ORION-8(n=3129):长达3年(OLEsforORION-9,

ORION-10,andORION-11andORION-3)·

ORION-5(第I部分[n=19]):0.5年·ORION-9,ORION-10,and

ORION-11(n=1822):1.5年任意TESAE累计发生率英克司兰汇总(n=3576)安慰剂汇总(n=1968)任意导致停药的TEAE累计发生率TESAE:严重治疗相关不良事件TEAE:治疗相关不良事件Ye

sinee

the

freday

of

shdy

crug

dninstulon与对照组相比，英克司兰不增加严重治疗相关不良事件和导致停药的治疗相关不良事件发生率中1,551例患者(43.3%)使用超过3年，75例患者(2.1%)使用超过5年，应用Kaplan-Meier

曲线来比较英克司兰组与对照组之间的不良事件发生率ACC

2023.Poster

Abstract:https://www.

abstractsonline.com/pp8/#!/10674/presentation/11904ACC2023英克司兰7项研究汇总分析：超3500例使用者，最长5年，总体安全耐受性良好一项汇总分析，共纳入7项已完成的英克司兰临床研究中的安全性数据，包括ORION-1/3/5/8/9/10/11英克司兰组汇总(

N=3576)安慰剂组汇总(

N=1968)研究，共纳入英克司兰组3,576例患者和对照组1,968例，其构

P

hCENTER

FOR

DRUG

EVALUATION

ANDRESEARCHAPPLICATION

NUMBER:214012Orig1s000CLINICALREVIEWS)欧盟EMA药物技术审评报告5CIENCE

MEDICINES

HEALTH

.

/

0CmeedalPoductaor

amanUne(CIeyAssessmentreportLeqvioInternational

non-proprietary

name:inclisiran202002296912taber/6cE11I英克司兰具有良好的耐受性，最重要的安全性问题是注射部位反应，但很少有受试者因注射部位反应而退出治疗1

1I1I英克司兰最常见的副作用仅为注射部位

的疼痛、发红和皮疹等反应211FDA

及EMA

药品技术评审报告对英克司兰安全性的总结美国FDA药物技术审评报告1.美国FDA药物技术审评报告2.

欧盟EMA药物技术审评报告4:

英克司兰的有效性证据①

ORION系列研究、VITORION系列研究②

ORION18研究(中国人群)③真实世界研究结果x总动脉粥样硬化斑块负荷8,7507,5006,2505,000无症状斑块进展ASCVD风险升高发生心梗平均年龄心梗风险开始上升的年龄LDL-C

LDL-C累积暴露量阈值200

mg/dL125

mg/dLLDL-C80

mg/dL总斑块负荷新指标≈LDL-C累积暴露量8%4%2%1%累积心梗风险动脉粥样硬化斑块随时间的推移而逐渐增长，达到一定阈值后产生急性心血管事件的风险LDL-C累积暴露量LDL-C水平×年龄随着年龄不断增长，累积心梗风险亦随之上升，上

升幅度与LDL-C水平相关对于某个年龄节点，未来发生心梗的风险不仅与当前LDL-C水平相关，更与既往积累LDL-C暴露量相关血脂管理新理念：

LDL-C与心血管风险的因果关系取决于LDL-C累积暴露10,000

16

%Ference

BA,et

al.JAm

Coll

Cardiol.2018,72:1141-1156.L

D

L

-

C

累

积

暴

露

量

(m

g

-

年)100y年龄40y20y60y80y■

ASCVD阈值=LDL-C累计暴露量=LDL-C水平×年龄(

mg

·

年)=7000

mg

·

年■

LDL-C累计暴露量=LDL-C水平×年龄(

mg

·

年

)如果从出生一直维持LDL-C为70mg/dl(1.8mmol/L),

可能需要100年的时间才会发生ASCVD调脂新理念：“ASCVD阈值”(一级预防)Age(yrs)B

200mg/dl

;

A100mg/dl;

C70mg/dlBrounwald'sCornerHowto

liveto

100

beforedevelopingclinicalcoronaryarterydisease:asuggestionCumulative

LDL-Cburden

=[LDL-C]xageLDL-Cgram-yearsThresholdforASCVD·

一项纳入21个试验，涉及184,012名患者，平均随访时间为4.4年的荟萃回归分析显示，随着治疗时间的延长，主要血管事件的相对风险减少更为显著

(

P<0.001)

