Janus激酶抑制剂在儿童常见皮肤疾病治疗中的应用

Janus激酶抑制剂在儿童常见皮肤疾病治疗中的应用【摘要】Janus激酶（JAK）抑制剂通过靶向阻断JAK信号转导和转录激活因子信号通路，可有效调控过度激活的免疫与炎症反应，为儿童免疫相关性皮肤疾病的治疗提供了新的突破方向。本文围绕JAK抑制剂的作用机制、获批适应证展开梳理，系统阐述了其在特应性皮炎、斑秃、白癜风、银屑病等儿童常见皮肤疾病的应用现状，JAK抑制剂无论是外用还是口服制剂，均通过基础研究与临床试验初步验证了其有效性，部分药物已获批用于儿童人群，为临床治疗提供了新选择。当前，JAK抑制剂在儿童领域的应用仍面临挑战，如超适应证用药、缺少高质量临床研究证据、存在潜在安全性风险等问题亟待解决。未来需通过更深入的研究明确其在儿童群体中的优化应用方案，推动其规范化发展，为儿童皮肤疾病的精准防控提供支撑，从而更好地满足儿童皮肤疾病的临床治疗与公共卫生保障需求。【关键词】Janus激酶；信号传导通路；儿童；疗效；安全性Janus激酶（Januskinase，JAK）是一类胞内非受体型酪氨酸激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosinekinase2，TYK2），通过JAK信号转导和转录激活因子（JAKsignaltransducersandactivatorsoftranscription，JAKSTAT）信号通路，传递细胞因子介导的信号，经50余种不同的促细胞因子受体，控制造血、免疫、炎症反应及胚胎发育等，尤其在多种免疫介导疾病的发病机制和疾病进程中具有重要作用。而JAK抑制剂作为一类能够选择性抑制JAK家族激酶活性的小分子化合物，可通过阻断JAKSTAT信号通路，有效抑制过度活跃的免疫反应和炎症过程，从而在多种免疫介导的疾病治疗中展现出良好的应用前景。儿童皮肤疾病中，特应性皮炎、银屑病等免疫相关性疾病较为常见，这些疾病往往伴随剧烈瘙痒、皮肤损伤及反复发作等特点，严重影响患儿的生活质量和生长发育。传统治疗方案如外用糖皮质激素、口服免疫抑制剂等，虽能在一定程度上缓解症状，但长期使用可能带来局部皮肤萎缩、系统毒性等不良反应，且部分难治性病例对生物制剂治疗反应不佳或出现免疫偏离，临床需求尚未得到充分满足。在此背景下，JAK抑制剂在儿童皮肤疾病治疗中的探索与应用成为研究热点。近年来，随着基础研究的深入和临床试验的开展，JAK抑制剂在儿童皮肤疾病中的有效性和安全性逐渐得到初步验证，为儿童皮肤疾病的治疗提供了新的思路和潜在选择。本文旨在系统阐述JAK抑制剂的作用机制、在儿童常见皮肤疾病中的临床应用现状、疗效与安全性数据，以及当前研究中存在的问题与未来展望，以期为临床医师制定治疗方案提供参考，推动JAK抑制剂在儿童皮肤疾病领域的规范化应用与深入研究。一、已上市JAK抑制剂及获批适应证当前JAK抑制剂可根据作用机制的不同分为第一代和第二代，其中第一代JAK抑制剂为非选择性的多位点JAK抑制剂，同时阻断多条信号通路以达到治疗效果；第二代JAK抑制剂对特定的JAK亚型具有更高的选择性，在保证治疗效果的同时具有更高的安全性。本文所提及的JAK抑制剂相关信息归纳如表1所示。二、常见皮肤疾病应用现状（一）特应性皮炎1.JAK抑制剂治疗特应性皮炎的作用机制：特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）是一种以皮肤屏障功能受损、免疫失调及慢性炎症为特征的儿童常见皮肤疾病，除皮肤受累以外，常伴有其他特应性症状，如食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘等［1］。其发病机制涉及复杂的免疫细胞交互及细胞因子网络紊乱。在AD的病理过程中，Th2型免疫反应过度激活是核心驱动因素，由Th2细胞分泌的白细胞介素（interleukin，IL）4、13等细胞因子可诱导角质形成细胞产生趋化因子，招募嗜酸性粒细胞、肥大细胞等炎症细胞浸润皮肤，同时破坏皮肤屏障相关蛋白（如丝聚蛋白）的表达，加重皮肤干燥、瘙痒及炎症反应。此外，IL22、IL31、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）α等细胞因子也参与其中，分别通过促进表皮增生、介导瘙痒感知、增强炎症级联反应等途径加剧病情。JAK抑制剂治疗AD的作用机制正是基于对上述细胞因子信号传导的精准阻断。IL4、IL13等Th2型细胞因子的受体与配体结合后，需依赖JAK1/JAK3或JAK1/TYK2等激酶组合启动下游信号。例如，IL4受体与配体结合后可激活JAK1和JAK3，进而磷酸化STAT6，促使Th2型炎症相关基因（如IL4、IL13自身及趋化因子CCL17、CCL22等）的转录；IL31通过与受体结合激活JAK1/JAK2，磷酸化STAT3/STAT5，介导瘙痒信号向神经末梢的传递［2］。