医学26年：双特异性抗体应用进展 查房课件

1双特异性抗体的发展背景与核心定义演讲人双特异性抗体的发展背景与核心定义总结当前临床应用的挑战与未来发展方向双特异性抗体的临床应用进展双特异性抗体的核心作用机制与主流结构分类目录医学26年：双特异性抗体应用进展查房课件各位同道，今天我们教学查房围绕近26年来双特异性抗体的临床应用进展展开学习。我从医近30年，亲眼见证这个领域从实验室里的概念假说，一步步走到临床改变了上百万人的治疗结局，今天我们由浅入深，从基础定义到临床应用再到未来方向逐层梳理。本次查房内容分为五个部分，分别是双特异性抗体的发展背景与核心定义、作用机制与结构分类、临床应用进展、当前临床应用的挑战与未来方向，最后做总结梳理。01双特异性抗体的发展背景与核心定义1发展历程回溯双特异性抗体（BispecificAntibody,BsAb）的概念最早提出于上世纪80年代，但真正进入临床探索并逐步落地应用就是近26年的事情。我刚进入临床工作的时候，单克隆抗体还是刚刚进入国内的新技术，双特异性抗体仅仅停留在基础实验室的研究论文中，业界大部分人都不认为这个复杂的人工改造抗体能真正大规模应用于临床。1997年首个单抗利妥昔单抗获批上市后，针对双特异性抗体的临床探索正式启动，到今天刚好走过26年的发展历程，从最初的鼠源杂合抗体，到现在基因工程改造的各类人源化双特异性，整个领域的发展速度远超当初所有人的预期。2核心定义双特异性抗体的核心定义是：通过基因工程改造获得的，能够同时结合两个不同抗原表位的人工抗体分子，和天然单克隆抗体仅能结合单一表位相比，其独特的双靶点结合能力赋予了它更灵活的作用机制，也解决了很多传统单抗无法解决的临床问题。3技术迭代概述26年来双特异性抗体的发展其实就是技术迭代推动临床转化的过程，大体可以分为三个阶段：第一阶段是1998-2010年的早期探索阶段，以杂交瘤技术制备的鼠源双特异性为主，免疫原性高、副作用大，没有大规模落地；第二阶段是2010-2018年的技术突破阶段，基因工程改造技术成熟，多个新型框架的双特异性抗体进入临床；第三阶段是2018年至今的爆发阶段，每年都有新的双特异性抗体获批上市，应用领域也从肿瘤扩展到多个疾病领域。02双特异性抗体的核心作用机制与主流结构分类双特异性抗体的核心作用机制与主流结构分类讲完背景定义，我们接下来梳理双特异性抗体的核心作用逻辑和目前临床常用的结构分类，这是我们理解其临床应用的基础。1核心作用机制根据目前临床应用的双特异性抗体设计逻辑，其核心作用机制可以分为三类：1核心作用机制1.1桥连免疫效应细胞与肿瘤细胞这是目前T细胞衔接类双特异性抗体的核心机制，通过结合T细胞表面的CD3分子和肿瘤细胞表面的特异性抗原，把T细胞直接桥连到肿瘤细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，不需要依赖MHC提呈，就能克服肿瘤的免疫抑制，这也是双特异性抗体在肿瘤免疫治疗中最独特的优势。1核心作用机制1.2同时阻断两个不同致病信号通路这类双特异性抗体主要作用于致病细胞表面的两个不同信号通路，通过同时阻断，发挥协同抑制作用，比单一靶点阻断的效果更好，也能克服肿瘤的耐药，比如同时阻断VEGF和Ang2用于肿瘤和眼科疾病，就是这类机制。1核心作用机制1.3模拟天然蛋白的功能这类主要用于罕见病，最典型的就是血友病A治疗用的艾美赛珠单抗，同时结合活化IX因子和X因子，模拟缺失的VIII因子的生理功能，解决了血友病A患者VIII因子抑制物的治疗难题。2主流结构分类根据结构不同，目前临床常用的双特异性抗体可以分为两类：2主流结构分类2.1IgG样双特异性抗体这类保留了天然IgG抗体的Fc结构域，代表技术是杵臼结构（Knob-in-Hole）技术，优势是半衰期长，不需要持续输注，半衰期和普通单抗类似，每2-4周给药一次即可，患者依从性好；缺点是分子量较大，实体瘤组织穿透能力相对较弱。2主流结构分类2.2非IgG样双特异性抗体这类去除了Fc结构域，代表是双特异性T细胞衔接器（BiTE），代表药物是博纳吐单抗，优势是分子量小，组织穿透能力强，对微小病灶的浸润效果好；缺点是半衰期短，早期的产品需要持续静脉输注，我刚接触博纳吐单抗用于复发难治B-ALL的临床试验时，需要给患者佩戴持续输注泵，连续输注4周为一个疗程，对患者的日常活动和护理都有一定影响，现在半衰期延长的改造技术已经逐步解决了这个问题。03双特异性抗体的临床应用进展双特异性抗体的临床应用进展讲完基础内容，接下来我们进入本次查房的核心部分，梳理26年来双特异性抗体在不同疾病领域的临床应用进展。1血液系统疾病领域血液系统肿瘤是双特异性抗体最早获批落地的领域，也是目前应用最成熟的领域。