。

例如，每降低1mmol/L

LDL-C,第1年主要血管事件的相对风险减少12%(95%CI,8%-16%),第2年减少17%(95%CI,13%-21%),第3年减

少

2

0

%(

9

5

%CI,16%-24%),第

5年减少23%(95%CI,18%-27%),第7年减少29%(95%CI,14%-42%),预估第40年可降低相对风险达50%以上。Wang

N,etal.Circ

Cardiovasc

Qual

Outcomes.2022;15(6):e008552.2022

Circulation

荟萃分析：

稳定降脂治疗时间越长，心血管事件获益越大LDL-C每降低1mmol/L带来的心血管事件获益，随着治疗持续时间的延长而稳定增加第七年29%第五年23%第三年20%0%5%10%15%2

0%25%30%第二年17%第一年12%主

要心

血

管

事

件

风

险降

幅(

%

)术语“胆固醇·年”表示一生中动脉壁LDL-C的累积暴露LDL-C累积暴露量LDL-C水平×年龄在首次心肌梗死的患者中，胆固醇·年与首次心梗发生的年龄之间存在显著的线性相关。在40岁时“胆固醇

·年”

>6000

会增加首次心梗风险。纳入来自2016-2022年波兰全国性ACS注册研究中的35,747例ACS

住院患者，评估作为LDL-C累积暴露指标的“胆固醇

·年”与波兰患者发生首次心肌梗死风险的相关性。K

Dyrbus,

etal.Cholesterol-YearsandtheriskofthefirstMI.presentedat

ESC

Congress2023.LDL-C累积暴露量120001000800o6000400o200020

3040ESC2023

真实世界研究：首次心梗风险与LDL-C累积暴露呈线性相关波兰真实世界研究：LDL-C累积暴露与首次心梗发生的年龄之间存在显著的线性相关年龄

0.95Pz.Un.累积心梗风险70

8090

100■NATURE-PARADOX

研究是一项自然随机试验，旨在验证假设“

LDL

暴露累积量决定MACE

绝对风险，与血浆LDL

水平或达到累积暴露的年龄无关”,并评估动脉壁损伤的其他原因是

如何影响LDL

累积暴露与ASCVD

风险之间的相关性。研究共纳入424,252例至少进行过1次LDL

检测，且30岁前无MI

、缺血性卒中或糖尿病病史的患者。主要终点：主要冠状动脉事件

(

MCE),定

义

为首次发生致死性或非致死性MI,或冠状动脉血运重建。■

结果发现，经过8894

mg

·

年

(

2

3

0mmol

·年

)

的

随

访

，15%的两组受试者都出现了主要冠脉事件MCE,但是高LDL-C组患者比低LDL-C组患者早12年出现MCE。Brian

A.Ference,et

aL.ESC

2023.NATURE-PARADOX:Naturally

Randomized

TrialofTtrating

cumulative

Exposure

to

LDLto

solve

the

Prevention

Paradox无论血浆LDL水平或达到累积暴露的年龄如何，ASCVD绝对风险由LDL累积暴露量决定ESC2023

NATURE-PARADOX:

夯实LDL-C累积暴露与ASCVD风险关系·

高LDL组vs平均LDL组：△LDL

0.25mmol/L(9.5mg/dL);△LDL

累积暴露量12.9mmol/L-年·

高LDL组vs

低LDL组：△LDL0.62mmol/L(24.1mg/dL);△LDL累积暴露量29.5mmol/L-年

比较相同年龄下的MCE风险LDL-C累积暴露量=LDL-C水平×年龄比较相同LDL累积暴露量下的MCE风险LDL累积暴露量(

mmol-

年

)M

C

E

累

积

风

险

(

比

例

)M

C

E

累

积

风

险

(

比

例

)年龄(

岁

)ASCVD患者强调LDL-C持久达标，有效降低LDL-C累积暴露量①降低LDL-C能力强(数值和降幅双达标，如“18-50”、“14-50”)②依从性好心血管结局研究ORION-4ASCVD二级预防ASCVD二级预防/中国参与ASCVD