JAK抑制剂可选择性抑制特定JAK亚型的激酶活性，如JAK1抑制剂能同时阻断IL4、IL13、IL22等多种细胞因子的信号传导，从源头抑制炎症因子的产生、角质形成细胞异常活化及瘙痒相关通路激活，从而实现对AD炎症反应的多靶点调控［3］。此外，JAK抑制剂还可通过调节树突状细胞、T细胞等免疫细胞的功能，减少抗原提呈及炎症细胞的募集，间接改善皮肤屏障功能。这种针对AD核心免疫紊乱机制的靶向干预，使得JAK抑制剂在快速缓解瘙痒、减轻皮损炎症方面展现出独特优势，尤其为对传统治疗抵抗的中重度AD患儿提供了新的治疗靶点。2.获批适应证及文献证据：在AD治疗领域，多款JAK抑制剂已获监管部门批准，为患者带来新希望。国家药品监督管理局（NationalMedicalProductsAdministration，NMPA）与美国食品药品监督管理局（U.S.FoodandDrugAdministration，FDA）等机构，基于大量临床试验数据，对部分JAK抑制剂治疗儿童AD的安全性与有效性予以认可。外用制剂中，1.5%芦可替尼乳膏已被FDA批准用于12岁及以上患者的轻中度AD治疗。作为选择性JAK1和JAK2抑制剂，芦可替尼可阻断IL4、IL13、IL31和胸腺基质淋巴细胞生成素（thymicstromallymphopoietin，TSLP）等下游细胞因子的信号传导。Ⅲ期临床试验表明，使用1.5%芦可替尼乳膏的患者，在第8周时，研究者总体评估（investigatorglobalassessment，IGA）评分较基线改善≥2分，且IGA评分为0或1分（即皮损几乎或完全清除）的比例显著高于安慰剂组［4］；瘙痒数字评定量表（numericalratingscale，NRS）评分也明显改善［5］。由于是局部应用，全身暴露少，安全性良好。另外，芦可替尼乳膏用于2~11岁儿童患者的Ⅲ期TRuEAD3研究也已达到主要终点，与接受赋形剂治疗的患儿相比，接受芦可替尼乳膏治疗的患儿在第8周达到研究者总体评估治疗成功的比例明显更高［6］。口服JAK抑制剂在中重度AD的治疗中展现出显著优势。乌帕替尼作为高选择性JAK1抑制剂，2022年2月获中国批准，适用于适合系统性治疗的成人和12岁及以上青少年中重度AD患者，其获批依据是三项Ⅲ期临床试验结果。在MeasureUp1和2试验中，乌帕替尼15mg和30mg每日1次单药疗法，在16周时达到了所有主要和次要终点，部分患者达到更高水平的皮损清除［7］；ADUP试验中，乌帕替尼联合局部皮质类固醇对比安慰剂，同样疗效良好［8］。阿布昔替尼同样作为高选择性JAK1抑制剂，2022年在中国上市，获批用于中重度AD成人患者，2024年扩年龄新适应证正式获得NMPA批准，用于治疗12岁及以上青少年及成人中重度AD患者。多项临床试验验证了其疗效，如JADETEEN研究，该研究纳入12~18岁中重度AD青少年患者，研究结果显示，100mg和200mg剂量组在第12周时，IGA为0/1的患者比例分别达39%、46%，湿疹面积和严重程度指数（eczemaareaandseverityindex，EASI）改善75%以上（即EASI75应答）的患者比例分别为64%、71%，显著优于安慰剂组［9］。我国自主研发的高选择性JAK1抑制剂艾玛昔替尼，目前获批用于中重度AD成人患者。但在一项国际多中心Ⅲ期临床试验中，共纳入336例12岁及以上中重度AD受试者，结果显示，每日1次口服硫酸艾玛昔替尼片可显著快速改善AD患者的皮损症状；8mg和4mg两个剂量组的患者在治疗16周时，共同有效性终点即IGA应答和EASI75应答的受试者比例均显著高于安慰剂对照组（P<0.001）［10］。（二）斑秃1.JAK抑制剂治疗斑秃的作用机制：斑秃（alopeciaareata，AA）是一种以毛囊为靶向的自身免疫性疾病，其核心发病机制在于免疫系统对毛囊的“错误攻击”，导致毛囊从生长期快速进入退行期和休止期，进而引发毛发脱落。在这一过程中，T淋巴细胞的异常活化与浸润是关键驱动因素，毛囊周围大量聚集的CD4+和CD8+T细胞会释放多种促炎细胞因子，如γ干扰素（interferonγ，IFNγ）、TNFα、IL15等，这些细胞因子共同构成了破坏毛囊免疫豁免微环境的“炎症网络”［11］。IFNγ作为AA发病的核心细胞因子，可通过激活JAKSTAT1信号通路诱导毛囊上皮细胞表达趋化因子（如CXCL9、CXCL10），进一步招募更多炎症细胞浸润毛囊；同时，IFNγ还能抑制毛囊干细胞的增殖与分化，直接阻碍毛发再生。IL15则通过结合毛囊细胞表面的受体，激活JAK1/JAK3STAT5通路，促进CD8+T细胞的存活、增殖及细胞毒性作用，加剧对毛囊的免疫损伤。此外，TNFα可通过协同增强IFNγ的作用，放大炎症级联反应，形成“免疫攻击毛囊损伤炎症加剧”的恶性循环［12］。JAK抑制剂治疗AA的作用机制正是针对上述细胞因子介导的信号通路进行精准阻断。