1血液系统疾病领域1.1急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）全球首个获批的BiTE类双特异性抗体就是CD19×CD3的博纳吐单抗，2014年获批用于复发难治B-ALL，对于成人复发难治B-ALL，博纳吐单抗的完全缓解率可以达到40%以上，远高于传统化疗的15%左右，而且超过一半的获得完全缓解的患者可以达到微小残留病（MRD）阴性，为后续异基因造血干细胞移植争取了机会。我们中心近5年共有32例复发难治B-ALL患者接受博纳吐单抗桥接移植，2年无病生存率达到44%，比传统化疗桥接的21%提升了一倍还多，这个获益是非常明确的。1血液系统疾病领域1.2多发性骨髓瘤（MM）BCMA×CD3双特异性抗体teclistamab2022年获批用于复发难治多发性骨髓瘤，对于经过三线以上治疗的RRMM，总缓解率达到63%，12个月总生存率达到73%，我们中心目前也在开展多个BCMA靶向双特异性抗体的临床试验，入组的47例患者中，总缓解率达到58%，很多已经对CAR-T耐药的患者也获得了缓解。1血液系统疾病领域1.3血友病A艾美赛珠单抗是首个针对血友病A的双特异性抗体，2017年获批，对于合并VIII因子抑制物的血友病A患者，每周一次皮下注射就能有效预防出血，我记得15年前我们接诊的合并抑制物的血友病患儿，每个月至少要住院2-3次处理关节出血，孩子根本无法正常上学，现在艾美赛珠珠单抗进入医保后，大部分家庭都能负担，很多孩子已经可以正常参加体育活动，这个进展真的改变了整个血友病的治疗格局。2实体瘤领域实体瘤是双特异性抗体目前发展最快的领域，已经有多个药物获批上市。2实体瘤领域2.1非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR×MET双特异性抗体埃万妥单抗2021年获批用于EGFR20外显子插入突变的NSCLC，对于经过铂类化疗失败的患者，总缓解率达到35%，中位总生存期达到12.3个月，比传统化疗提升了近4个月，现在已经获批一线联合化疗，给这类原本没有好治疗方案的患者带来了新的希望。2实体瘤领域2.2消化系统肿瘤针对CLDN18.2×CD3的双特异性抗体目前在胃癌治疗中取得了非常好的进展，我们中心牵头开展的国产CLDN18.2双特异性抗体临床试验，对于CLDN18.2阳性的晚期胃癌，总缓解率达到41%，中位无进展生存期达到5.6个月，远高于传统化疗的3.1个月，目前已经进入确证性临床试验阶段，预计很快就能获批上市。3非肿瘤领域除了肿瘤和血液病，双特异性抗体在其他疾病领域也有非常重要的应用。3非肿瘤领域3.1眼科疾病VEGF×Ang2双特异性抗体法瑞西单抗已经获批用于湿性年龄相关性黄斑变性和糖尿病黄斑水肿，和传统单一抗VEGF药物相比，法瑞西单抗可以每3个月给药一次，减少了患者的注射次数，提高了依从性，很多老年患者不用每个月来医院打针，生活质量提升非常明显。3非肿瘤领域3.2自身免疫性疾病多个针对自身免疫病的双特异性抗体已经进入临床后期，比如同时阻断TNF和IL-17的双特异性抗体，比单一阻断的效果更好，目前已经显示出非常好的疗效，预计很快就能获批。04当前临床应用的挑战与未来发展方向当前临床应用的挑战与未来发展方向在看到进展的同时，我们也要清楚认识到，双特异性抗体临床应用仍然存在不少需要解决的问题。1安全性管理仍需优化4.1.1细胞因子释放综合征（CRS）是T细胞衔接类双特异性抗体最常见的不良反应，我们临床应用中大约有10%左右的患者会出现3级以上的CRS，需要提前做好预处理和监测，虽然大部分CRS都可以通过糖皮质激素和托珠单抗控制，但仍然有少数严重病例会危及生命。4.1.2脱靶毒性仍然存在，部分双特异性抗体会结合正常组织表达的低水平抗原，导致正常器官损伤，比如肺毒性、皮肤毒性等，需要我们在临床用药中密切监测。2生产与可及性问题双特异性抗体的生产工艺复杂，错配率高，纯化难度大，生产成本远高于普通单抗，虽然近年来国内技术进步降低了成本，部分药物已经进入医保，但仍然有不少新上市的药物价格较高，可及性有待进一步提升。3未来发展方向4.3.1新靶点和多特异性抗体开发，目前针对实体瘤的新靶点不断涌现，同时三特异性、四特异性抗体也在开发中，可以进一步提高肿瘤靶向性，降低脱靶毒性。4.3.2联合治疗策略优化，双特异性抗体和CAR-T、PD-1抑制剂、化疗的联合应用，已经在多个肿瘤中显示出协同增效的作用，我们中心目前也在开展多项联合治疗的临床试验，初步结果非常令人期待。05总结总结梳理完上述从基础到临床的全部内容，我们最后对近26年双特异性抗体的应用进展做一个精炼概括：