一

级

预

防

/

中

国

参

与中国研究ORION-14中

国

期

研

究ORION-18正

究斑块研究VICTORION-PLAQUECCTA评

估

班

块

进

展

的

全

球

研

究FH人群ORION-2ORION-5HoFH人群ORION-9HeFH人群ORION-13

ORION-16儿童HeFH

人群英克司兰临床研究情况

>30项

大型研究纳入超过

50个

国家和地区美

国

：ASCVD人群II期ORION-研究的开放标签扩展研究欧

洲

：ASCVD

或

ASCVD_

高

危

人

群

Ⅲ

期

些

床

研究ORION-12心雕客金性肝肾损伤人群ORION-6肝功能摆伤ORION-7解功能服伤真实世界研究海南博鳌真实世界研究中国研究V-REAL全球初突给药模式探索ASCVD或ASCVD高危人群_最

佳

始

药

方

案

探

重

的II

期

研

究已完成进行/计划中8

>

6

万受试者长期疗效&安全性研究ORION-8延

长

自

临

床

试

验ORION-3,9,10,11单药研究中国单药研究①

ORION-1剂量确证研究：治疗30天LDL-C降幅约50%Inclisiran300mg(n=61)

安慰剂(n=65)降幅71%—80—30随访时间

(天)←I

nclisiran300mg(n=6150%—50

——60—■ORION-1研究是一项Ⅱ期、多中心、双盲、安慰剂对照、多剂量递增试验，纳入501名LDL-C升高的心血管疾病高危患者，随机分配接受单次注射安慰剂或200、300、500

mg

的英克司兰，或在第1天和第90天各注射安慰剂或100、200、300mg

的英克司兰。主要终点为180天时的LDL-C

水平相比基线的降幅。并对治疗安

全性数据及PCSK9蛋白水平相比基线的降幅进行评估II

期临床试验ORION-1:英克司兰单次给药后30天，血清PCSK9蛋白降幅达70%以上II

期临床试验ORION-1:英克司兰单次给药后30天，

LDL-C降幅近50%Ray

KK,Landmesser

U,LeiterLA,etal.NEnglJ

Med.2017Apr

13;376(15):1430-144020-—10

—

—20

—血

清

P

C

S

K

9

蛋白降

幅安慰剂(n=65)随访时间

(天)—40—L

D

L

-

C

降

幅

(

%

)20

-0英克司兰治疗14天LDL-C即可降低≈40%,3个月时有回调趋势

因此确定了英克司兰剂量为300mg,

给药方案为0-3-9,之后每6个月一次给药ORION-1

研究是一项I

期、多中心、双盲、安慰剂对照、多剂量递增试验，纳入501名LDL-C升高的ASCVD和/或ASCVD高危患者，随机分配接受

单次注射安慰剂或200、300、500mg

的英克司兰钠，或在第0天和第90天各注射安慰剂或100、200、300mg

的英克司兰钠，或安慰剂。主要终

点为180天时的LDL-C水平相比基线的降幅。并对治疗安全性数据及PCSK9蛋白水平相比基线的降幅进行评估。单次注射英克司兰200、300

、500

mg时LDL-C水平变化%

两次注射英克司兰100、200、300mg时LDL-C水平变化%20┐0—10——20——30——40——50—-60+60

90

120

150

180

210240

Injection

DaySecond

injection10-—10——20——30——40——50—-

60

+60First

injectionPercent

Change

in

LDL

CholesterolPercentChange

inLDL

cholesterolRay

KK,

Landmesser

U,Leiter

LA,et

al.N

EnglJ

Med.2017Apr13;376(15):1430-1440.150180210240120Day20┐双盲阶段主要终点DAY0DAY90DAY180

DAY270DAY330DAY3601

.