例如，IFNγ受体与配体结合后依赖JAK1/JAK2激活STAT1，而JAK1/JAK2抑制剂可直接抑制这一过程，减少趋化因子的产生和炎症细胞募集；IL15信号通路的激活依赖JAK1/JAK3，选择性JAK1/JAK3抑制剂能有效阻断CD8+T细胞的活化与细胞毒性，保护毛囊免受免疫攻击［13］。通过抑制特定JAK亚型的激酶活性，JAK抑制剂可恢复毛囊的免疫豁免状态，解除对毛囊干细胞的抑制，促进毛囊从休止期向生长期转化。此外，JAK抑制剂还可调节树突状细胞的抗原提呈功能，减少T细胞的异常活化，并降低毛囊周围成纤维细胞分泌的促炎介质（如IL6），进一步改善毛囊微环境［14］。这种多靶点阻断免疫炎症信号的特性，使得JAK抑制剂在毛发再生方面展现出显著疗效，尤其对于中重度斑秃及对传统治疗抵抗的儿童患者，为打破自身免疫性脱发的恶性循环提供了全新的治疗思路。2.获批适应证及文献证据：对于儿童斑秃患者，目前已有部分JAK抑制剂获批使用或积累了临床试验数据。2023年，FDA批准利特昔替尼用于治疗12岁及以上青少年和成人的重度斑秃患者，其推荐剂量为50mg，每日1次口服。一项随机、双盲、多中心、IIb/Ⅲ期ALLEGRO试验中，纳入718例12岁及以上、脱发严重程度工具（severityofalopeciatool，SALT）≥50分的斑秃患者，研究结果显示，与安慰剂相比，利特昔替尼治疗组在第24周时SALT≤20分的应答率显著更高；在第48周时，SALT≤20分的应答率持续升高［15］。在18岁以下的105例青少年亚组中，利特昔替尼30mg、50mg治疗组在第24周时SALT≤20分的应答率分别为17%、28%，而安慰剂组为0%；在第24周时，利特昔替尼30mg及以上治疗组自我评价其斑秃“显著”或“极大”改善的青少年占45%~61%，而安慰剂组为10%~22%［16］。各治疗组间的不良事件发生率相似，最常见的不良事件（≥4%）为头痛、腹泻、痤疮、皮疹和荨麻疹。此外，一项纳入了10例5~11岁儿童斑秃患者的病例系列报道，使用利特昔替尼50mg每日1次治疗，第24周时，100%的患儿出现显著改善（SALT改善≥30%），SALT评分从基线时的52.8降至8.6；75%的眉毛/睫毛脱落患儿在治疗24周后达到临床医生报告结局（clinicianreportedoutcome，ClinRO）评分的显著改善；且仅观察到急性荨麻疹和毛囊炎等轻微不良反应，所有患儿实验室检查结果正常［1718］。巴瑞替尼已被FDA批准用于成人重度AA的治疗，在针对儿童AA的临床试验中也有积极数据。一项病例系列研究结果显示，22例儿童AA患者，平均每日4mg巴瑞替尼治疗后，SALT评分的平均降幅为68%；5例儿童实现了毛发完全再生（SALT为0分），另有10例儿童的SALT≤20分。11例患儿中有9例实现了眉毛的完全再生，10例患儿实现了睫毛的再生。仅有3例患儿出现了巴瑞替尼相关的副作用，包括轻微的痤疮，自限性的唇部单纯疱疹；未出现因不良反应或生化指标异常而需要停药或调整剂量的情况［19］。另有一项病例系列研究结果显示，33例平均年龄为9.93岁的儿童患者接受巴瑞替尼治疗后，45.5%的患者SALT评分降低了50%。平均治疗时长为6.5个月。不良事件包括谷丙转氨酶升高（1例）、痤疮（1例）和上呼吸道感染（1例），无严重不良事件［20］。乌帕替尼已获批用于AD等疾病，但有案例报告显示其对儿童AA有效。有个案报道了1例同时患有AA和AD的15岁女孩，每日15mg乌帕替尼治疗12个月后，SALT评分自100分降至11.7分。该研究同时回顾了既往的案例报告，包括3例9~14岁的儿童AA患者，均合并AD病史，经3~5个月乌帕替尼治疗，脱发与全身皮损均有明显改善。乌帕替尼治疗期间，实验室检查结果未发现异常。因此有研究者推荐乌帕替尼可作为AA合并AD儿童患者的治疗新选择［21］。另有一项研究回顾了3例患有AA而不合并特应性疾病的儿童患者，每日15mg乌帕替尼治疗6个月后，SALT评分平均降低了58.08%，未发生严重不良反应，为此类患者提供了更多相关数据［22］。托法替尼在儿童AA治疗领域已积累了一定的研究数据，为临床应用提供了参考方向。虽然目前尚未获得专门针对儿童AA治疗的批准，但大量的病例报告及小规模研究已展现出其治疗潜力。一项系统性综述纳入了14项研究、共64例儿童AA病例，其中47例接受托法替尼系统给药，17例为局部给药。结果显示，总体有效率高达81.3%，且无论性别、给药方式，有效率均维持在较高水平（系统给药有效率85.1%，局部给药有效率70.6%），同时不良反应罕见且轻微［23］。另一项Meta分析也指出，儿童AA患者口服托法替尼（每日2.5~15mg；多为每日两次，每次5mg）治疗2~38个月，或外用2%托法替尼溶液3~17个月后，49%的患者在至少3~9个月的治疗后实现毛发再生。口服给药的有效率显著高于外用（73%vs.23%，P=0.04）。不良反应的平均发生率约为21%，包括腹泻、嗜酸性粒细胞增多、肝酶升高、上呼吸道感染以及头痛［24］。（三）白癜风1.JAK抑制剂治疗白癜风的作用机制：白癜风的核心病理特征是黑素细胞的选择性破坏与黑色素合成障碍。在白癜风皮损中，自身反应性CD8+T细胞通过识别黑素细胞特异性抗原，如酪氨酸酶相关蛋白1等，定向浸润至表皮基底层，释放的IFNγ成为启动黑素细胞凋亡的关键信号，与黑素细胞表面受体结合后，特异性激活JAK1/JAK2STAT1通路，促使黑素细胞高表达趋化因子CXCL9和CXCL10，募集更多T细胞浸润；同时，该通路激活会直接抑制黑素细胞内酪氨酸酶、多巴色素异构酶等关键酶的活性，阻断黑色素合成的生物转化过程。黑素细胞在氧化应激下释放的热休克蛋白70等损伤相关分子，可通过激活树突状细胞的TOLL样受体4（tolllikereceptor4，TLR4）信号，增强其对黑素细胞抗原的提呈能力，进一步促进自身反应性T细胞的活化。此外，IL15可通过JAK1/JAK3STAT5通路维持CD8+T细胞的存活与细胞毒性表型，使其持续对黑素细胞进行免疫监视与攻击［2529］。因此，JAK抑制剂针对白癜风的治疗机制体现为三重靶向干预：其一，通过抑制JAK1/JAK2激酶活性，直接阻断IFNγSTAT1通路，减少CXCL9/CXCL10的分泌，切断T细胞向黑素细胞的定向趋化；其二，下调IFNγ诱导的黑素细胞凋亡相关基因的表达，降低细胞毒性T细胞对黑素细胞的杀伤效应；其三，通过抑制JAK1/JAK3对IL15信号的传导，削弱CD8+T细胞的长期存活与活化能力，缓解免疫攻击的持续性［30］。2.获批适应证及文献证据：在儿童白癜风治疗领域，JAK抑制剂的应用尚处于探索阶段，芦可替尼乳膏是目前FDA唯一获批用于12岁及以上白癜风的外用JAK抑制剂。虽缺乏专门针对儿童患者的获批口服药物，但已有多项临床试验及病例报告为其安全性和有效性提供了初步证据。在两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（TRuEV1、TRuEV2）中，共纳入12岁及以上白癜风患者674例，结果显示，每日两次涂抹1.5%芦可替尼乳膏，治疗24周后，TRuEV1治疗组中29.8%的患者面部白癜风面积评分指数（facialvitiligoareascoringindex，FVASI；范围0~3，分数越高表示面部色素脱失面积越大）较基线至少降低75%，即达到FVASI75，而安慰剂组仅有7.4%；TRuEV2中相应的比例分别为30.9%、11.4%。最常见的不良事件为应用部位痤疮、鼻咽炎以及应用部位瘙痒［3132］。托法替尼的儿童数据主要来自回顾性研究和病例系列。一项纳入13例6~16岁白癜风患儿的研究显示，口服托法替尼（每日剂量10mg）治疗，同时在早上8点进行5~10min的日光照射。治疗6个月后，2例患者色素接近完全恢复，7例患者恢复70%~80%，4例患者对治疗无反应，1例患者失访。暴露在阳光下的区域比遮蔽区域的恢复情况更好［33］。此外，局部外用托法替尼在儿童白癜风中已有个案报道，1例4岁的节段型白癜风患儿，每日2次局部外用2%托法替尼乳膏，同时联合窄谱中波紫外线治疗，4周出现色素岛，6个月后色素完全恢复，为低龄儿童提供了潜在的安全治疗选择［34］。但缺乏大规模临床试验验证。乌帕替尼治疗儿童白癜风的有效性与安全性也有相关病例系列的报道。有研究回顾了4例儿童白癜风患者，包括1例节段型和3例散发型。每日口服15mg乌帕替尼24周后，白癜风面积评分指数（vitiligoareascoringindex，VASI）较基线平均降低60.2%，其中2例患儿达到VASI90。治疗过程中未出现严重不良反应［35］。（四）银屑病1.JAK抑制剂治疗银屑病的作用机制：银屑病是一种以角质形成细胞异常增殖、真皮浅层炎症细胞浸润为特征的慢性炎症性皮肤病，其核心发病机制在于先天性免疫与适应性免疫的失衡激活。在银屑病皮损中，树突状细胞被病原体相关分子模式或损伤相关分子模式激活后，会大量分泌IL23、IL12等促炎细胞因子，这些细胞因子可诱导辅助性T细胞17（Thelpercell17，Th17）的分化与活化。活化的Th17进一步分泌IL17A、IL17F、IL22等细胞因子，形成“IL23/Th17/IL17”炎症轴，这一轴系是驱动银屑病角质形成细胞过度增殖、表皮异常分化及中性粒细胞浸润的关键信号通路［36］。此外，TNFα、IFNγ等细胞因子也参与银屑病的病理过程。这些细胞因子的信号传导大多依赖JAK家族，例如IL23受体信号依赖JAK2/TYK2，IL22信号依赖JAK1/TYK2，IFNγ信号依赖JAK1/JAK2，TNFα可通过间接激活JAKSTAT通路放大炎症效应［37］。JAK抑制剂治疗银屑病的作用机制正是通过选择性阻断上述细胞因子依赖的JAKSTAT信号通路，实现多靶点抑制炎症反应与角质形成细胞异常活化，使得JAK抑制剂在快速缓解红斑、鳞屑和斑块增厚等症状方面展现出潜力，尤其为对生物制剂应答不佳或存在禁忌证的儿童银屑病患者提供了新的治疗思路。2.