乐可为中文说明书345名他汀治疗后LDL-C不达标的ASCVD及ASCVD高危的亚洲患者(75%是中国人群；68%来自中国大陆)主要终点为LDL-C自基线到第330天的的百分比变化、不良反应患者人数，次要终点包括第90天后至第360天

LDL-C较基线的时间校正百分比变化，LDL-

C

水平达到<25/<50/<70和<100mg/dL

的比例，以PCSK9蛋白、总胆

固醇、ApoB、非HDL-C、HDL-C、Lp(a)和甘油三酯等变化。②

ORION-18评估亚洲人群英克司兰治疗安全性有效性的IⅢ

期研究一项前瞻性12个月随机、双盲、平行、安慰剂对照研究随机1:1345名患者随机8研究人群研究终点英克司兰组安慰剂组双盲阶段：12个月2周筛选期针对亚洲ASCVD/高危患者，乐可为实现57%LDL-C持续降低第330天较基线的LDL-C变化(经安慰剂校正)P<0.00011

34

159英克司兰在亚洲人群中LDL-C降幅达57%ORION-18研究显示1·第330天时，英克司兰组经安慰剂校正的LDL-C水平较基线百分比变化为-57%(

p<0.0001)·

与安慰剂相比，英克司兰组第90天至第360天经时间校正的LDL-C水平较基线百分比变化为-56%(

p<0.0001)ORION18

是一项在亚洲开展的三期随机双盲试验，入选他汀治疗后LDL-C仍升高的SCVD

或ASCVD高危的345例亚洲患者，按1:1的比例随机分配接受英克司

兰或安慰剂，主要疗效终点为LDL-C

从基线至第330天的百分比变化。其中232位(68%)患者来自中国大陆。本研究第二次LDL-C检测时间为第60天1.乐可为⑧中文说明书患者数英克司兰

安慰剂6016

1168—10—

—30—

—50—L

D

L

-

C平均百分比变化(mg/dL)330

360主要终点1

6116516816516

9

170150天数英克司兰170安慰剂27090174BL■

ORION-18研究是

一

项在亚洲ASCVD

或ASCVD

高危受试者中进行的1:1随机、双盲、Ⅲ期研究，在第1、90和270天接受英克司兰钠注射液(300mg,

相

当

于

英

克司兰284mg

)或安慰剂治疗。在亚组分析中，仅包括来自中国大陆的受试者(

n=232,其中英克司兰组和安慰剂组各116例)。研究主要终点为LDL-

C

从基线

至第330天的百分比变化61

%

LDL-C降低LDL-C从基线至第330天经安慰剂

校正的百分比变化(P<0.0001)中国大陆人群英克司兰治疗第330天LDL-C

降幅达61%安慰剂(

n=116)英克司兰(n=116)主要终点330安慰剂150随访时间(天)-700

6

0

90ASCVD:

动脉粥样硬化性心血管疾病在ORION-18研究的中国大陆亚组分析中，针对ASCVD或ASCVD高危患者，英克司兰实现：ChineseCirculationJournal,2025,40:124LDL-C降幅(%)40-—50

—英克司兰27020LDL-C较基线的变化·

ORION-8是一项Ⅲ期、开放标签扩展试验，延长自Ⅲ期临床试验ORION-9、ORION-10、ORION-11和Ⅱ期开放标签延长试验ORION-3,

共纳入全

球多个中心3274例ASCVD或ASCVD高危且LDL-C水平升高的受试者，其中2446例受试者完成了研究，在第0天、第90天和之后每180天接受英克

司兰皮下注射，旨在评估长期应用英克司兰的疗效和安全耐受性。主要临床终点为第1080天时LDL-C达标(<1.8mmol/L或<2.6mmol/L,基于

ASCVD危险分层而定)的患者比例。其他评估终点包括LDL-C

及其他血脂指标较基线的变化以及安全耐受性终点等。RScottwright.2023ESC.ORION-8:Long-termefficacyandsafetyoftwice-yearlyinclisiranin

highcardiovascularrisk

patients.③

ORION-8研究：长期应用英克司兰强效持久平稳降脂，LDL-C长期达标率高部分受试者最长接受了6年以上的英克司兰治疗约80%的患者LDL-C达标，LDL-C水平自基线的平均降幅约50%LDL-C降低LDL-C达标率80

%研究设计*主要终点“优先联合英克司兰”组(

n=225):在患者使用最大耐受剂量他汀的基础上仍无法达到LDL-C<70

mg/dL时，立即加用乐可为“治疗，在第0天、第

90天和第270天进行皮下注射1:1随机分组常规治疗组

(

n=225):患者继续最大耐受剂量他汀治疗，可加用其他非他汀降脂药物(如依折麦布或PCSK9单抗),具体方案由临床医生决定D-30~D-1DO

D90