获批适应证及文献证据：在儿童银屑病治疗领域，已有部分JAK抑制剂开展临床试验并取得一定成果。一项开放标签试验纳入了47例8~17岁的中重度慢性斑块状银屑病患儿，每日2次口服托法替尼5mg治疗。结果显示，第12周时，55.32%的患儿达到银屑病面积和严重程度指数（psoriasisareaandseverityindex，PASI）评分改善75%（即达到PASI75），第36周时提升至70.21%；第12周时，59.57%的患儿达到医生整体评估（physicianglobalassessment，PGA）为清除或几乎清除的状态（即达到PGA0/1），第36周时提升至65.96%，且治疗过程中不良反应相对较少且大多为轻度，未出现严重不良反应，这表明托法替尼治疗儿童银屑病具有较好的有效性和安全性［38］。氘可来昔替尼已获批用于成人中重度斑块状银屑病的治疗，其治疗儿童银屑病的研究，主要集中在临床试验阶段（NCT04772079），未来有望为儿童银屑病治疗提供新的选择。鉴于儿童群体生理机能的特殊性，其药代动力学、最佳剂量、长期安全性等方面仍需更多研究数据支撑。三、儿童应用JAK抑制剂的安全性由于第一代JAK抑制剂可以和JAK家族中的多个靶点结合，同时抑制多条信号通路，在治愈疾病的同时也会影响正常通路，从而带来较大的毒副作用。因此，FDA对第一代JAK抑制剂给出了黑框警告，包括主要心血管事件、恶性肿瘤、血栓、严重感染及死亡风险。尽管第二代JAK抑制剂较第一代有更高的选择性，提高了对JAK家族中特定亚型的选择性抑制，在心血管事件、感染等方面的风险显著降低，但FDA仍给予了黑框警告。在一项使用巴瑞替尼治疗2~18岁儿童AD患者的临床试验中，长达3.6年的治疗期间，77.5%的患者报告了1次及以上的治疗相关不良事件；大多数（92.3%）治疗相关不良事件为轻度/中度。无死亡、肺栓塞、深静脉血栓或动脉血栓事件、主要不良心血管事件、恶性肿瘤、结核事件、胃肠道穿孔等报道［39］。在既往研究报道中，各类JAK抑制剂常见的不良反应包括痤疮、上呼吸道感染、鼻咽炎、头痛、腹泻、肝酶升高、带状疱疹等。临床医生在应用时，尤其面对儿童患者，需充分权衡利弊，重点关注以上不良反应。启动治疗前需对患者的健康状况进行充分评估，重点关注有无活动性感染，需完善结核分枝杆菌、疱疹病毒、乙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒等筛查；评估患者的肝肾功能，不建议重度肝功能或肾功能损害的患者口服JAK抑制剂；儿童患者出现血栓栓塞或主要心血管事件的概率较低，但仍需注意排查有无恶性肿瘤。推荐患者在开始口服JAK抑制剂治疗前尽可能完成必需的疫苗接种，使用JAK抑制剂期间禁止接种活疫苗。治疗过程中需定期、动态监测相关指标，包括血常规、凝血功能、肝肾功能、血脂等［4042］。治疗过程中，儿童生长发育的动态评估与针对性检测是保障治疗安全性的关键环节之一。儿童处于生理机能快速发育与成熟的特殊阶段，生长激素分泌调节、骨骼代谢及整体体格发育易受药物潜在影响。因此，临床应用JAK抑制剂治疗期间，建议每3~6个月通过身高、体重测量计算生长速率，并与同年龄、同性别儿童生长标准曲线对比；对于存在生长迟缓家族史的患儿，还应定期进行骨龄、血清胰岛素样生长因子1等生长相关指标的检测，动态捕捉生长发育异常信号，及时调整治疗方案，最大限度降低对儿童生长发育的不良影响。四、结语综上所述，作为靶向调控免疫与炎症反应的关键手段，JAK抑制剂在特应性皮炎、斑秃、白癜风和银屑病等多种儿童常见皮肤疾病中，已通过基础研究与初步临床实践展示出良好的治疗潜力，不仅为突破传统治疗局限、改善患儿临床症状提供了新的“武器”，更对降低儿童皮肤疾病慢性化风险、减少疾病负担具有积极意义。然而，当前该类药物在儿童群体中的应用仍存在明显局限：多数临床实践仍属于超适应证用药范畴，针对不同年龄段儿童的药代动力学、剂量优化及长期疗效数据不足，高质量、多中心、大样本的临床研究证据尤为匮乏，这既制约了其治疗价值的充分发挥，也给儿童用药安全带来潜在挑战。从公共卫生与儿童健康保障视角出发，未来需凝聚临床、科研、药学等多领域力量，开展更多针对儿童群体的长期随访研究，进一步探索JAK抑制剂在儿童皮肤疾病中的精准适用人群、最佳治疗策略及长期安全性，通过规范的临床研究填补证据空白，推动其从“治疗新选择”向“防控新支撑”转化。唯有如此，才能更好地将JAK抑制剂的技术优势与儿童皮肤疾病的防治需求相结合，既为个体患儿提供更安全有效的治疗方案，也为儿童皮肤疾病的群体防控贡献力量，最终实现为儿童皮肤健康保驾护航的目标。参考文献[1]NuttenS.Atopicdermatitis:globalepidemiologyandriskfactors[J].AnnNutrMetab,2015,66Suppl1∶8-16.DOI:10.1159/000370220.[2]SchwartzDM,KannoY,VillarinoA,etal.JAKinhibitionasatherapeuticstrategyforimmuneandinflammatorydiseases[J].NatRevDrugDiscov,2017,17(1):78.DOI:10.1038/nrd.2017.267.[3]AhnJ,ChoiY,SimpsonEL.TherapeuticNewEraforAtopicDermatitis:Part2.SmallMolecules[J].AnnDermatol,2021,33(2):101-107.DOI:10.5021/ad.2001.[4]SimpsonEL,KircikL,BlauveltA,etal.ClinicallyrelevantimprovementsinadultsandadolescentswithatopicdermatitiswhodidnotachieveInvestigator′sGlobalAssessmenttreatmentsuccessfollowing8 weeksofruxolitinibcreammonotherapy[J].JDermatol,2023,50(12):1523-1530.DOI:10.1111/1346-8138.16975.[5]BlauveltA,SzepietowskiJC,PappK,etal.Itch-freestateinpatientswithatopicdermatitistreatedwithruxolitinibcream:Apooledanalysisfromtworandomizedphase3studies[J].JAmAcadDermatol,2023,88(3):651-653.DOI:10.1016/j.jaad.2022.09.010.[6]EichenfieldLF,SteinGoldLF,SimpsonEL,etal.Efficacyandsafetyofruxolitinibcreaminchildrenaged2to11yearswithatopicdermatitis:ResultsfromTRuE-AD3,aphase3,randomizeddouble-blindstudy[J].JAmAcadDermatol,2025,93(3):689-698.DOI:10.1016/j.jaad.2025.05.1385.[7]Guttman-YasskyE,TeixeiraHD,SimpsonEL,etal.Once-dailyupadacitinibversusplaceboinadolescentsandadultswithmoderate-to-severeatopicdermatitis(MeasureUp1andMeasureUp2):resultsfromtworeplicatedouble-blind,randomisedcontrolledphase3trials[J].Lancet,2021,397(10290):2151-2168.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00588-2.[8]ReichK,TeixeiraHD,deBruin-WellerM,etal.Safetyandefficacyofupadacitinibincombinationwithtopicalcorticosteroidsinadolescentsandadultswithmoderate-to-severeatopicdermatitis(ADUp):resultsfromarandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trial[J].Lancet,2021,397(10290):2169-2181.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00589-4.[9]EichenfieldLF,FlohrC,SidburyR,etal.EfficacyandSafetyofAbrocitinibinCombinationWithTopicalTherapyinAdolescentsWithModerate-to-SevereAtopicDermatitis:TheJADETEENRandomizedClinicalTrial[J].JAMADermatol,2021,157(10):1165-1173.DOI:10.1001/jamadermatol.2021.2830.[10]ZhaoY,GooderhamM,YangB,etal.IvarmacitinibforModeratetoSevereAtopicDermatitisinAdultsandAdolescents:APhase3RandomizedClinicalTrial[J].JAMADermatol,2025,161(7):688-697.DOI:10.1001/jamadermatol.2025.0982.[11]GuoH,ChengY,ShapiroJ,etal.Theroleoflymphocytesinthedevelopmentandtreatmentofalopeciaareata[J].ExpertRevClinImmunol,2015,11(12):1335-1351.DOI:10.1586/1744666X.2015.1085306.[12]PasseronT,KingB,SeneschalJ,etal.InhibitionofT-cellactivityinalopeciaareata:recentdevelopmentsandnewdirections[J].FrontImmunol,2023,14:1243556.DOI:10.3389/fimmu.2023.1243556.[13]TriyangkulsriK,SuchonwanitP.Roleofjanuskinaseinhibitorsinthetreatmentofalopeciaareata[J].DrugDesDevelTher,2018,12:2323-2335.DOI:10.2147/DDDT.S172638.[14]LiN,DuS,WangY,etal.Randomized,double-blinded,placebo-controlledphaseIstudyofthepharmacokinetics,pharmacodynamics,andsafetyofKL130008,anoveloralJAKinhibitor,inhealthysubjects[J].EurJPharmSci,2022,176:106257.DOI:10.1016/j.ejps.2022.106257.[15]MesinkovskaN,KingB,ZhangX,etal.Efficacyandsafetyofritlecitinib,anoralJAK3/TECfamilykinaseinhibitor,inadolescentandadultpatientswithalopeciatotalisandalopeciauniversalis[J].JDermatol,2024,51(11):1414-1424.DOI:10.1111/1346-8138.17442.[16]HordinskyM,HebertAA,GooderhamM,etal.Efficacyandsafetyofritlecitinibinadolescentswithalopeciaareata:ResultsfromtheALLEGROphase2b/3randomized,double-blind,placebo-controlledtrial[J].PediatrDermatol,2023,40(6):1003-1009.DOI:10.1111/pde.15378.[17]WyrwichKW,KitchenH,KnightS,etal.DevelopmentofClinician-ReportedOutcome(ClinRO)andPatient-ReportedOutcome(PRO)MeasuresforEyebrow,EyelashandNailAssessmentinAlopeciaAreata[J].AmJClinDermatol,2020,21(5):725-732.DOI:10.1007/s40257-020-00545-9.[18]HuangJ,JianJ,LiM,etal.Effectivenessandtolerabilityofritlecitinibinchildrenwithalopeciaareata:acaseseries[J].JAmAcadDermatol,2025,92(6):1395-1397.DOI:10.1016/j.jaad.2025.01.090.[19]AsfourL,BokhariL,BhoyrulB,etal.Treatmentofmoderate-to-severealopeciaareatainpre-adolescentchildrenwithbaricitinib[J].BrJDermatol,2023,189(2):248-250.DOI:10.1093/bjd/ljad118.[20]WeiD,HuangD,WangS,etal.EfficacyandSafetyofBaricitinibintheTreatmentofSevereAlopeciaAreatainPediatricPatients:DatafromReal-ClinicalPractice[J].Dermatology,2025,7:1-6.DOI:10.1159/000547786.[21]HaGU,KimJH,JangYH.Improvementofseverealopeciaareatainanadolescentpatientonupadacitinib[J].PediatrDermatol,2024,41(2):356-358.DOI:10.1111/pde.15504.[22]GaoY,ZhuC,JinH.UpadacitinibTherapyinAdolescentSevereAlopeciaAreata:ACaseSeriesandNarrativeReview[J].ClinCosmetInvestigDermatol,2025,18:2141-2148.DOI:10.2147/CCID.S549823.[23]BandeiraA,Albino-TeixeiraA,MaginaS.Systematicreview-alopeciaareataandtofacitinibinpaediatricpatients[J].CutanOculToxicol,2022,41(2):194-201.DOI:10.1080/15569527.2022.2084622.[24]BehrangiE,BaroughMS,KhoramdadM,etal.Efficacyandsafetyoftofacitinibfortreatmentofalopeciaareatainchildren:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].JCosmetDermatol,2022,21(12):6644-6652.DOI:10.1111/jocd.15425.[25]vandenBoornJG,KonijnenbergD,DellemijnTA,etal.AutoimmunedestructionofskinmelanocytesbyperilesionalTcellsfromvitiligopatients[J].JInvestDermatol,2009,129(9):2220-2232.DOI:10.1038/jid.2009.32.[26]RashighiM,AgarwalP,RichmondJM,etal.CXCL10iscriticalfortheprogressionandmaintenanceofdepigmentationinamousemodelofvitiligo[J].SciTranslMed,2014,6:223ra23.DOI:10.1126/scitranslmed.3007811.[27]RichmondJM,BangariDS,EssienKI,etal.Keratinocyte-DerivedChemokinesOrchestrateT-CellPositioningintheEpidermisduringVitiligoandMayServeasBiomarkersofDisease[J].JInvestDermatol,2017,137(2):350-358.DOI:10.1016/j.jid.2016.09.016.[28]RidingRL,HarrisJE.TheRoleofMemoryCD8+TCellsinVitiligo[J].JImmunol,2019,203(1):11-19.DOI:10.4049/jimmunol.1900027.[29]ChenX,GuoW,ChangY,etal.Oxidativestress-inducedIL-15trans-presentationinkeratinocytescontributestoCD8+TcellsactivationviaJAK-STATpathwayinvitiligo[J].FreeRadicBiolMed,2019,139:80-91.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2019.05.011.[30]QiF,LiuF,GaoL.JanusKinaseInhibitorsintheTreatmentofVitiligo:AReview[J].FrontImmunol,2021,12:790125.DOI:10.3389/fimmu.2021.790125.[31]RosmarinD,PasseronT,PandyaAG,etal.TwoPhase3,Randomized,ControlledTrialsofRuxolitinibCreamforVitiligo[J].NEnglJMed,2022,387(16):1445-1455.DOI:10.1056/NEJMoa2118828.[32]TavolettiG,AvalloneG,ConfortiC,etal.Topicalruxolitinib:anewtreatmentforvitiligo[J].JEurAcadDermatolVenereol,2023,37(11):2222-2230.DOI:10.1111/jdv.19162.[